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参芪地黄汤,源于清代医家沈金鳌的《杂病犀烛》,作为中医经典方剂,具有益气养阴,滋肾健脾之功效,在临床上广泛应用于治疗肾病及前列腺疾病[1-2]。加味参芪地黄汤是在由六味地黄汤的基础上加补气药而成[3],其中,熟地黄具有滋肾的功效,怀山药和茯苓兼具补肝渗湿之效,温肝之山茱萸,泽泻与丹皮具有泄浊清肝的作用。此外,该方在补肝益肾方的基础上再伍以党参,黄芪以益气补脾,实则扩大了六味地黄丸的临床应用范围。此外,黄芪具有健脾益气的功效,补肾填精之熟地黄,两药具有固护正气之功效,共为君药。臣药为益气生津之党参和补益肝肾并能涩精之山萸肉、补脾阴又能固精之山药。山萸肉具有补益肝肾和涩精益阴的功效,可平补肾之阴阳,补脾肾阴、固肾亦能除湿之山药,与熟地黄三药相配,肾、肝、脾三脏共补,是为“三补”,泽泻具有利湿泄浊的功效,牡丹皮清热泻火,茯苓淡渗脾湿,是为“三泻”。三补三泻,平补阴阳,可补脾益肾。文献报道显示,参芪地黄汤可通过减轻蛋白尿症状及微炎症状态,从而改善肾功能[4]。参芪地黄汤可降低糖尿病肾病大鼠模型肾组织中的TGF-β1、VEGF的表达水平而发挥抗糖尿病肾病的作用[5]。然而,加味参芪地黄汤由多味药组成,成分体系复杂,缺乏其活性成分的系统性研究。因此,明确加味参芪地黄汤中组分对进一步研究其药效作用意义重大。而中药复方具有成分体系复杂,这给分析分离带来了挑战。目前,超高效液相色谱技术联合质谱(Orbitrap-MS)已广泛应用于中药分析,Orbitrap-MS是静电场轨道阱高分辨质谱,其分辨率高,能够提供准确的分子量[6-8]。因此,本研究利用超高效液相色谱技术联合高分辨质谱(UPLC-Orbitrap-MS)建立加味参芪地黄汤化学成分的鉴定分析方法,依据对照品、质谱碎片信息及文献报道,此外,采用软件Mass Frontier预测分析代表性成分的裂解途径,明确加味参芪地黄汤的化学成分组成,以期为研究该方药效物质基础提供依据。
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LTQ-orbitrap高分辨质谱仪、电喷雾离子源(ESI)及Xcalibur2.1数据处理系统、Ultimate 3000超高效液相色谱仪(Thermo Fisher公司);Eppendorf Centrifuge 5424R高速离心机(艾本德中国有限公司);MS104S型分析天平(梅特勒公司)。
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党参(批号:2021042350,上海上药华宇药业有限公司);茯苓(批号:2021110104,上药余天成医药有限公司);淮山药(批号:2021090301,上海德华国药制品有限公司);熟地黄(批号:210816)、菟丝子(批号:210906)、牡丹皮(批号:210926)均购自上海虹桥中药饮片有限公司;制首乌(批号:20211112-1)、黄芪(批号:20211024-1),泽泻(批号:20210924-2)均购自上海万仕诚国药制品有限公司;丹参(批号:2107089,上海雷允上中药饮片厂有地黄苷D(批号:J02GB153517)、限公司);山萸肉(批号:21060201,上海德大堂国药有限公司);甘草(批号:21072209,上海蔡同德药业有限公司)。上述药材经上海虹桥饮片有限公司陈燕军药师鉴定,均符合2020版《中国药典》规定。对照品:5-羟甲基糠醛(批号:H12M9Z61023)、党参炔苷(批号:J30GB153014)、紫丁香苷(批号:Y14N11H131195)、茯苓新酸B(批号:J10GB150678),槲皮素(批号:C09S8Y43412)均购自上海源叶生物有限公司,对照品纯度均>98%。乙腈和甲醇为色谱纯,其他试剂均为分析纯,购自Thermo Fisher Scientific。
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依据加味参芪地黄汤各味药材,在TCMSP数据库 (http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp search.php)、中科院上海有机研究所化学专业数据库(http://www.organchem.csdb.cn)及中医药活性成分数据库HIT (http://lifecenter.sgst.cn/hit/)、中医药活性成分数据库TCMID (www.megabionet.org/tcmid/)中搜索,收集加味参芪地黄汤各味药材的化合物信息,共建立包含786种成分数据库。
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取党参6 g、黄芪15 g、熟地黄15 g、制首乌15 g、菟丝子15 g、山药15 g、泽泻10 g、丹参10 g、茯苓9 g、牡丹皮9 g、山萸肉9 g、炙甘草5 g,加入8倍量水浸泡2 h,煎煮2次,每次煎煮30 min,过滤药渣,浓缩至1 g/ml,精密移取该样品5.00 ml,加70%甲醇定容至50 ml,摇匀,离心15 min (12 000 r/min),取上清液,通过0.22 μm微孔滤膜滤过,即得供试品溶液。
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分别称取各个对照品槲皮素、5-羟甲基糠醛、党参炔苷、紫丁香苷、地黄苷D、茯苓新酸B 1.0 mg,至5 ml容量瓶中,加甲醇适量,超声,溶解,加甲醇定容,作为对照品溶液。
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采用Warters ACQUITY UPLC HSS T3色谱柱 (2.1 mm ×100 mm,1.8 μm),流动相: 0.1%甲酸水(A)-0.1%甲酸乙腈(B),梯度洗脱(0~1 min,5%B;1~2 min,5%B→40%B;2~7 min,40%B→80%B;7~15.0 min,80%B→95%B;15.0~19.5 min,95%B→5%B),流速0.3 ml/min,柱温35 ℃,进样量10 μl。
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质谱的离子源方式为电喷雾,正离子毛细管喷雾电压为3.8 kV,负离子毛细管喷雾电压为4.0 kV,离子源温度为100 ℃,毛细管温度为350 ℃,鞘气流速为45 arb,辅助气体流速15 arb,扫描分辨率(R)为60 000,质谱采集范围为m/z 50~1 000,以动态数据依赖性扫描作为二级质谱扫描模式,其分辨率为15 000,高能碰撞解离模式(high energy collision dissociation,HCD)。
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采用Thermo Xcalibur 2.2对质谱数据进行分析处理。根据建立的数据库,采用对照品比对、文献报道及Thermo Xcalibur 2.2 workstation软件预测分析相结合,对峰强度>10 000的峰进行研究分析,从而鉴定化合物。采用Mass Frontier (Thermo Scientific, Bremen, Germany)用于分析和预测化合物的碎片信息及裂解规律。
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采用UPLC-LTQ-Orbitrap-MS/MS技术分析加味参芪地黄汤化学成分,在正、负离子模式下采集数据(图1),通过质谱软件Thermo Xcalibur 2.2 workstation分析可能的碎片信息,确定每个离子峰的质谱裂解规律,结合对照品及文献报道进行比对分析,从而进行化合物的鉴定。本次研究从加味参芪地黄汤共鉴定出62个化合物,包括13个芳香酸类、9个黄酮类、8个皂苷类成分、5个芳香胺类、3个酮酸类、2个酚类、1个芳香醌类及其他成分,具体结果见表1。
表 1 加味参芪地黄汤UPLC–LTQ–Orbitrap MS成分分析结果
编号 化合物名称 tR(t/min) 分子式 理论值 实际值 离子模式 误差/ ×10−6 碎片离子信息(m/z) 1 1-脱氧-1-(甲氨基)己糖醇 0.73 C7H17NO5 195.10229 195.10977 [M-H]− −4.63 176.05,162.08,159.01 2 麝香木酚 0.75 C4H6N2O2 114.03455 114.04268 [M-H]− −2.13 85.03 3 戊糖酸 0.78 C5H10O6 166.03936 166.04721 [M-H]− −3.19 147.03 4 二甲基-4-羟色胺 0.81 C12H16N2O 204.13353 204.12674 [M+H]+ 2.34 204.17,188.11 5 氨己烯酸 0.82 C6H11NO2 129.08625 129.07919 [M+H]+ 1.68 84.04 6 美索卡因 0.83 C15H24N2O 248.19613 248.18908 [M+H]+ 0.85 221.05 7 丙二酸 1.09 C3H4O4 104.00258 104.01085 [M-H]− −1.00 102.02,93.60,59.01 8 L-焦谷氨酸 1.09 C5H7NO3 129.03421 129.04248 [M-H]− −0.89 120.07 9 琥珀酸 1.10 C4H6O4 118.01823 118.02643 [M-H]− −1.48 99.01,73.03 10 没食子酸 1.10 C7H6O5 170.01314 170.02101 [M-H]− −3.02 125.02 11 柠檬酸 1.15 C6H8O7 192.01862 192.02609 [M-H]− −4.75 173.01,111.01 12 2,5-二甲基-1,3-噁唑-4,4,5(5H)-三羧酸三甲酯 1.21 C11H15NO7 273.09212 273.08553 [M+H]+ 2.47 238.07,192.07,130.05,97.03 13 亚甲基琥珀酸 1.21 C5H6O4 130.018235 130.0264 [M-H]− −1.64 128.04 14 2-四氢糠酸 1.23 C5H4O3 111.00767 112.01584 [M-H]− −1.78 94.64 15 地黄苷D* 1.81 C27H42O20 686.22415 686.23109 [M-H]− 2.01 505.15 16 丁卡因 2.00 C15H24N2O2 264.19105 264.18419 [M+H]+ 1.56 247.18 17 5-羟甲基糠醛* 2.07 C6H6O3 126.03897 126.03532 [M+H]+ 3.50 109.03,81.03 18 联苯三酚 2.53 C6H6O3 126.03897 126.03207 [M+H]+ 2.97 109.03,81.03 19 N'-羟基-N-苯基辛二酰胺 3.37 C2H4N2O3 264.14684 264.14812 [M+H]+ 2.74 247.18 20 β-咔啉 3.51 C11H8N2 168.07602 168.06909 [M+H]+ 2.05 150.06 21 邻羟基苯甲酸 3.54 C7H6O3 138.03897 138.03186 [M+H]+ 1.22 111.04,83.05,79.02 22 紫丁香苷* 3.57 C17H24O9 372.13125 372.19681 [M+Na]+ −0.23 325.12,232.07 23 2-萘胺 3.59 C10H9N 143.08077 143.07369 [M+H]+ 1.31 143.03 24 党参皂苷 3.61 C29H42O18 677.23150 677.22874 [M-H]− 3.43 497.22,453.23 25 芹菜素-7-O-新橙皮糖苷 3.74 C27H30O14 578.17083 578.16403 [M+H]+ 0.82 285.08,270.05,253.05 26 已基-β-龙胆二糖苷 3.89 C18H34O11 426.20173 426.20035 [M-H]− −1.39 263.15,161.05 27 党参苷I 3.90 C21H26O12 470.13405 470.04950 [M-H]− −0.51 393.04,169.01 28 齐墩果酸 3.90 C30H48O3 456.36762 457.24234 [M+H]+ 0.48 385.19,295.19,277.18 29 四氰基对醌二甲烷 3.91 C12H4N4 204.05087 204.04263 [M+H]+ −4.71 146.06 30 香草醛 4.09 C8H8O3 152.05462 152.04759 [M+H]+ 1.64 143.03,125.02,79.02 31 党参炔苷* 4.12 C20H28O8 396.14238 396.14272 [M-H]− 0.36 395.09,305.10,215.12,185.09,159.09 32 乙酰对氨苯乙醚 4.18 C10H13NO2 179.101905 179.09498 [M+H]+ 1.93 179.06,175.03,162.09,138.09
120.08,112.0833 苯酰甲酸 4.43 C8H6O3 150.03897 150.03195 [M+H]+ 1.73 150.03,121.03,93.03 34 2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)-N-(2-硝基苯基)乙酰胺 4.52 C10H10N6O3 261.073064 262.08262 [M-H]− 4.53 231.07 35 槲皮素* 4.53 C15H10O7 302.04992 302.04283 [M+H]+ 0.60 195.03,167.07,149.06 36 5,7-二羟基-4'-甲氧基异黄酮 4.56 C16H12O5 284.07575 284.06860 [M+H]+ 0.46 270.05,255.07,227.07,175.04
151.04,123.0437 1-(2,4,6-三硝基苯基)-1H-苯并三唑 4.70 C12H6N6O6 330.02650 330.03575 [M-H]− 2.63 314.01 38 五碳醛糖基葡萄糖正己醇苷 4.88 C17H32O10 396.19117 396.19102 [M-H]− 4.43 349.20 39 N-(4-乙酰氨基苯基)-2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-7H-嘌呤-7-基)乙酰胺 4.94 C17H18N6O4 370.13057 370.13951 [M-H]− 1.50 207.10,161.02 40 高香草酸 5.03 C9H10O4 182.04953 182.05716 [M-H]− −4.13 166.03 41 创伤霉素 5.11 C12H20O3 212.14852 212.14143 [M+H]+ 0.88 141.00,105.04 42 黄芪甲苷 5.18 C41H68O14 784.45253 784.45117 [M-H]− 1.02 178.94,160.94,118.95 43 羟棕榈酰二氢鞘氨醇 5.19 C18H39NO2 302.30535 301.29842 [M+H]+ 1.12 286.05 44 2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-1-环己醇 5.34 C16H25NO2 263.19580 263.18913 [M+H]+ 2.30 177.13,88.08 45 7-(4-硝基苯基)-4-蝶啶胺 5.39 C12H8N6O2 268.06250 268.07213 [M-H]− 4.67 223.17 46 脱氨基神经氨酸 5.44 C9H16O9 268.07105 268.07811 [M-H]− −4.94 252.04 47 黄芪皂苷II 5.50 C43H70O15 826.46069 826.46179 [M+Na]+ 3.12 669.40,477.34 48 泽泻醇C-23-醋酸酯 5.62 C32H48O6 528.73178 528.72631 [M+H]+ 2.35 451.32 49 降木脂素 5.66 C17H18O5 302.12270 302.11595 [M+H]+ 1.75 167.07,149.06,133.06,123.04 50 茚三酮 6.04 C9H6O4 178.033885 178.02666 [M+H]+ 1.23 151.04,131.03 51 2-[3-(-2-四唑基)-1-金刚烷基]乙酰肼 6.05 C13H20N6O 276.16148 276.17109 [M-H]− 4.47 151.04 52 2,6-二甲基-4-(5-硝基-2-吡啶基)吗啉 6.36 C11H15N3O3 236.10296 237.11145 [M-H]− 0.45 192.11 53 茯苓新酸B* 7.14 C30H44O5 484.31050 484.32191 [M-H]− 0.75 465.02,409.03,365.03 54 泽泻醇B乙酸酯 7.99 C32H50O5 514.74113 514.76262 [M+H]+ 1.26 514.36 55 丹皮酚 8.10 C9H10O3 166.06103 166.05575 [M-H]− 3.52 122.03,108.02 56 二苯并-γ-吡喃酮 8.71 C13H8O2 196.04405 196.05165 [M-H]− −3.98 149.24 57 邻苯二甲酸酐 8.92 C8H4O3 148.02332 148.01593 [M+H]+ −0.76 147.80,121.03 58 双丁苯乙酸 9.35 C30H44O4 468.33123 468.32366 [M+H]+ −0.65 450.93 59 Codonopyrrolidium A 10.54 C19H28NO5 350.20402 350.21410 [M+H]+ 3.67 268.21 60 甲酪氨酸 10.58 C10H13NO3 195.08116 195.08867 [M-H]− −4.49 145.24 61 非尼戊醇 10.70 C11H16O 164.11174 164.11961 [M-H]− −3.07 152.04 62 1-{1-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-四唑-5-基]戊基}-4-甲基哌嗪 11.98 C14H28N6O 296.224086 296.23344 [M-H]− 3.32 277.22,195.14 注:*表示该化合物由对照品进行指认。 -
黄酮类化合物具有抗炎、抗肿瘤活性,研究发现其具有良好的抗糖尿病肾病的作用[9-10]。本次研究采用UPLC–LTQ–Orbitrap MS共鉴定出9个黄酮类成分。以化合物35为例分析黄酮类化合物的裂解规律,化合物35在正离子模式下,形成准分子离子峰[M+H]+ m/z 303.04283,该离子峰进行碰撞诱导解离,进而色原酮母核发生i裂解,失去-C7H6O4形成m/z 149.06碎片峰,此外,准分子离子峰[M+H]+ m/z 303.04283色原酮母核可直接裂解失去-C6H6O2,形成m/z 195.03碎片峰,进而失去-CO,形成m/z 167.07碎片峰,结合对照品比对,化合物35鉴定为槲皮素,其可能的质谱裂解途径见图2。
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炔类化合物是党参中重要的活性成分,本次鉴定出党参中党参炔苷这一化合物,文献报道显示其具有抗炎、抗氧化的活性[11]。根据多级碎片信息,为其他炔类的裂解规律提供依据。31号峰在HCD碰撞模式下,形成准分子离子峰[M-H]− m/z 395.09272,该离子峰进行碰撞诱导解离,失去侧链的炔基-C7H6,形成碎片峰m/z 305.10,有碎片离子m/z 215.12,与准分子离子峰分子量相差179 Da,推测可能丢失1个葡萄糖基,失去-C6H11O6,形成碎片峰m/z 215.12,进一步失去侧链的CH2O、C2H4形成碎片峰m/z 185.09和m/z 159.09,结合对照品比对,化合物31鉴定为党参炔苷,其可能的质谱裂解途径见图3。
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糠醛类化合物具有抗氧化、改善学习记忆、抗过敏、抗炎症反应等作用[12]。17号峰在HCD碰撞模式下,形成准分子离子峰[M+H]+ m/z 127.03532该离子峰,进而进行碰撞诱导解离,失去侧链的-H2O,形成m/z 109.03碎片峰,进一步失去侧链-CO,最终保留呋喃母核结构,形成碎m/z 81.03片峰,结合文献报道[13]和对照品比对,17号化合物鉴定为5-羟甲基糠醛,其可能的质谱裂解途径见图4。
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三萜类化合物是茯苓中重要的活性成分,研究发现其对慢性肾小球肾炎具有保护作用[14]。本次鉴定出茯苓新酸B为三萜类化合物,分析其裂解规律。53号峰在HCD碰撞模式下,形成准分子离子峰[M-H]− m/z 483.32191,该离子峰进一步裂解形成的碎片峰有m/z 465.02、m/z 409.03、m/z 365.03,根据其化学结构和二级碎片信息,推断m/z 465.02离子碎片峰是由准分子离子峰[M-H]− m/z 483.32191,裂解失去-H2O所形成,m/z 409.03碎片峰是由准分子离子峰[M-H]− m/z 483.32191失去1个侧链的丙酸基-C3H6O2所形成的,而m/z 365.03离子碎片峰是由m/z 409.03碎片峰进一步失去1分子CO2所形成。结合文献报道[15]和对照品比对,化合物53鉴定为茯苓新酸B,其可能的质谱裂解途径见图5。
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加味参芪地黄汤作为经典方剂,在临床广泛应用于治疗慢性肾病、肾小球肾炎及前列腺疾病等[16-17],现代药理学研究发现其具有抑制炎症反应、抗病毒、抗肿瘤等活性[18-19],其药理方面的文献报道较多,而药效物质基础研究较少。
本研究发现在超高效液相色谱分离上,虽然成分色谱峰没有完全分离开,但借助于LTQ-Orbitrap-MS/MS的高效分离、高选择性的特点,其可提供的准确的质量数信息[20],并结合特征碎片离子鉴别的分析策略,质谱数据采集采用正、负离子模式,在相对误差小于10 ppm的条件下,根据一级、多级质谱碎片及化合物精确质量数信息,ESI属于软电离,碎片较少,依据MS/MS图谱可获取有效的结构信息[21],同时结合对照品比对及文献报道,从而更为准确地鉴定加味参芪地黄汤中的化学成分。本次研究从加味参芪地黄汤中共鉴定出62个化学成分,包括13个芳香酸类、9个黄酮类、8个皂苷类成分、5个芳香胺类、3个酮酸类、2个酚类、1个芳香醌类及其他成分。对黄酮类、三萜苷类、糖醛类等代表性化合物的裂解规律进行了研究。黄酮类化合物的裂解方式多以失去侧链基团,最终形成保留色原酮母核的[M+H]+峰。本研究鉴定分析出5-羟甲基糠醛这一成分,是党参中重要的活性成分,文献报道显示5-羟甲基糠醛具有抗肿瘤活性,可降低细胞内ROS的含量,进而诱导细胞停滞在G0/G1期,激活DNA损伤介导的P53磷酸化、AKT通路和MAPKs通路,导致细胞凋亡,从而抑制肿瘤细胞的增殖[22]。鉴定出党参标志性成分党 参炔苷这一化合物,文献报道研究显示党参炔苷具有抗肿瘤活性,此外,党参提取物能提高前列腺素的表达水平[23]。鉴定出三萜类化合物茯苓新酸B,作为茯苓中重要的活性成分,茯苓酸可减轻微血管内皮细胞氧化损伤的作用,还可抗细胞凋亡及促进细胞增殖[24]。
本研究采用UPLC-LTQ-Orbitrap-MS/MS方法鉴定加味参芪地黄汤化学成分尚属首次,为后续的抗慢性肾病、肾小球肾炎及前列腺疾病的药效物质基础及作用机制提供重要的实验数据。
Analysis of chemical ingredients of modified Shenqi Dihuang decoction by UPLC-LTQ-Orbitrap-MS
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摘要:
目的 采用超高效液相色谱-离子阱-静电场轨道阱质谱(UPLC-LTQ-Orbitrap-MS)技术分析鉴定加味参芪地黄汤中化学成分。 方法 采用Warters ACQUITY UPLC HSS T3 (2.1 mm ×100 mm,1.8 μm) 色谱柱,流动相:0.1%甲酸水溶液(A)-0.1%甲酸乙腈溶液(B),梯度洗脱,流速为0.3 ml / min。质谱采用电喷雾(ESI)离子源及静电场轨道离子阱质量分析器,采集质谱碎片信息为正、负离子模式,通过与对照品的相对保留时间进行比对,并根据质谱碎片信息进行分析,同时,结合文献报道,实现对加味参芪地黄汤中化学成分的准确鉴定。 结果 研究发现加味参芪地黄汤水煎剂采用UPLC-LTQ-Orbitrap-MS技术共鉴定出62个化学成分,包括13个芳香酸类、9个黄酮类、8个皂苷类成分、5个芳香胺类、3个酮酸类、2个酚类、1个芳香醌类及其他成分。 结论 本研究所采用的鉴定分析方法高效、准确,可应用于加味参芪地黄汤中化学成分的鉴定分析,为其后期的药效物质基础作用机制提供重要的实验数据。 -
关键词:
- 加味参芪地黄汤 /
- 化学成分 /
- 超高效液相色谱-离子阱-静电场轨道阱质谱
Abstract:Objective To analyze the chemical compounds of Shenqi Dihuang decoction by the ultraperformance liquid chromatography coupled with linear quadrupole ion trap-orbitrap mass spectrometry (UPLC-LTQ-Orbitrap-MS). Methods Warters ACQUITY UPLC HSS T3 (2.1 mm ×100 mm, 1.8 μm) was used as chromatographic column with mobile phase: 0.1% formic acid water (A)-0.1% formic acid acetonitrile (B) with gradient elution, and flow rate was 0.3 ml/min. Electrospray ion source (ESI) and an electrostatic field orbital ion trap mass analyzer were adopted, which was used to collect mass spectrometry fragment information with positive and negative ion modes, by comparing with the relative retention time of the reference substance. In addition, the fragment information of the mass spectrum was used to identify the compounds. The accurate identification of the chemical components in Shenqi Dihuang decoction was confirmed with literature. Results The study found that UPLC-LTQ-Orbitrap-MS technology could be used to identify 62 chemical components, including 13 aromatic acids, 9 flavonoids, 8 saponins, and 5 aromatic amines, 3 keto acids, 2 phenols, 1 aromatic quinone and other ingredients in Shenqi Dihuang decoction. Conclusion The identification analysis method in this study was efficient and accurate, which could be applied to the identification and analysis of chemical components in Shenqi Dihuang decoction and provided the important experimental data for the research on the material basis and mechanism. -
烟草流行是世界有史以来面临的最大公共卫生威胁之一,全球每年有800多万人由于烟草而死亡[1],吸烟不仅是各种非传染性疾病常见的主要风险因素,尤其是慢性呼吸道疾病、心血管疾病、癌症和糖尿病,同时会影响周围人的健康,而且对个人和国家的经济及社会形象产生负面影响[2]。据估计,每年全球消耗治疗烟草相关疾病的费用约1.4万亿美元[1]。
戒烟是降低非传染性疾病风险的最重要有效的干预措施之一。随着公共卫生工作的防范与发展,60%的烟草使用者希望戒烟[3],但只有约35%能够获得全面的戒烟服务,患者的戒烟意愿突显了在医疗系统内扩大戒烟可及服务及优先开展戒烟治疗的重要性[4-5]。
1. 药师参与戒烟的价值及其发展进程
1.1 药师参与戒烟的价值
由于尼古丁的成瘾性,依靠吸烟者以自我管理的方式戒烟实施困难。事实证明,医疗保健专业人员提供的戒烟干预措施比自助式戒烟更有效[6]。药师的工作职责是为公众调配处方、提供用药指导与建议、解答用药咨询等,被认为是为公众提供戒烟服务的最佳专业人员,不仅能够指导其正确使用戒烟替代药品及提供相关建议,同时也可以给予戒烟行为上的专业支持[6-7]。
药师及其药房团队提供的戒烟服务有助于帮助吸烟者戒烟 [8]。葡萄牙进行的一项研究发现,接受药师服务的患者相较于对照组会参加更多社区药房主导的用药咨询(χ2=59.994,P<0.001)、更多电话会议(χ2=17.845,P<
0.0013 ),因此戒烟成功率更高[9]。新加坡一家三级转诊皮肤病中心进行的一项单中心回顾性研究评估了由药师领导的结构化戒烟诊所的疗效,表明药师及其药房团队主导的患者咨询服务能有效为戒烟者提供行为支持[10]。1.2 药师参与戒烟政策支持的发展进程
1.2.1 世界卫生组织的号召与行动
1998年,世界卫生组织(WHO)首次认识到药师在帮助个人戒烟和防止潜在使用者方面的关键作用[11]。2003年为应对全球烟草流行,WHO成员国通过了《世界卫生组织烟草控制框架公约》(WHO FCTC)[12-13],要求缔约方采取有效措施促进戒烟。WHO FCTC是促进公众健康的一个里程碑,自2005年生效以来,WHO FCTC已有183个缔约方,涵盖90%以上的世界人口[14]。
为了扩大实施WHO FCTC中关于减少烟草需求的条款,WHO在2007年还启动了一项具有成本效益的实用行动MPOWER系列措施[15]。MPOWER措施中的策略与WHO FCTC相一致,已证明在挽救生命和降低医疗卫生费用方面卓有成效[1]。然而随着WHO FCTC的成功实施,一些中低收入国家也面临着来自烟草产业对其干扰的重大障碍[16-17]。药师可以在克服这些问题及现有制度和行业体系结构进行重大变革中发挥一定作用,为促进烟草控制和戒烟工作做出应有的贡献[18]。2019年WHO发布的全球烟草流行报告中,强调了药师为吸烟者戒烟提供帮助,并高度鼓励成员国就此采取行动[19]。
目前,151个国家至少实施了WHO FCTC及MPOWER措施中的一项,150个国家的烟草使用率正在下降。2000年,全世界大约1/3的成年人吸烟,然而,到2022年这一数字已大幅下降约1/5,这反映出各国在减少全球烟草消费方面取得了相当大的进展[20]。
1.2.2 国际药学会的响应与行动
2003年,国际药学会(FIP)发布了关于药师在促进无烟未来中的作用的政策声明。2007年出版的《遏制烟草流行病:药学的全球作用》和2015年出版的《建立无烟社区:药师实用指南》均强调了药师在戒烟服务方面的重要贡献。
2023年,FIP出版《支持戒烟和治疗烟草依赖:药师手册》强调药师在为寻求戒烟患者提供系统服务方面的关键作用,是药师支持个人戒烟过程中可参考的综合性实用资源。其涵盖了最新的循证实践、技术和策略,以帮助患者戒烟并减少复吸。该手册详细介绍了以药师为主导的支持戒烟所需的专业知识和实践技能,以及药师可干预的因素(包括非传染性疾病风险因素,如运动不足、不健康饮食习惯和过量饮酒等)及相关措施。随着近年来替代品电子烟使用的增多趋势,出于对电子烟安全性的担忧,同年FIP又发布了《关于电子烟使用对公众健康和经济的影响以及药房工作人员对消除电子烟贡献的声明》[21]。
2024年,WHO和FIP就药师在戒烟中的作用发表了一份新的联合声明,重申了药师在帮助吸烟者戒烟中发挥的关键作用。该声明中,WHO和FIP敦促各个国家烟草控制组织和国家药学协会制定并实施戒烟计划,同时在该计划和各国卫生系统服务的背景下,让药师参与到与烟草的斗争工作中[22]。
2. 药师提供戒烟服务的可行性
2.1 患者的偏好
有研究表明患者更愿意社区药师参与戒烟服务[23],同时社区药师也有能力开展戒烟服务[24]。美国一家三级护理医院进行的一项研究表明,药师无论是在患者入院还是出院时,都可以对患者开展戒烟宣教与指导,在了解患者疾病与用药史、药物核对和出院咨询工作流程中与患者讨论吸烟问题,通过患者住院期间开展戒烟治疗并不断完善方案,达到有效戒烟的目的[25]。
2.2 赋予药师戒烟药物处方权
英国在新型冠状病毒流行期间进行的一项研究表明,药师可以通过远程咨询为戒烟患者开具处方,提供有效的戒烟服务。目前,英国国家医疗服务体系(NHS)正在支持现有药师(包括社区药房药师)获得处方资格,根据患者需要开具戒烟药物从而促进戒烟服务开展。计划到2026年,在英国完成药学学位的毕业生将在监管机构注册为独立处方权药师, 进而扩大了可以提供戒烟服务药师的范围[26]。
美国药师有权根据合作处方协议或通过州范围的协议拥有自主处方权或授权开具处方。处方医生将开启、修改和停止药物治疗以及开具实验室检查的权利委托给药师。药师在完成继续教育课程后,可以根据国家法律法规授予的权限开具某些药物[27]。
2.3 开展药师戒烟服务培训
药师的戒烟培训应包括基于行为支持的社区药师培训课程,通过戒烟服务个体化随访识别障碍并提供积极的强化措施,可以有效提高患者戒烟率,进而提高其生活质量[28]。El Hajj等[29]在卡塔尔进行的一项随机对照试验评估了戒烟培训计划对药师技能和能力的影响,共有86名社区药师(干预组54名,对照组32名)完成了6个目标结构化临床检查病例。研究结果表明,强化戒烟培训显著提高了社区药师提供戒烟服务的技能和能力。
在一项评估埃塞俄比亚药师和药学学生对吸烟/戒烟的知识和态度的横断面调查中,与未接受过戒烟培训的人相比,接受过培训人员的平均知识和态度得分明显更高[30]。Greenhalgh等[31]通过定性和混合方法进行的描述性综合和真实世界调查表明,精心设计的戒烟培训课程将药师从生物医学和产品导向的角度,转变为以公共卫生和患者为中心的角度方面发挥至关重要的作用。
2.4 跨专业合作对于加强药师在戒烟中角色的影响
促进戒烟的跨专业合作可以提高患者的戒烟率。一项探索医疗卫生保健专业人员与社区药师之间跨专业合作的研究表明,将社区药师为患者提供戒烟服务纳入患者护理项目是很有价值的,社区药房开展戒烟支持服务可以填补现有医院戒烟与家庭戒烟之间的空白。跨专业合作不仅为患者和医疗保健专业人员之间的有效沟通提供了途径,同时通过医疗保健专业人员汇总的患者电子健康记录,可以提高患者用药治疗的安全性[32]。
根据Greenhalgh等[31]的说法,增加药师和其他医疗从业者之间的跨专业互动是社区药房提供有效戒烟服务的先决条件。药师专业的能力增强了临床医生对药师的信任,因此,明确且精准的转诊途径,特别是当地全科医生将戒烟患者转诊给药师,对于跨专业开展戒烟服务是必要的。
Bouchet-Benezech等[33]在法国进行的一项研究表明,与其他医疗保健专业人员的合作是发挥药师在戒烟服务中作用的关键之一。药师为戒烟者提供的尼古丁替代治疗处方没有得到社会医疗保险体系的支持,因此建议药师与具有尼古丁替代治疗处方权的其他医疗保健专业人员合作。
3. 药师开展戒烟服务的效益
3.1 健康相关的获益
吸烟是非传染性疾病的主要可变风险因素之一。药师主导的戒烟干预措施可以显著影响吸烟者的戒烟率,并在改善其健康状况方面发挥关键作用[34]。
Peletidi等[35]的调查研究表明,以社区药师主导的戒烟服务可以降低与吸烟相关慢病的发病率和病死率。Bouchet-Benezech等[33]为评估法国社区药房药师提供戒烟服务的可行性而进行的一项研究显示,在第6个月,23.3%的参与者参加了随访,其中75%的参与随访者自第一次随访以来一直保持戒烟状态,超过一半的参与者持续了90 d,从第二次随访开始,所有参与者的身心健康综合得分与基线相比都有所提高。
药师作为一线医疗保健提供者,在戒烟工作中发挥着关键作用,可以在更大范围内对个体和公共健康产生重大影响。社区药房的戒烟服务应该被纳入国家公共卫生保健政策,这对于促进社区服务的健康有积极的促进作用[36]。
3.2 经济相关的获益
Peletidi等[35]在英国进行的一项系统综述强调了将药房主导的戒烟服务与对照组进行比较的研究,提供了强有力的证据证明药房主导的服务具有很高的成本效益。药房主导的服务要求每位戒烟者在为期4周的方案中支付772英镑的补充成本,而对照组基于集体小组的服务需要1 612英镑的戒烟补充成本。同时接受药房主导的戒烟服务,每周一对一的支持结合尼古丁替代疗法的治疗,与对照组接受集体戒烟治疗药物相比具有更高的有效戒烟率。此外,药房主导的服务每生命质量调整年的增量成本为2 600英镑,而对照组为4 800英镑。
社区药师是提供戒烟服务的一种可获得的、未充分利用的但具有成本效益的资源[24,28,35]。一项随机试验旨在比较两个药师主导的戒烟计划(强化版与简化版)之间的戒烟率以及这些计划与基于文献的对照组之间的成本效益,揭示了强化版药师主导的戒烟计划是3种策略中最具成本效益的干预措施。强化版比简化版多花费了14 000美元(每100名参与者),但14人戒烟成功,取得10.8个生命年的获益额;强化版比对照组多花费35 300美元(每100名参与者),但29名戒烟者取得22.4个生命年的获益,每增加一名戒烟者多花费1 217美元,戒烟的增量成本效果比为1 576美元 [32]。
2000年,一项在英格兰进行的研究从提供者和NHS的角度比较了普通牙科诊所、普通医疗诊所(GMP)、社会药房和NHS戒烟服务(NHS SSS)中戒烟服务的成本效益,研究结果表明“成本效益高”的服务是在社区药房开展戒烟服务[37]。
由此可见,药师主导的戒烟服务不仅有效且极具成本效益,医疗卫生管理者及政策制定者可以基于此就最佳资源分配做出合理决策[24]。
4. 药师在提供戒烟服务方面发挥作用的障碍
然而,有证据表明,药师在承担戒烟服务提供者这一角色存在障碍,这影响了将全面戒烟服务纳入实践的可行性。障碍包括缺乏充分的培训、缺乏适当的转诊结构、社区药房环境中的时间限制、公众对药剂师提供戒烟服务缺乏认识、药房缺乏私人咨询区以及缺乏提供服务的报销[33]。
4.1 缺乏专业临床戒烟知识与技能
在许多国家,药师缺乏戒烟知识和技能以及缺乏培训被认为是药师在提供戒烟服务方面发挥作用的常见障碍[6,30,32,35,38-39]。Erku等[30]在埃塞俄比亚进行的一项由410名参与者(213名药学学生和197名药师)的横断面调查,提出药师在戒烟服务方面存在临床知识不足和实践技能差距。澳大利亚进行的另一项研究分析了250名大四药学专业学生、51名药师和20名戒烟教育工作者在当前基于证据的药房戒烟干预实践中的表现,得出了药学学生及药师与戒烟教育工作者之间存在较大的临床或药物治疗服务方面的差距[34]。药师由于缺乏戒烟相关教育与培训导致在戒烟服务中缺乏自信,从而阻碍了与患者的有效沟通,降低了提供的戒烟服务的质量[35,39]。在约旦,大多数药师认为,由于培训不到位导致对戒烟治疗的了解不足,致使药师无法提供足够的戒烟干预措施[40]。
4.2 缺乏劳务报酬与戒烟药物处方权
缺乏戒烟计划或劳务报酬也是许多有意愿药师提供戒烟服务的一个障碍[31-33,39-40]。美国的一篇研究论文探讨了药师在护理过渡期间(住院到出院回家期间)如何衔接戒烟服务,得出支付报酬对维持任何医疗服务(包括药师提供的戒烟服务)至关重要。由于药师不被视为戒烟服务的提供者,因此美国大多数州的药师没有资格通过医疗补助获得提供戒烟服务的劳务报酬,通过商业保险获得报销的也很少见。缺乏鼓励药师向烟草使用者提供戒烟干预措施的计划和政策,药师没有戒烟药物处方权也大大阻碍了戒烟服务的开展[35]。研究表明,授予药师戒烟服务提供者身份或药师拥有戒烟药物处方权,并在医保政策中明确劳务报酬的支付标准,可能是解决该问题的最佳方式[40]。
4.3 缺乏戒烟环境及服务时间上的保障
社会药店缺乏相对私人空间为患者进行戒烟咨询服务也是障碍之一[6,33]。药店是否设有专门的可以为患者提供面对面戒烟服务咨询的区域,为患者咨询营造一个轻松舒适的环境,对于提高患者戒烟依从性是非常重要的影响因素[33]。药师实施戒烟服务与履行其他职责在时间上的矛盾也是限制戒烟服务工作开展的障碍之一[34-35]。根据Peletidi等[35]的系统调查结果显示,缺乏时间是所有参与戒烟服务者,包括患者在内的共性问题。日本对11家社区药房进行的一项随机研究显示,由于时间和精力有限,许多药房没有将戒烟服务纳入其日常运营范围[32]。
4.4 缺乏戒烟需求与服务
在法国、约旦和尼日利亚等一些国家,对戒烟服务的需求不足被视为药师开展戒烟服务的障碍[9,33,40]。由于缺乏戒烟服务,泰国的戒烟率很低,因此需要在药店开展戒烟服务,为药师提供机会[36]。为了解决这一问题,Bouchet等[33]评估了法国社区药房实施药师提供的戒烟方案的可行性,并建议向社区药房顾客有效推广戒烟服务,以解决需求不足的问题。
4.5 社区药房开展戒烟服务的问题
社会药房在烟草控制政策中的参与度较低[9],原因是医疗机构与社会药房缺乏统一的转诊系统来保障提供安全、有效的戒烟服务[23,28]。社会药房药师在无法全面、详细获得患者医疗护理、处方记录的前提下,也就意味着无法了解到患者准确的疾病史与用药史,提供戒烟药物及相关指导可能会增加用药错误的可能性[26]。其他阻碍戒烟服务工作开展的因素还包括性别、年龄、民族、文化等不同所带来的戒烟者个性化差异及沟通交流障碍[23]。
5. 展望
全面了解药师主导的戒烟服务及其在不同地区和医疗保健环境中的影响,对于世界各国药师参与戒烟服务至关重要。基于药师缺乏戒烟知识、技能和培训有关的问题,政策制定者和教育工作者需要做更多的工作,以确保戒烟服务对患者的最大益处。有必要针对不同地区和国家的具体需求采取全面的能力建设措施,包括制定标准化的培训计划,采用线下结合远程学习方式助力药师实践技能发展,促进全球药师专业的持续深入发展。
医药卫生政策制定应适时考虑将药师主导的戒烟服务纳入国家和地区医疗卫生服务指南,并开展宣传工作,提高人们对药师在戒烟方面发挥作用的认识。立法明确和药师薪酬补偿将有利于公众获得经许可的戒烟服务的机会,扩大药师在提供戒烟服务中的作用也有利于增强公众戒烟信心,同时在不同的医疗保健环境中实施和扩大这些服务争取足够的资源与支持。未来应促进药师、医师、护师、公共卫生专业人员及其他参与烟草控制工作的利益相关者之间更紧密的合作,激发出药师主导戒烟干预措施的全部潜力,提高戒烟的有效性和可持续性。
随着医药卫生体制的改革及药师进一步以患者为中心的角色转变,药师的可及性被视为开展戒烟服务的最重要驱动因素之一。药师和社会药房团队能够通过结合药理学和行为学方法持续提供成本效益高的个体化戒烟服务,提高戒烟率,最终达到减轻烟草和尼古丁依赖以及烟草相关疾病的负担,促进医疗卫生系统的发展、改善全球卫生状况。
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表 1 加味参芪地黄汤UPLC–LTQ–Orbitrap MS成分分析结果
编号 化合物名称 tR(t/min) 分子式 理论值 实际值 离子模式 误差/ ×10−6 碎片离子信息(m/z) 1 1-脱氧-1-(甲氨基)己糖醇 0.73 C7H17NO5 195.10229 195.10977 [M-H]− −4.63 176.05,162.08,159.01 2 麝香木酚 0.75 C4H6N2O2 114.03455 114.04268 [M-H]− −2.13 85.03 3 戊糖酸 0.78 C5H10O6 166.03936 166.04721 [M-H]− −3.19 147.03 4 二甲基-4-羟色胺 0.81 C12H16N2O 204.13353 204.12674 [M+H]+ 2.34 204.17,188.11 5 氨己烯酸 0.82 C6H11NO2 129.08625 129.07919 [M+H]+ 1.68 84.04 6 美索卡因 0.83 C15H24N2O 248.19613 248.18908 [M+H]+ 0.85 221.05 7 丙二酸 1.09 C3H4O4 104.00258 104.01085 [M-H]− −1.00 102.02,93.60,59.01 8 L-焦谷氨酸 1.09 C5H7NO3 129.03421 129.04248 [M-H]− −0.89 120.07 9 琥珀酸 1.10 C4H6O4 118.01823 118.02643 [M-H]− −1.48 99.01,73.03 10 没食子酸 1.10 C7H6O5 170.01314 170.02101 [M-H]− −3.02 125.02 11 柠檬酸 1.15 C6H8O7 192.01862 192.02609 [M-H]− −4.75 173.01,111.01 12 2,5-二甲基-1,3-噁唑-4,4,5(5H)-三羧酸三甲酯 1.21 C11H15NO7 273.09212 273.08553 [M+H]+ 2.47 238.07,192.07,130.05,97.03 13 亚甲基琥珀酸 1.21 C5H6O4 130.018235 130.0264 [M-H]− −1.64 128.04 14 2-四氢糠酸 1.23 C5H4O3 111.00767 112.01584 [M-H]− −1.78 94.64 15 地黄苷D* 1.81 C27H42O20 686.22415 686.23109 [M-H]− 2.01 505.15 16 丁卡因 2.00 C15H24N2O2 264.19105 264.18419 [M+H]+ 1.56 247.18 17 5-羟甲基糠醛* 2.07 C6H6O3 126.03897 126.03532 [M+H]+ 3.50 109.03,81.03 18 联苯三酚 2.53 C6H6O3 126.03897 126.03207 [M+H]+ 2.97 109.03,81.03 19 N'-羟基-N-苯基辛二酰胺 3.37 C2H4N2O3 264.14684 264.14812 [M+H]+ 2.74 247.18 20 β-咔啉 3.51 C11H8N2 168.07602 168.06909 [M+H]+ 2.05 150.06 21 邻羟基苯甲酸 3.54 C7H6O3 138.03897 138.03186 [M+H]+ 1.22 111.04,83.05,79.02 22 紫丁香苷* 3.57 C17H24O9 372.13125 372.19681 [M+Na]+ −0.23 325.12,232.07 23 2-萘胺 3.59 C10H9N 143.08077 143.07369 [M+H]+ 1.31 143.03 24 党参皂苷 3.61 C29H42O18 677.23150 677.22874 [M-H]− 3.43 497.22,453.23 25 芹菜素-7-O-新橙皮糖苷 3.74 C27H30O14 578.17083 578.16403 [M+H]+ 0.82 285.08,270.05,253.05 26 已基-β-龙胆二糖苷 3.89 C18H34O11 426.20173 426.20035 [M-H]− −1.39 263.15,161.05 27 党参苷I 3.90 C21H26O12 470.13405 470.04950 [M-H]− −0.51 393.04,169.01 28 齐墩果酸 3.90 C30H48O3 456.36762 457.24234 [M+H]+ 0.48 385.19,295.19,277.18 29 四氰基对醌二甲烷 3.91 C12H4N4 204.05087 204.04263 [M+H]+ −4.71 146.06 30 香草醛 4.09 C8H8O3 152.05462 152.04759 [M+H]+ 1.64 143.03,125.02,79.02 31 党参炔苷* 4.12 C20H28O8 396.14238 396.14272 [M-H]− 0.36 395.09,305.10,215.12,185.09,159.09 32 乙酰对氨苯乙醚 4.18 C10H13NO2 179.101905 179.09498 [M+H]+ 1.93 179.06,175.03,162.09,138.09
120.08,112.0833 苯酰甲酸 4.43 C8H6O3 150.03897 150.03195 [M+H]+ 1.73 150.03,121.03,93.03 34 2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)-N-(2-硝基苯基)乙酰胺 4.52 C10H10N6O3 261.073064 262.08262 [M-H]− 4.53 231.07 35 槲皮素* 4.53 C15H10O7 302.04992 302.04283 [M+H]+ 0.60 195.03,167.07,149.06 36 5,7-二羟基-4'-甲氧基异黄酮 4.56 C16H12O5 284.07575 284.06860 [M+H]+ 0.46 270.05,255.07,227.07,175.04
151.04,123.0437 1-(2,4,6-三硝基苯基)-1H-苯并三唑 4.70 C12H6N6O6 330.02650 330.03575 [M-H]− 2.63 314.01 38 五碳醛糖基葡萄糖正己醇苷 4.88 C17H32O10 396.19117 396.19102 [M-H]− 4.43 349.20 39 N-(4-乙酰氨基苯基)-2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢-7H-嘌呤-7-基)乙酰胺 4.94 C17H18N6O4 370.13057 370.13951 [M-H]− 1.50 207.10,161.02 40 高香草酸 5.03 C9H10O4 182.04953 182.05716 [M-H]− −4.13 166.03 41 创伤霉素 5.11 C12H20O3 212.14852 212.14143 [M+H]+ 0.88 141.00,105.04 42 黄芪甲苷 5.18 C41H68O14 784.45253 784.45117 [M-H]− 1.02 178.94,160.94,118.95 43 羟棕榈酰二氢鞘氨醇 5.19 C18H39NO2 302.30535 301.29842 [M+H]+ 1.12 286.05 44 2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-1-环己醇 5.34 C16H25NO2 263.19580 263.18913 [M+H]+ 2.30 177.13,88.08 45 7-(4-硝基苯基)-4-蝶啶胺 5.39 C12H8N6O2 268.06250 268.07213 [M-H]− 4.67 223.17 46 脱氨基神经氨酸 5.44 C9H16O9 268.07105 268.07811 [M-H]− −4.94 252.04 47 黄芪皂苷II 5.50 C43H70O15 826.46069 826.46179 [M+Na]+ 3.12 669.40,477.34 48 泽泻醇C-23-醋酸酯 5.62 C32H48O6 528.73178 528.72631 [M+H]+ 2.35 451.32 49 降木脂素 5.66 C17H18O5 302.12270 302.11595 [M+H]+ 1.75 167.07,149.06,133.06,123.04 50 茚三酮 6.04 C9H6O4 178.033885 178.02666 [M+H]+ 1.23 151.04,131.03 51 2-[3-(-2-四唑基)-1-金刚烷基]乙酰肼 6.05 C13H20N6O 276.16148 276.17109 [M-H]− 4.47 151.04 52 2,6-二甲基-4-(5-硝基-2-吡啶基)吗啉 6.36 C11H15N3O3 236.10296 237.11145 [M-H]− 0.45 192.11 53 茯苓新酸B* 7.14 C30H44O5 484.31050 484.32191 [M-H]− 0.75 465.02,409.03,365.03 54 泽泻醇B乙酸酯 7.99 C32H50O5 514.74113 514.76262 [M+H]+ 1.26 514.36 55 丹皮酚 8.10 C9H10O3 166.06103 166.05575 [M-H]− 3.52 122.03,108.02 56 二苯并-γ-吡喃酮 8.71 C13H8O2 196.04405 196.05165 [M-H]− −3.98 149.24 57 邻苯二甲酸酐 8.92 C8H4O3 148.02332 148.01593 [M+H]+ −0.76 147.80,121.03 58 双丁苯乙酸 9.35 C30H44O4 468.33123 468.32366 [M+H]+ −0.65 450.93 59 Codonopyrrolidium A 10.54 C19H28NO5 350.20402 350.21410 [M+H]+ 3.67 268.21 60 甲酪氨酸 10.58 C10H13NO3 195.08116 195.08867 [M-H]− −4.49 145.24 61 非尼戊醇 10.70 C11H16O 164.11174 164.11961 [M-H]− −3.07 152.04 62 1-{1-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-四唑-5-基]戊基}-4-甲基哌嗪 11.98 C14H28N6O 296.224086 296.23344 [M-H]− 3.32 277.22,195.14 注:*表示该化合物由对照品进行指认。 -
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