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粉-液双室袋是采用特定工艺将药物和注射用溶剂独立封装在不同的两个腔室中的一种静脉注射用产品，在医护人员紧缺或战备、紧急救援等情况下，其优势突出[1]。1996年，日本研制出世界首个粉-液双室袋产品——头孢唑林钠氯化钠注射剂[2]。2015年，原中国食品药品监督管理总局出台首个《粉液双室袋产品技术审评要点》[3]，国内首个粉-液双室袋产品（注射用头孢他啶/氯化钠注射液）于2019年获得药品注册批件，正式上市。粉-液双室袋因其结构上的创新，给药预处理步骤简化在使用上具有独特的优势，因此粉-液双室袋产品自上市后就受到了广泛的关注。但对于这样一个新产品，是否真正安全有效，是否具有成本-效益，与市场上正在使用的传统粉针剂相比是否具有明显的优势等问题目前均未得到解答，利益各方大都采取观望的态度。
为促进粉-液双室袋产品临床合理应用，依据国家卫健委2020年发布的《药品临床综合评价管理指南（试行）》[4]，通过对文献资料进行调研，提取粉-液双室袋常用评价指标，以传统粉针产品为对照，从安全性、有效性、经济性、适宜性、可及性、创新性6个维度对粉-液双室袋产品进行综合评价。
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以“双室袋” “双腔袋” “多室袋” “多腔袋” “Multi chamber bag”和“dual chamber bag”等为关键词，在中国知网、万方数据、维普、PubMed 、Web of Science等数据库中进行系统文献检索，对发表年度不设限制。表1为具体的检索式及相应检索结果。
表 1 检索式及检索结果
检索条件 各数据库检索结果 中国知网 万方数据 维普 PubMed Web of Science （主题=双室袋 + 粉液双室袋）OR（主题=双腔袋）
OR（主题=多室袋）OR（主题=多腔袋）80 （（（（任意字段=双室袋 OR 任意字段=粉液双室袋）OR 任意字段=多室袋）OR 任意字段=双腔袋）OR 任意字段=多腔袋） 189 主题=（双室袋）OR 主题=（粉液双室袋）OR 主题=（多室袋）
OR 主题=（双腔袋）OR 主题=（多腔袋）6740 （Multi chamber bag）OR（dual chamber bag） 42 （Multi chamber bag）OR （dual chamber bag） 166 -
纳入标准：①研究对象为粉-液双室袋；②内容为安全性、有效性、经济性、适用性、创新性、可及性的研究；③文献类型为随机对照试验或观察实验；④有参考价值的多室袋研究文献。
排除标准：①研究对象为液-液双室袋；②内容为生产工艺、设备、分装技术和其他无关内容；③文献类型为综述、会议论文、专利、成果；④重复文献、不可下载文献。
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文献由2名研究员独立、同步进行筛选。参考中国医药包装协会发布的《基础输液临床使用评估指南（试行）》[5]和国家卫健委发布的《药品临床综合评价管理指南（试行）》[4]提取文献中的可用指标。如产生争议，由课题组成员讨论决定。
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系统检索文献得
7217 篇，排除重复文献2647 篇、文献类型为综述、会议论文等4424 篇、文献内容为生产工艺和技术介绍等123篇，最终纳入分析文献23篇，其中英文文献2篇，中文文献21篇。具体筛选过程如图1。
图 1 文献筛选流程图
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文献中使用的评价指标涉及5个维度，经过整合、汇总，见表2。由于双室袋产品和传统粉针剂的药物成分、给药途径一致，仅包装和给药预处理存在区别，故有效性、安全性两个维度仅包括与包装和给药预处理相关的指标。其中，虽配制过程刺伤、划伤等为操作失误，但双室袋产品简化了药液配制过程，无需使用注射器辅助配制，可完全避免意外伤害，与传统粉针剂存在差异，故纳入为安全性指标。
表 2 已发表文献使用的评价指标
评价维度 判别可用指标 有效性 药液稳定性、配制浓度准确性、药液残留量 安全性 不溶性微粒、刺伤划伤等意外事情发生率 经济性 配制成本a、废弃物重量、住院成本、血液感染发生率 适宜性 配制时间、平均医护人员人力占用、包装重量和
储运体积b、环境适应性、废弃物处理难易程度可及性 生产厂家数量、产品原材料供应能力、患者可负担性 a：为药液成本、配制用品以及配制人工成本的总和；b：包括药液配制过程所需用品储运体积总和，传统粉针剂产品的配制用品包括注射器、西林瓶粉针、配制用溶剂等，粉-液双室袋产品仅包括产品本身。 -
于庆坤等[6-12]研究结果显示，与传统粉针剂相比，双室袋产品的药液含量随时间变化小，配制的实际浓度更接近理论浓度，无残留药液，具体见表3和表4。
表 3 药液配置后5 h的稳定性对比[7]
产品名称 不同温度时的百分含量（%） 4℃ 25℃ 非PVC粉-液双室袋产品 96.33 96.32 玻璃瓶粉针产品 95.37 95.79 -
静脉输液中的不溶性微粒会造成血栓和静脉炎[13]，药典规定用于静脉注射、滴注的药品需检查不溶性微粒。双室袋法配制过程不溶性微粒无明显增加[8,10,14-15]，详见表5。以18名护士为观察对象，粉针配制过程1名护士被划伤，双室袋配制过程无人员刺伤、划伤[10]。粉-液双室袋以非PVC多层共挤膜为膜材，其强光照射实验表明0.9%氯化钠、5%葡萄糖、葡萄糖氯化钠、复方氯化钠注射液与膜材相容性良好，稳定性试验表明非PVC多层共挤膜的水蒸气渗透、透光率、pH、易氧化物检测均符合规定[14,16]。
表 5 配制过程不溶性微粒比较
文献作者 样品 不溶性微粒数（个/ml） ≥5 ≥8 ≥10 ≥12 ≥25 ≥100 李英等[15]a 粉针输液产品 318 66 21 6 0 0 配制增加微粒数b 285 55 15 3 0 0 双室袋输液产品 2 0 0 0 0 0 双室袋增加微粒数c 0 0 0 0 0 0 沈敏娜等[16]a 粉针输液产品 322 68 23 7 0 0 配制增加微粒数 289 55 17 5 0 0 双室袋输液产品 3 1 0 0 0 0 双室袋增加微粒数c 0 0 0 0 0 0 王宇航等[8]a 粉针输液产品 240 326.5 43 24 7 0 双室袋输液产品 240 2 0 0 0 0 罗莉等[10]d 粉针输液产品 219.52±84.73 43.93±21.68 14.93±7.96 4.05±2.60 0.01±0.04 双室袋输液产品 3.49±0.95 0.39±0.19 0.20±0.11 0.13±0.09 0.03±0.03 a：实验重复配制（均≥100份），由于数据资料不服从正态分布，选中位数表征平均水平，表中均为中位数值；b：增加微粒数=溶液微粒数−（粉体+液体），表示溶配方法增加的不溶性微粒；c：双室袋法配置的不溶性微粒增加数计算结果为负值，由于混合前为取出粉末后在非封闭的环境中进行溶解测试，而混合后则是在封闭的袋内进行开通溶解后测试，从而导致粉体检测结果高于混合液的情况出现，因此即配型双室袋法配置的不溶性微粒增加数视为零；d：本实验所取数据为不溶性微粒数范围值。 -
在纳入的双室袋产品相关经济性研究[8,17-18]中考虑到的成本指标包括配制成本（包括配制环境、设备以及环境维护费、人工成本、耗材成本）、废弃物重量，效果/效益以血液感染（BSI）为指标。采用双室袋输液，药液配制过程得到简化，一方面可节省储存场所、人工及耗材成本，一方面产生的废弃物减少，废弃物处理费会有所减少。王宇航等[8]通过计算发现按照4.82元/kg的垃圾清理费算，每年可减少废弃物处理费约7万元。此外，双室袋输液配制过程减少与空气的接触，可在一定程度上减少输液后血液感染的发生率。苗雅楠等[17]发现在
1000 例患者中，输液系统由半开放式转换为全密闭输液系统可减少172例血液感染。已上市的粉-液双室袋产品与对应的传统粉针相比，有效期相同，对于储备来说，两者轮换周期一致。 -
对于易溶于水但在水溶液中不稳定的药物一般选择制成注射用无菌粉针，此类产品在使用前需要与特定的配制用溶剂临时配制注射用溶液。与粉针剂西林瓶产品运用的药液配制方法相比，双室袋法输液预处理环节有所简化，能明显缩短药液配制时间[8,10,19]，具体见表6，在医护资源匮乏（如应急医学救援）时，可减少医护人员人力的占用。此外双室袋为全密闭输液系统，对环境的耐受性强。
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可及性包括可获得和可负担两方面的要求。双室袋产品的药液与传统粉针一致，包装材料有所不同，目前双室袋包材审批通过已登记的有15项（1项为进口），双室袋产品生产厂家超过5家，产品大都为头孢类抗感染药物，在生产供应方面，可以满足可及性的要求。此外，2022年《国家基本医疗保险药品目录》的协议期内谈判药品部分有5个粉-液双室输液产品被纳入，为医保乙类药品，可达到患者可负担的要求。
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截止到2023年4月，与粉-液双室输液袋有关的发明专利有22项，实用新型专利89项，外观专利5项，包括生产、灌装、检漏等方面。粉-液双室袋产品能缩短配液时间，简化输液预处理过程，降低了输液对环境的要求，顺应了突发事件应急医学救援与创伤急救的需求。
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本研究采用系统综述的方法对现有文献信息分析提取，得到的指标可作为评价指标池的一部分，后续可用于建立粉-液双室袋产品综合评价指标体系。
粉-液双室袋产品与传统粉针药效成分、给药途径相同，我国对药品上市后包装变更无临床试验的要求[20]，已发表文献中均未报告其有效性、安全性的临床结局指标，且两者仅在包材和给药预处理方面存在差异，故纳入的有效性指标只包括药物学工艺重现性，安全性指标只包括不良事件或风险的比较指标。除列出指标外，安全性评价还需考虑渗漏隐患、破损率、误配、错配发生率等。经济性评价具有时间性，存在偏倚风险，仍需对此类产品进行更为可靠的经济学研究。适用性的考查应注重产品在紧急救援使用时缩短抢救时间，节约医护资源的能力。粉-液双室袋的技术壁垒较高，可及性方面不如传统粉针剂，但符合可及性的基本要求。
粉-液双室袋属于全封闭式输液系统，无空气通路，细菌污染降低，减少了输液反应的发生[21]。药液配制时间明显缩短，提高救援成功率[22]；无需临时计算溶剂用量，配制准确度高，无药液残留，且对环境、技术要求不高，降低了人工、设施及耗材成本；无需借助注射器反复穿刺橡胶塞，不溶性微粒显著减少，刺伤、划伤等意外事情可避免。虽单价高于传统粉针产品，但其在废弃物处理成本、人工成本以及输液后静脉炎发生率的减少方面展现出了一定的优势。此外国内双室袋产品的生产企业超过5家，且在原材料上摆脱了对进口的依赖，5种粉-液双室袋产品已纳入医保目录，符合可及性要求。
粉-液双室袋为新兴产品，仅有23篇符合纳入条件。外文文献较少，仅纳入2篇。因多室袋与双室袋原理一致，故将以多室袋为研究对象的文献也纳入。期待随着粉-液双室袋在我国广泛应用，未来可获得高质量、精细化的研究数据，以开展更全面、可靠的综合评价研究。
Comprehensive evaluation of powder-liquid double-chamber bag products: a systematic review
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摘要:
目的 以传统粉针剂为对照，对粉-液双室袋产品进行综合评估。 方法 采用系统综述法，收集粉-液双室袋文献资料，提取常用评价指标，评估粉-液双室袋产品的使用价值，与传统粉针剂产品进行综合比较。 结果 共纳入文献23篇，评估使用的有效性指标为药液稳定性、配制浓度准确性、药液残留量；安全性指标为不溶性微粒、刺伤划伤发生率；经济性指标为配制成本、废弃物重量、住院成本、血液感染发生率；适用性指标为配制时间、平均医护人员人力占用、包装重量和储运体积、环境适应性、废弃物处理难易程度；可及性指标为生产厂家数量、原料供应能力、患者可承担性。通过文献证据对其评估，表明粉-液双室袋稳定性、浓度准确性高于传统粉针剂，并已实现国产供应。双室袋法配制药液可减少输液反应，能缩短药液配制时间。 结论 相比于传统粉针产品，粉-液双室袋在有效性、安全性、经济性、适宜性、创新性维度均具备优势，可及性维度符合要求。 Abstract:Objective To evaluate the advantages of powder-liquid double-chamber bag products compared with traditional powder injection. Methods The systematic review method was used to collect the literature on powder-liquid double-chamber bag, extract common evaluation indicators, evaluate the use value of powder-liquid double-chamber bag products, and conduct a comprehensive comparison with traditional powder injection products. Results A total of 23 articles were included in the literature. The effectiveness indicators used for evaluation were the stability of the liquid medicine, the accuracy of the preparation concentration, and the residual amount of the liquid medicine; the safety indicators were the incidence of insoluble particles and the incidence of punctures and scratches. The economic indicators were preparation cost, occupied volume of preparation supplies, waste weight, hospitalization cost and incidence of blood infection. The applicability indicators were preparation time, average occupation of medical staff, packaging weight and storage and transportation volume, environmental adaptability, and ease of waste disposal. Accessibility indicators are the number of manufacturers, raw material supply capacity, and patient affordability. Through the evaluation of literature evidence, it was found that the stability and concentration accuracy of the powder-liquid double-chamber bag were higher than those of the traditional powder injection, and the domestic supply had been achieved. The double-chamber bag method can reduce the infusion reaction and shorten the preparation time of the liquid medicine. Conclusion Compared with traditional powder injectabler products, powder-liquid double-chamber bags have advantages in the dimensions of effectiveness, safety, economy, suitability and innovation, and the accessibility dimension meets the requirements. -
Key words:
- powder-liquid double chamber bag /
- comprehensive evaluation /
- injection
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据国际癌症研究机构（IARC，https://www.iarc.who.int/）提供的数据显示，2020年女性乳腺癌现已成为全球最常见的癌症之一[1]。其中有15%～25%的乳腺肿瘤存在人类表皮生长因子受体2（HER2）过表达。HER2阳性的乳腺癌浸润性强、无病生存期短、预后差，对化疗敏感性差，且易复发[2]。曲妥珠单抗是一株靶向HER2的人源化单克隆抗体。虽然曲妥珠单抗单药对乳腺癌治疗起到了很好的改善的效果, 但其疗效还有所不足，如对HER2过表达的乳腺癌患者初次治疗有效率仅在30%左右[3]。EGCG是绿茶中主要的多酚[4]，有抑制肿瘤细胞生长、增殖、转移和血管生成，诱导细胞凋亡和增强抗肿瘤免疫等多种抗肿瘤作用[5-9]。据报道，EGCG在乳腺癌、胃癌、白血病、膀胱癌治疗中均显示有抗肿瘤作用[10-13]。本实验旨在探讨曲妥珠单抗与EGCG对HER2过表达细胞株是否具有协同增殖抑制作用，为HER2高表达乳腺癌的治疗提供新的思路。
1. 材料与方法
1.1 材料与仪器
1.1.1 材料
EGCG（MedChemExpress公司），CCK-8检测试剂盒（美国bimake生物科技有限公司）；GAPDH一抗、AKT一抗、p-AKT一抗、MAPK一抗、p-MAPK一抗、EGFR一抗、p-EGFR一抗、HER2一抗、p-HER2一抗、抗兔IgG一抗、抗鼠IgG一抗、HRP抗体二抗（美国Cell Signaling Technology公司），凝胶过滤层析标准品（美国BIO-RAD公司），二抗Goat pAb to Human IgG（英国Abcam公司）。
1.1.2 细胞株
人乳腺癌细胞系BT474、SK-BR-3（购自中国科学院细胞库并保存于本实验室）。
1.1.3 仪器
AKTA Avant 25蛋白纯化仪、Imager 600超灵敏多功能成像仪（美国Cytiva公司）； Agilent 1200 series高效液相色谱仪（美国Agilent公司）；Spark多功能酶标仪（瑞士TECAN）； Intellicyt® iQue3 高通量流式细胞仪（德国赛多利斯）。
1.2 方法
1.2.1 曲妥珠单抗的表达与纯化
用含有曲妥珠单抗重链和轻链表达载体的质粒共转染Expi293F细胞7 d后收集培养上清液，用Protein A亲和层析法进行纯化。SEC-HPLC对抗体的纯度进行检测，并用流式细胞术检测曲妥珠单抗抗体与HER2过表达细胞株SK-BR-3、BT474的结合活性。
1.2.2 流式细胞术
细胞按3×104个细胞/孔铺于V型底96孔板中，每孔30 μl。曲妥珠单抗按100 nmol/L的起始浓度，3倍比稀释，分成11个浓度梯度，末孔为PBS作为阴性对照，加入铺有细胞的96孔板中，每孔30 μl。曲妥珠单抗与细胞4℃共孵育1～2 h，用含0.1% BSA的PBS洗1遍，加入二抗Goat pAb to Human IgG，1∶200稀释，每孔30 μl，4℃孵育30 min。二抗孵育结束，用含0.1% BSA的PBS洗2遍，每孔加入30 μl 含0.1% BSA的PBS，用 Intellicyt® iQue3 高通量流式细胞仪进行检测。
1.2.3 细胞培养
采用含10%胎牛血清的DMEM培养基培养SK-BR-3细胞，用含10%胎牛血清的RPMI-1640培养基培养BT474细胞，培养条件为5% CO2，37℃。当细胞密度达到80%～90%时进行传代，每周2～3次。取对数生长期的细胞进行实验。
1.2.4 CCK8检测细胞增殖
将细胞按1×104个细胞/孔的数量接种于96孔板中，在37℃、5% CO2条件下培养24 h。每孔加入100 μl含设定浓度药物的培养基，培养48 h后，弃去孔内培养基，每孔加入100 μl含10%CCK8试剂的培养基，继续培养1～3 h，用酶标仪在450 nm测定光密度值（A），并计算细胞的增殖抑制率。增殖抑制率=（A对照−A实验）/（A对照−A背景）。联合给药组用CompuSyn软件计算CI值（药物联合指数），通过CI值的数值可以定量判断药物间相互作用的强度以及性质（CI>1为拮抗作用；CI=1为相加作用；CI<1为协同作用）。
1.2.5 Western blot检测
根据分组将细胞按5×105个细胞/孔的数量接种于6孔板培养24 h。弃去原培养基，加入含设定浓度药物的培养基继续培养24 h。采用细胞裂解液试剂盒提取各组细胞总蛋白，用BCA试剂盒测定蛋白浓度。按每泳道30 μg蛋白样品的上样量进行聚丙烯酰胺凝胶电泳后，转移至PVDF膜。用5%脱脂奶粉在摇床上室温封闭1 h，加入一抗4 ℃孵育过夜，加入二抗室温孵育1 h。一抗、二抗均按照抗体使用说明书稀释。洗膜后，加ECL发光液，用超灵敏多功能成像仪进行显影，并用ImageJ软件对条带进行灰度值分析。目的蛋白相对表达量=目的蛋白灰度值/内参GAPDH灰度值 。
1.2.6 统计学方法
采用 GraphPad prism 8.0软件（Version X，USA）进行统计学分析和作图，用compuSyn软件计算联合指数。两组数据之间比较采用t检验，多组数据之间比较采用单因素方差分析（ANOVA）。P<0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 SEC-HPLC检测曲妥珠单抗的纯度
将表达纯化后的曲妥珠单抗用SEC-HPLC进行检测，结果显示曲妥珠单抗的纯度为100%，且分子量大小在150 kDa（1kDa=1×103）左右（图1）。
2.2 流式细胞术验证曲妥珠单抗与SK-BR-3、BT474的结合活性
采用流式细胞术测定曲妥珠单抗与HER2过表达乳腺癌细胞株SK-BR-3和BT474的结合活性。结果显示，曲妥珠单抗以浓度依赖性的方式结合SK-BR-3和BT474细胞，其中，曲妥珠单抗与SK-BR-3细胞株结合的EC50值为1.128 nmol/L，与BT474细胞株结合的EC50值为1.203 nmol/L，两者EC50值大约一致（图2）。
2.3 用CCK8法测定 EGCG 、曲妥珠单抗单独及联合对BT474的增殖抑制作用
采用CCK8法测定EGCG单药、曲妥珠单抗单药及两者联合对BT474的增殖抑制作用。图3A和图3B结果显示， EGCG和曲妥珠单抗对BT474细胞均显示出浓度依赖性的增殖抑制作用。图3C结果显示EGCG和曲妥珠单抗联合给药组的增殖抑制作用显著强于单药组。图3D结果显示EGCG在一定浓度范围内（45～200 μmol/L）与16.67 nmol/L 曲妥珠单抗联用时显示有协同抗肿瘤作用（CI<1）。
图 3 EGCG单药组、曲妥珠单抗单药组及两者联用组对BT474细胞增殖的影响注：A.EGCG对BT474细胞增殖的影响；B.曲妥珠单抗对BT474细胞增殖的影响；C.16.67 nmol/L曲妥珠单抗、16.67 nmol/L IgG 曲妥珠单抗同型对照、45 μmol/L EGCG、16.67 nmol/L曲妥珠单抗与45 μmol/L EGCG联用对BT474细胞增殖的影响；D.16.67 nmol/L曲妥珠单抗联合不同浓度EGCG对BT474细胞增殖的影响，计算联合指数（CI），Fa表示效应值；*P<0.05，****P<0.0001，与空白组比较；△△△△P<0.0001，与IgG组比较；####P<0.0001，与曲妥珠单抗组比较2.4 用CCK8法测定 EGCG 、曲妥珠单抗单独及联合对SK-BR-3细胞的增殖抑制作用
采用CCK8法测定EGCG单药、曲妥珠单抗单药及两者联合对SK-BR-3的增殖抑制作用。图4A和图4B结果显示，EGCG和曲妥珠单抗均对SK-BR-3细胞显示出浓度依赖性的增殖抑制作用。图4C结果显示，EGCG和曲妥珠单抗联合给药组的增殖抑制作用显著强于单药组。图4D结果显示，EGCG在一定浓度范围内（7.5～120 μmol/L）与16.67 nmol/L曲妥珠单抗联用时有协同抗肿瘤作用（CI<1）。
图 4 EGCG单药组、曲妥珠单抗单药组及两者联用组对SK-BR-3细胞增殖的影响注：A.EGCG对SK-BR-3细胞增殖的影响；B. 曲妥珠单抗对SK-BR-3细胞增殖的影响；C. 16.67 nmol/L 曲妥珠单抗、16.67 nmol/L IgG 曲妥珠单抗同型对照、15 μmol/L EGCG、16.67 nmol/L曲妥珠单抗与15 μmol/L EGCG联用对SK-BR-3细胞增殖的影响；D. 16.67 nmol/L曲妥珠单抗联合不同浓度EGCG对SK-BR-3细胞增殖的影响，计算联合指数（CI），Fa表示效应值；**P<0.01，***P<0.001，与空白组比较；△△△P<0.001，与IgG组比较；####P<0.0001，与曲妥珠单抗组比较2.5 Western blot法检测EGCG、曲妥珠单抗单用及二者联用对BT474细胞中EGFR、HER2、Akt、MAPK及其磷酸化蛋白表达的影响
图5A-F结果显示，EGCG单药、曲妥珠单抗单药及两者联用组均能显著降低BT474细胞中p-Akt、p-MAPK、p-EGFR的表达。图5G-H结果显示，曲妥珠单抗单药组能显著降低BT474细胞p-HER2的表达，EGCG单药组虽然无显著性差异（P>0.05），但对p-HER2的表达有一定抑制作用。与EGCG和曲妥珠单抗单药组相比，EGCG与曲妥珠单抗联用可进一步显著降低BT474细胞p-Akt、p-MAPK、p-EGFR、p-HER2蛋白的表达。
图 5 EGCG单药组、曲妥珠单抗单药组及两者联用组对BT474细胞中MAPK、Akt、EGFR、HER2及其磷酸化蛋白的表达的影响注：A. p-Akt、Akt的蛋白表达水平；B. p-Akt、Akt的相对蛋白表达量；C. p-MAPK、MAPK的蛋白表达水平；D. p-MAPK、MAPK的相对蛋白表达量；E. p-EGFR、EGFR的蛋白表达水平；F. p-EGFR、EGFR的相对蛋白表达量；G. p-HER2、HER2的蛋白表达水平；H. p-HER2、HER2的相对蛋白表达量；****P<0.0001，与对照组比较；##P<0.01、###P<0.001、 ####P<0.0001，与曲妥珠单抗组比较3. 讨论
ErbB-2(HER-2/neu)是一种分子量为1.85×105的穿膜受体络氨酸激酶，属于表皮生长因子受体家族[14]。该家族由4个紧密相关的络氨酸激酶（TK）受体组成：HER1(EGFR)、HER2、HER3和HER4。HER2主要是通过与家族中的其他成员形成同源或异源二聚体，激活下游的RAS/MAPK和磷脂酰肌醇-3/激酶（PI3K）/ATK信号通路，进而促进细胞增殖、迁移、血管生成以及抑制细胞的凋亡[15-16]。ERK/MAPK通路是参与细胞增殖控制的主要细胞内信号通路之一。 PI3K/ATK信号通路在控制Her-2/neu过表达细胞的生长和转化表型中起重要作用[17-18]。HER2过表达的癌症表现出较强的转移能力和浸润能力，对化疗敏感性差，且易复发。
曲妥珠单抗是一株靶向HER2的人源化单克隆抗体。1998年，被美国食品药品监督管理局（FDA）批准应用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌[19]。曲妥珠单抗可能通过下调HER2受体在细胞膜上的表达，阻断HER2和HER3形成异源二聚体从而抑制下游通路，导致细胞周期阻滞，以及抗体依赖的细胞介导的细胞毒性活性[20]等。虽然曲妥珠单抗单药治疗起到了一定的效果, 但大部分HER2过表达的乳腺癌患者对曲妥珠单抗治疗不产生反应，初次治疗有效率大约在30%, 即使对曲妥珠单抗产生反应的患者也有约50%会在1年内发生耐药。
茶多酚可以抑制多种与细胞增殖和肿瘤进展相关的酶活性。EGCG是茶多酚中的主要成分之一。研究显示，在人A431表皮样癌细胞中，EGCG可能通过阻断EGF与其受体的结合进而抑制EGFR活性[21]。EGCG能抑制结肠癌细胞中EGFR、HER2、HER3的激活，并抑制细胞生长[22]。
为了进一步提高HER2靶向治疗疗效，在本研究中我们探讨了曲妥珠单抗和EGCG在乳腺癌细胞的联合抗肿瘤作用。实验结果发现EGCG与曲妥珠单抗在一定浓度范围内可以协同抑制HER2过表达乳腺癌细胞的生长，提示临床治疗中如果利用EGCG和曲妥珠单抗联合治疗则需重点关注两者各自的剂量。可以先利用乳腺癌荷瘤小鼠模型对不同剂量的EGCG和曲妥珠单抗的联合抗肿瘤作用进行评价，并参考动物体内药效实验的结果进行EGCG和曲妥珠单抗联合用药临床试验的设计，通过临床试验的结果确定临床治疗时最佳的联合用药剂量。
本研究还对EGCG和曲妥珠单抗的联合抗肿瘤作用机制进行了阐明：与EGCG和曲妥珠单抗单药组相比，EGCG与曲妥珠单抗联用可进一步显著降低BT474细胞中p-EGFR、p-HER2和p-Akt、p-MAPK的表达，提示EGCG和曲妥珠单抗联用对HER2过表达乳腺癌细胞的协同增殖抑制活性可能与其显著增强的对Akt和MAPK信号通路的抑制作用有关。本研究为EGCG与曲妥珠单抗的联合应用提供了理论支持，并为HER2过表达乳腺癌的治疗提供新的思路。
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表 1 检索式及检索结果
检索条件 各数据库检索结果 中国知网 万方数据 维普 PubMed Web of Science （主题=双室袋 + 粉液双室袋）OR（主题=双腔袋）
OR（主题=多室袋）OR（主题=多腔袋）80 （（（（任意字段=双室袋 OR 任意字段=粉液双室袋）OR 任意字段=多室袋）OR 任意字段=双腔袋）OR 任意字段=多腔袋） 189 主题=（双室袋）OR 主题=（粉液双室袋）OR 主题=（多室袋）
OR 主题=（双腔袋）OR 主题=（多腔袋）6740 （Multi chamber bag）OR（dual chamber bag） 42 （Multi chamber bag）OR （dual chamber bag） 166 
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表 2 已发表文献使用的评价指标
评价维度 判别可用指标 有效性 药液稳定性、配制浓度准确性、药液残留量 安全性 不溶性微粒、刺伤划伤等意外事情发生率 经济性 配制成本a、废弃物重量、住院成本、血液感染发生率 适宜性 配制时间、平均医护人员人力占用、包装重量和
储运体积b、环境适应性、废弃物处理难易程度可及性 生产厂家数量、产品原材料供应能力、患者可负担性 a：为药液成本、配制用品以及配制人工成本的总和；b：包括药液配制过程所需用品储运体积总和，传统粉针剂产品的配制用品包括注射器、西林瓶粉针、配制用溶剂等，粉-液双室袋产品仅包括产品本身。
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表 5 配制过程不溶性微粒比较
文献作者 样品 不溶性微粒数（个/ml） ≥5 ≥8 ≥10 ≥12 ≥25 ≥100 李英等[15]a 粉针输液产品 318 66 21 6 0 0 配制增加微粒数b 285 55 15 3 0 0 双室袋输液产品 2 0 0 0 0 0 双室袋增加微粒数c 0 0 0 0 0 0 沈敏娜等[16]a 粉针输液产品 322 68 23 7 0 0 配制增加微粒数 289 55 17 5 0 0 双室袋输液产品 3 1 0 0 0 0 双室袋增加微粒数c 0 0 0 0 0 0 王宇航等[8]a 粉针输液产品 240 326.5 43 24 7 0 双室袋输液产品 240 2 0 0 0 0 罗莉等[10]d 粉针输液产品 219.52±84.73 43.93±21.68 14.93±7.96 4.05±2.60 0.01±0.04 双室袋输液产品 3.49±0.95 0.39±0.19 0.20±0.11 0.13±0.09 0.03±0.03 a：实验重复配制（均≥100份），由于数据资料不服从正态分布，选中位数表征平均水平，表中均为中位数值；b：增加微粒数=溶液微粒数−（粉体+液体），表示溶配方法增加的不溶性微粒；c：双室袋法配置的不溶性微粒增加数计算结果为负值，由于混合前为取出粉末后在非封闭的环境中进行溶解测试，而混合后则是在封闭的袋内进行开通溶解后测试，从而导致粉体检测结果高于混合液的情况出现，因此即配型双室袋法配置的不溶性微粒增加数视为零；d：本实验所取数据为不溶性微粒数范围值。
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