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慢性咽炎为咽部黏膜、黏膜下及淋巴组织的慢性炎症[1],中医属 “慢喉痹”、“虚火喉痹”范围,主要病因病机是脏腑之阴阳气血津液失调,咽喉失养,气血痰浊郁滞[2,3],治法为:清热解毒、养阴清肺、生津润燥、理气化痰。北方地区气候寒冷、空气干燥,工业化污染较为严重,近年来慢性咽炎发病率逐年升高,影响患者的生活质量[4-6]。慢性咽炎为局部炎症,同时伴有局部痰液的刺激,因此治疗本病的关键是祛痰、抗炎[7]。复方黑参丸由玄参、北豆根、天冬、麦冬、射干五味中药组成,是解放军北部战区总医院治疗慢性咽炎的有效中药制剂,在我院临床应用多年,疗效确切。复方黑参滴丸为我院制剂室在传统中药剂型复方黑参丸的基础上进行改进的新型制剂[8]。本实验通过建立动物模型观察两种剂型的的抗炎、祛痰作用,并对改进剂型复方黑参滴丸与传统剂型复方黑参丸进行动物实验比较研究[9,10],为该剂型开发提供药理学实验基础。
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UV2800型紫外可见分光光度计(上海舜宇恒平),KQ-400DB型超声清洗仪(昆山市超声仪器有限公司);FA2004A型电子分析天平(上海精天电子仪器有限公司);XMTD-4000电热恒温水浴锅(北京永光明仪器有限公司),游标卡尺。
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复方黑参滴丸(批号20190501):由北部战区总医院制剂室配制、复方黑参丸(批号20191015):由北部战区总医院制剂室配制、咽炎片(批号170301):长春人民药业集团有限公司、角叉菜胶(Sigma,批号142k14144)、苯酚红(分析纯,批号20140526,天津科密欧化学试剂有限公司)、碳酸氢钠(分析纯,批号20180820,天津科密欧化学试剂有限公司)[5]。
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SPF(清洁)级昆明种小鼠60只,雌雄各半,体重18~22 g。SPF级Wistar大鼠60只,体重180~220 g,雌雄各半,实验动物购自于辽宁长生生物技术有限公司,实验动物生产许可证号SCXK(辽)2010-0001,自由饮水饮食,室温(22±2)℃。
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取实验用复方黑参滴丸、复方黑参丸、咽炎片适量,分别研匀,加入适量蒸馏水研磨成糊状,再加入适量蒸馏水,边加边搅拌,分别使成适当浓度的混悬液,配制浓度如下:
(1)滴丸低剂量组:配制成浓度为0.09 g生药/ml的混悬液;
(2)滴丸中剂量组:配制成浓度为0.27 g生药/ml的混悬液;
(3)滴丸高剂量组:配制成浓度为0.81 g生药/ml的混悬液;
(4)复方黑参丸供试液:配制成浓度为0.09 g生药/ml的混悬液;
(5)阳性对照药咽炎片供试液:配制成浓度为0.09 g/ml的混悬液。
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选取体重范围在180~220 g的健康Wistar大鼠60只,随机分为6组,每组10只,分别灌胃给药,给药量如下:
(1)复方黑参滴丸低剂量组:0.9 g生药/kg;
(2)复方黑参滴丸中剂量组:2.7 g生药/kg;
(3)复方黑参滴丸高剂量组:8.1 g生药/kg;
(4)复方黑参丸组:0.9 g生药/kg;
(5)阳性对照药咽炎片组:0.9 g/kg;
(6)空白对照组:给予相同容积的蒸馏水。
所有实验大鼠连续灌胃给药4 d,每天2次。于最末一次给药1 h后,将实验的大鼠后腿拉直,于每只大鼠的右后足爪皮下注入1%角叉菜胶溶液,0.1 ml/只,分别于致炎前(0 h)及致炎后的 1、2、3、4、5、6 h测定大鼠足跖肿胀厚度,以致炎前后每只大鼠足跖肿胀率作为肿胀评价指标。足跖肿胀率按以下公式进行计算:
$$ \begin{split} &\text{肿胀率}(\text{%})=\\& \frac{\text{用致炎剂后的足跖厚度}-\text{用致炎剂前的足跖厚度}}{\text{用致炎剂前的足跖厚度}}\times \\&100 \text{%} \end{split} $$ 分别比较各时间点给药组与对照组、改进剂型组与传统剂型组的足跖肿胀程度,进行统计学处理。结果见表1。
表 1 不同剂量复方黑参滴丸对大鼠角叉菜胶所致足跖肿胀的影响(
$ \bar{x}\pm \mathrm{s} $ )组别 剂量(g/kg) 致炎后不同时间的肿胀率(%) 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 空白组 / 0.574±0.10 0.676±0.10 0.809±0.18 0.860±0.19 1.035±0.19 0.941±0.16 咽炎片 0.9 0.533±0.06 0.648±0.05 0.773±0.03 0.822±0.05* 0.808±0.10* 0.770±0.08* 复方黑参丸 0.9 0.418±0.08** 0.510±0.12* 0.693±0.17 0.830±0.13 0.796±0.18* 0.758±0.17 低剂量 0.9 0.469±0.13 0.634±0.19 0.769±0.16 0.853±0.13 0.819±0.13* 0.752±0.12* 中剂量 2.7 0.509±0.08 0.555±0.13 0.804±0.08 0.862±0.11 0.802±0.10** 0.784±0.10* 高剂量 8.1 0.406±0.10** 0.502±0.13* 0.565±0.16* 0.750±0.16*# 0.699±0.17** 0.637±0.15** * P<0.05,** P<0.01,与阳性对照咽炎片组比较;#P<0.05,与复方黑参丸组比较。 统计学处理结果表明:与空白实验组相比较,5个供试品液组(复方黑参滴丸低、中、高3个剂量组、复方黑参丸组、阳性对照药咽炎片组)对角叉菜胶所引起的大鼠急性足跖肿胀均有显著的抑制作用。并且通过实验结果可以看出:与复方黑参丸(传统剂型)组比较,复方黑参滴丸(改进剂型)高剂量组有显著差异(P<0.05)。
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取实验用复方黑参滴丸、复方黑参丸、咽炎片适量,分别研匀,加入适量蒸馏水研磨成糊状,再加入适量蒸馏水,边加边搅拌,分别使成适当浓度的混悬液,配制浓度如下:
(1)滴丸低剂量组:配制成浓度为0.05g生药/ml的混悬液;
(2)滴丸中剂量组:配制成浓度为0.15g生药/ml的混悬液;
(3)滴丸高剂量组:配制成浓度为0.45g生药/ml的混悬液;
(4)复方黑参丸供试液:配制成浓度为0.05g生药/ml的混悬液;
(5)阳性对照药咽炎片供试液:配制成浓度为0.05g/ml的混悬液。
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酚红标准曲线的绘制:精密称取苯酚红10 mg,置100 ml容量瓶中,加入5%NaHCO3溶液溶解并稀释至刻度,摇匀,配制成浓度为100 µg/ml的酚红溶液,备用。精密吸取酚红溶液0.1、0.3、0.5、0.7、1.0、3.0、5.0、10.0 ml,分别置于100 ml容量瓶中,加入5%NaHCO3溶液稀释至刻度,摇匀备用。以5%NaHCO3溶液为空白,照紫外-可见分光光度法(中国药典2020年版四部通则0401),在546 nm波长处测定上述稀释后8个浓度酚红溶液的吸光度,以吸光度(A)值为纵坐标,酚红溶液浓度为横坐标,绘制酚红标准曲线,方程为Y=0.129 7 X+0.001 3,r=0.999 8。
选取体重范围在18~22 g的健康昆明种小鼠60只,随机分为6组,每组10只,分别灌胃给药:给药剂量如下:
(1)复方黑参滴丸低剂量组:1.3 g生药/kg;
(2)复方黑参滴丸中剂量组:3.9 g生药/kg;
(3)复方黑参滴丸高剂量组:11.7 g生药/kg;
(4)复方黑参丸组:1.3 g生药/kg;
(5)阳性对照药咽炎片组:1.3 g/kg;
(6)空白对照组:给予相同容积的蒸馏水。
所有实验小鼠灌胃给药每日2次,每只小鼠给药量为0.5 ml/20 g。连续灌胃给药3 d后,禁食8 h,禁食过程中不禁水。于第4天灌胃给药30 min后,小鼠腹腔注射0.5%酚红溶液,每只注射给药0.6 ml。注射酚红30 min后处死小鼠,小鼠仰位固定,剪开颈前部皮肤,剥离出气管,用注射器抽取5%NaHCO3溶液冲洗气管,每次1 ml,反复冲洗3次,合并3次冲洗液,离心,备用。取离心后的红色澄明上清液,置于紫外分光光度计中,在546 nm波长处测定吸光度(A546)值,从绘制的酚红标准曲线算出每个吸光度(A546)值相对应的酚红浓度。结果见表2。
表 2 药物对小鼠酚红分泌量的影响(
$ \bar{x}\pm \mathrm{s} $ )组别 给药剂量(g/kg) 动物数(只) 酚红分泌量(µg/ml) 空白组 / 10 1.299±0.312 咽炎片组 1.3 10 1.759±0.445 * 复方黑参丸组 1.3 10 1.913±0.632 * 低剂量组 1.3 10 1.697±0.381 * 中剂量组 3.9 10 1.525±0.370 高剂量组 11.7 10 1.809±0.406 ** *P<0.05,**P<0.01,与空白组比较。 实验结果表明:与空白组比较,5个供试品液组(复方黑参滴丸低、中、高3个剂量组、复方黑参丸组、阳性对照药咽炎片组)均能增加小鼠酚红分泌量。其中,复方黑参滴丸低、高2个剂量组、复方黑参丸组、阳性对照药咽炎片组能够显著增加小鼠酚红分泌量(P<0.05),虽然复方黑参滴丸中剂量组与空白组相比无显著差异,但从实验结果可以看出,复方黑参滴丸中剂量组有增加小鼠酚红排出量的趋势。改进剂型(复方黑参滴丸)与传统剂型(复方黑参丸)对小鼠酚红分泌量的影响无显著性差异。
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取实验用复方黑参滴丸适量,分别研匀,加入适量蒸馏水研磨成糊状,再加入适量蒸馏水,边加边搅拌,使成浓度为每ml含2 g生药的混悬液。
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选取体重范围在18~22 g的健康昆明种小鼠40只,雌雄各半。于试验前禁食不禁水12 h。考虑复方黑参滴丸药液浓度以不堵塞灌胃针,小鼠易于灌胃给药为原则,复方黑参滴丸以浓度2 g生药/ml,容积0.4 ml,进行灌胃给药。(此浓度为该制剂能够小鼠灌胃给药的最大浓度,浓度再高无法灌胃给药。),每只小鼠1 d内灌胃给药2次,上、下午各一次。小鼠灌胃给药后进行观察7 d,所有实验小鼠均未出现死亡情况和明显的毒性反应。计算小鼠的最大耐受量倍数为267倍[8]。
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复方黑参滴丸是在复方黑参丸原处方基础上,通过提取、浓缩、制丸工艺而制成的新剂型,既保留了方中五味中药的有效成分,又克服了中药丸剂服用不便、卫生标准难以达标的缺点。开发改进剂型复方黑参滴丸可以增加患者用药的依从性,便于临床治疗应用。本实验以抗炎、祛痰作用为评价的指标,对新改进剂型复方黑参滴丸与传统剂型复方黑参丸进行了系统的药效学实验对比研究,为应用该药物剂型提供药效学依据。
本实验采用1%角叉菜胶溶液作为致炎剂,空白组给药后1 h足跖肿胀即与给药前有显著差异,4~5 h肿胀达到峰值,形成的炎症模型与文献报道相似。选取小鼠酚红祛痰实验对复方黑参滴丸和复方黑参丸的祛痰作用进行对比研究。小鼠腹腔注射酚红后经吸收循环,可部分由支气管黏液腺分泌入气道。有祛痰作用的药物在使支气管分泌液增加的同时,呼吸道黏膜排出的酚红量也随之增加。经由气道冲洗收集,用紫外-可见分光光度法测定酚红的排泌量,从而判断药物祛痰作用强弱。实验结果表明:复方黑参滴丸3个剂量组及复方黑参丸均有明显的抗炎、排痰、祛痰作用。改进剂型复方黑参滴丸与传统剂型复方黑参丸比较无显著性差异,表明药物剂型改变并未影响药物的疗效。
复方黑参滴丸由玄参、北豆根、天冬、麦冬、射干五味中药组成,具有清热解毒、养阴润肺、利咽消肿的功效。方中玄参主要含有环烯醚萜类、苯丙素苷类、黄酮类等化学成分,其中,哈帕酯苷、哈帕苷、苯丙素苷有抗炎药理作用[24];北豆根含多种生物碱,其中,北豆根总碱、蝙蝠葛碱、蝙蝠葛酚性碱对呼吸道、肠道致病菌及条件致病菌均有抑菌作用。天冬主要含有天冬酰胺、黏液质、甾体皂苷等化学成分,所含天冬酰胺有镇咳、祛痰作用。处方中药味均为《中国药典》收载的常用中药,毒性小。因此,本实验通过小鼠的最大耐受量试验,观察实验动物对复方黑参滴丸的耐受程度。通过实验,给小鼠灌胃复方黑参滴丸混悬液的剂量,达到成人日服剂量(15 g)的267倍后小鼠仍不引起死亡,实验动物完全能够耐受。结果表明,新改进剂型复方黑参滴丸毒性相当小,安全性高,口服安全可靠,可以为临床应用提供实验依据。
Comparative study of pharmacodynamic experiments on compound Heishen drop pills and compound Heishen pills
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摘要:
目的 研究复方黑参滴丸(改进剂型)治疗慢性咽炎的药效学作用,并与传统制剂复方黑参丸(传统剂型)进行比较。 方法 选取健康Wistar大鼠60只,随机分为空白组、阳性对照组、治疗组。用1%角叉菜胶溶液注入每只大鼠的右后足爪皮下,测定致炎后1、2、3、4、5、6 h每只大鼠的足跖肿胀厚度,计算每只大鼠的足跖肿胀率。通过大鼠的足趾肿胀实验模型,分别观察滴丸剂与丸剂两种剂型对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀的抑制作用;选取健康昆明种小鼠60只,随机分为空白组、阳性对照组、治疗组。连续灌胃给药4 d后,小鼠腹腔注射0.5%酚红溶液,30 min后处死小鼠,剥离出气管,用5%NaHCO3溶液冲洗,取冲洗液,置于紫外分光光度计中,在546 nm波长处测定吸光度,计算相对应的酚红浓度。通过小鼠的酚红祛痰实验,对比滴丸剂与丸剂两种剂型对实验性小鼠呼吸道酚红分泌量的影响差别。 结果 大鼠足趾肿胀实验结果表明:与空白实验组相比较,5个供试品液组(咽炎片组、复方黑参丸组,复方黑参滴丸低、中、高组)对角叉菜胶所引起的大鼠急性足跖肿胀均有显著的抑制作用。与复方黑参丸(传统剂型)组比较,复方黑参滴丸(改进剂型)高剂量组有显著性差异。小鼠酚红祛痰实验结果表明:与空白组相比较,5个供试品液组(复方黑参滴丸低、中、高3个剂量组、复方黑参丸组、咽炎片组)均能增加小鼠酚红分泌量。复方黑参滴丸(改进剂型)与复方黑参丸(传统剂型)对小鼠酚红分泌量的影响无显著性差异。 结论 复方黑参滴丸及复方黑参丸对实验动物均有明显的抗炎、祛痰作用。复方黑参滴丸与复方黑参丸的药理作用无显著性差异。 Abstract:Objection To study and compare the pharmacodynamics in the treatment of chronic pharyngitis between Compound Heishen pills and Compound Heishen Drop pills. Methods Sixty healthy Wistar rats were randomly divided into blank group, positive control group and treatment group. The foot swelling thickness of each rat was measured at 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0 and 6.0 h after inflammation, and the foot swelling rate of each rat was calculated. Through the experimental model of rat toe swelling, the inhibition of foot swelling induced by carrageenan was observed by two dosage forms: drop pill and pill. Sixty healthy Kunming mice were randomly divided into the blank group, positive control group and treatment group. After 4 days of continuous intragastric administration, the mice were intraperitoneally injected with 0.5% phenol red solution. After 30min, the mice were sacrificed, their trachea was dissected and washed with 0.5%NaHCO3 solution. The washing solution was put into ultraviolet spectrophotometer, and the absorbance was measured at 546 nm to calculate the corresponding concentration of phenolic red. Through the expectorant experiment of phenol red in mice, the effects of dropping pill and pill on the secretion of phenol red in experimental mice respiratory tract were compared. Results The experimental results of toes swelling in rats showed that compared with the blank experimental group, the five groups all had significant inhibition effect on acute foot swelling induced by carrageenan in rats. Compared with traditional form group, improved form had significant difference. The results of phenol red sputum removing experiment in mice showed that compared with the blank group, the amount of phenol red secretion in mice was increased in 5 test groups. There was no significant difference between improved form and traditional form in the amount of phenol red secretion in mice. Conclusion Both preparations had the function of anti-inflammatory and eliminating phlegm. There were no remarkable differences between the two preparations in pharmacologic actions. -
心脏瓣膜病为由多种病因引起的瓣膜狭窄或/和关闭不全所致的心脏病,是引起心力衰竭甚至心源性猝死的一个重要原因。人工瓣膜置换术是中-重度心脏瓣膜病的主要治疗手段之一,获得了良好而持久的临床结果,可有效改善患者心脏功能,提高生活质量[1]。人工心脏瓣膜分为机械瓣和生物瓣两大类。机械瓣具有较高的耐力和持久性,临床应用广泛,但最大的难题是患者必须终身抗凝且易发生血栓栓塞和出血,给患者的工作、生活带来诸多不变;生物瓣置换患者不必终身抗凝,但生物瓣寿命问题未获得满意解决,多数患者需面临二次手术。由于心脏瓣膜置换术后患者易出现血栓、感染、应激性溃疡(SU)等多种并发症,需同时使用多种药物,药物相互作用复杂[2]。患者术后需服用华法林进行抗凝治疗,该药个体用药差异大,需根据凝血指标调整剂量。尤其对于机械瓣膜置换者更要终身进行抗凝治疗,患者常因对抗凝治疗认识不足而影响用药依从性。鉴于此,临床药师通过协助医生对该类患者进行用药方案的制订、调整,及时发现患者出现的并发症、药物不良反应,对患者进行药学监护及抗凝治疗的用药教育对保证患者治疗的有效性及安全性具有重要意义。本文结合典型案例,提出临床药师参与心脏瓣膜置换术后患者药学服务的5个切入点,为临床提供参考。
1. 心脏瓣膜置换术后患者的抗凝治疗监护
心脏瓣膜置换术后患者需服用抗凝药物华法林,临床药师应协助医师根据凝血酶原时间(PT)和国际标准化比值(INR)监测值对华法林的剂量进行调整,并对患者进行密切的药学监护。关于此类患者的INR目标范围,参考国际相关标准并结合当前我国抗凝研究结果,我们建议:对于机械瓣置换患者的INR监测值,主动脉瓣单瓣置换为1.8~2.2,二尖瓣单瓣置换为2.0~2.5,主动脉瓣与二尖瓣双瓣置换为2.0~2.5,三尖瓣机械瓣置换为2.5~3.0;生物瓣置换患者为1.8~2.2[3-4]。
病例1:患者,男,50岁,因主动脉瓣钙化伴重度狭窄入院后行主动脉瓣置换(机械瓣)+升主动脉成形术,术后予华法林进行抗凝治疗,临床药师协助医师根据PT及INR值监测结果对华法林剂量进行调整。患者主动脉瓣机械瓣置换术,INR目标范围为1.8~2.2,术后PT、INR监测结果及华法林用量见表1。患者术后5天INR为1.04,医师予华法林片4.5 mg qd。根据《华法林抗凝治疗的中国专家共识》[5],中国人华法林的初始剂量为1~3 mg,而该患者初始给予4.5 mg的负荷剂量,初期可能会因过度抗凝而加大栓塞风险,临床药师建议给予华法林片3 mg qd,医师接受。华法林作用发生缓慢,当日PT及INR复查结果反映的是2天前服药的效果,应根据凝血指标监测结果及时调整华法林剂量,INR<目标值下限:华法林加量,每次增加1/4片;INR>目标值上限:华法林减量,每次减少1/4片。该患者术后9天时INR2.65,超过目标值上限,临床药师建议医师将剂量减为2.25 mg qd,继续监测PT和INR,嘱患者住院期间出现皮下瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻衄、便血、黑便等症状及时告知医师及药师,并密切关注患者粪隐血、粪转铁蛋白、血小板计数、血红蛋白含量等化验指标的变化情况。患者术后11天INR2.79,仍未达标,华法林片继续减量至1.5 mg qd,患者术后13天INR2.01达标,抗凝治疗期间未出现出血相关症状。
表 1 病例1凝血功能监测及华法林剂量调整情况术后天数 剂量(m/mg) PT(t/s) INR d5 4.5 13.8 1.04 d6 3 − − d7 3 21.0 1.85 d8 3 − − d9 2.25 27.9 2.65 d10 2.25 − − d11 1.5 28.6 2.79 d12 1.5 − − d13 1.5 22.5 2.01 病例2:患者,女,69岁,因三尖瓣重度关闭不全;二尖瓣置换术后入院拟行介入下三尖瓣置换术。患者12年前行二尖瓣机械瓣置换术,入院前长期服用华法林抗凝,考虑到此次入院计划行三尖瓣置换术,故入院后停用华法林,根据《华法林抗凝治疗的中国专家共识》[5],行外科手术患者可不采用桥接,华法林停药后术前INR可恢复至接近正常范围(INR<1.5),患者查INR为1.89,因计划次日手术,为减少患者出血风险临床药师建议临时给予维生素K120 mg im,降低INR,医师接受。患者次日行经导管三尖瓣介入置换术,术后予华法林进行抗凝治疗,患者术后PT、INR值监测结果及华法林用量见表2。患者三尖瓣介入置换术,INR目标范围为2.5~3.0,术后8天INR2.19,华法林1.5 mg qd,已使用4 d,仍在目标值下限,临床药师建议医师华法林加量0.75 mg,医师接受,予华法林2.25 mg qd,继续监测PT、INR值及患者抗凝过程中可能出现的出血症状及指标。患者术后10天INR达3.38,考虑到INR>3.0,临床药师协助医师调整抗凝治疗方案:停用华法林2 d,拟于第3天减量0.75 mg,医师按照此方案给药。患者于术后16天INR2.70达标,继续予以华法林1.5 mg qd,至术后18天患者INR维持在目标范围内,患者出院继续予华法林抗凝治疗。
表 2 病例2凝血功能监测及华法林剂量调整情况术后天数 剂量(m/mg) PT(t/s) INR d4 1.5 13.6 1.04 d5 1.5 − − d6 1.5 15.0 1.17 d7 1.5 − − d8 2.25 24.3 2.19 d9 2.25 − − d10 2.25 28.2 2.67 d11 2.25 − − d12 − 35.0 3.38 d13 − − − d14 1.5 15.5 1.22 d15 1.5 − − d16 1.5 28.5 2.70 d17 1.5 − − d18 1.5 28.0 2.65 2. 感染监测及抗菌药物合理应用与监护
心脏瓣膜置换术后患者感染预防与控制至关重要,临床药师可从以下几方面进行监护:① 围手术期抗菌药物的合理应用:心脏瓣膜置换术围手术期应预防性应用抗菌药物,可能的污染菌为凝固酶阴性葡萄球菌或金黄色葡萄球菌[6],临床药师应提醒医生于术前0.5~1 h应用第一、二代头孢菌素,预防用药疗程要覆盖整个手术过程,可根据情况延至术后一段时间,如48 h[6]。②术后感染监测:心脏瓣膜置换术后患者易发生肺部感染、手术切口感染、心内膜感染等感染[7],临床药师应关注患者是否有咳嗽、发热、创面脓性分泌物及白细胞、中性粒细胞升高等提示感染发生的症状及指标,及时提醒医师进行相关标本微生物送检、胸部X线等检查,发生感染时在抗菌药物治疗方案制订与调整方面为医师提供建议。③注意抗菌药物联用的影响:某些抗菌药物与华法林合用可能会存在相互作用,如头孢哌酮、红霉素、甲硝唑、喹诺酮类抗菌药可增强华法林的抗凝作用;利福平可抑制其抗凝作用[8],因此临床药师应对患者进行全面的药学监护,减少抗菌药物与华法林联用对抗凝治疗的影响,同时注意应用抗菌药物可能出现的胃肠道反应、皮疹、肝酶升高等不良反应。
病例3:患者,男,60岁,因主动脉瓣重度狭窄入院后行主动脉瓣置换术。患者心脏瓣膜置换术术前1 h,使用第二代头孢菌素类抗菌药物头孢呋辛钠注射剂1.5 g预防感染,围手术期抗菌药物种类选择及给药时机合理。术后1天患者体温37.5 ℃,双肺呼吸音清晰,血白细胞计数18.76×109/L、中性粒细胞计数17.86×109/L、中性粒细胞95.2%,怀疑感染可能,取血、痰标本培养,继续予头孢呋辛钠注射剂1.5 g bid ivgtt。术后3天体温37.8 ℃,血白细胞计数22.65×109/L,中性粒细胞96.8%,考虑头孢呋辛钠已用3 d,白细胞计数、中性粒细胞等指标仍较高,协助医师调整治疗方案,换用头孢美唑钠注射剂1 g bid ivgtt联合盐酸莫西沙星氯化钠注射液0.4 g qd ivgtt,患者术后应用华法林抗凝,临床药师提醒医师盐酸莫西沙星可增强华法林的抗凝作用,需严密监控患者的PT/INR值,同时密切监测患者的感染相关症状及指标变化。术后5天患者体温36.6 ℃,痰培养、血培养结果无致病菌生长,血白细胞计数18.61×109/L、中性粒细胞85.7%,指标有所下降,继续原用药方案。术后6天体温36.6 ℃,血白细胞计数17.97×109/L、中性粒细胞80.4%。术后9天体温36.5 ℃,血白细胞计数9.17×109/L、中性粒细胞64.0%,指标正常。抗菌药物应用期间临床药师对药物不良反应进行监测,同时注意对华法林的抗凝作用的影响,并根据患者情况协助医师适时停用抗菌药物。患者术后13天(出院)无相关感染症状,血常规正常,期间未出现相关不良反应。
3. 围手术期气道管理与药学监护
心脏瓣膜置换术围手术期气道管理可减少并发症、缩短患者住院时间,布地奈德等糖皮质激素雾化吸入给药是常用药之一,与支气管舒张剂联用可协同增效,推荐术前3~7 d、术后3~7 d应用[9]。临床药师应对患者进行用药教育:吸气时手指按住出气口并紧闭口唇以使药液尽可能进入肺部,用力深吸气并屏气3~5 s以吸入完全;呼气时手指从出气口移开,并将喷气口移开口唇以减少痰液喷射到药液中,缓慢呼气。雾化吸入糖皮质激素可能导致患者出现口腔真菌感染、声音嘶哑,临床药师应教育患者注意用药后漱口以减少不良反应的发生。
4. 应激性溃疡预防与药学监护
应激性溃疡(SU)为机体在严重创伤,各种困难、复杂的手术,危重疾病等应激状态下发生的急性胃肠道黏膜溃疡病变,严重者可并发消化道出血、甚至穿孔,使病死率增加。机械通气超过48 h或接受体外生命支持、凝血机制障碍或使用抗凝或抗血小板药、原有消化道溃疡或出血病史、大剂量使用糖皮质激素或合并使用非甾体类抗炎药、急性肝肾功能衰竭等危险因素会增加SU发生及并发出血的风险[10]。心脏瓣膜置换术属于复杂手术,且涉及到接受体外生命支持、机械通气超过48 h、使用抗凝药等危险因素,因此心脏瓣膜置换术后患者应进行SU预防,制定合适的SU预防用药方案、及时判断消化道出血发生并选择有效治疗措施是临床药师关注的重点。SU预防方案建议将质子泵抑制剂(PPI)作为首选预防药物,在原发病发生后应用标准剂量,q12h,ivgtt,至少连续3 d[11]。临床药师应嘱患者留意是否有呕血、黑便等消化道出血症状发生,并监测血常规、大便常规等,及时发现消化道出血等提示SU并发出血的情况,以采取及时有效的措施治疗,同时协助医师权衡患者出血及不良事件风险,把握停药指征,避免过度使用SU预防药物。
病例4:患者,男,53岁,因二尖瓣关闭不全入院行二尖瓣置换术+三尖瓣成形术。术后返回监护病房,予注射用泮托拉唑钠40 mg bid ivgtt预防SU。临床药师叮嘱护士注意泮托拉唑钠溶解和稀释后应在4 h内用完,滴注时要求15~60 min内滴完。术后3 d,患者一般情况可,转入普通病房,临床医师继续予注射用泮托拉唑钠40 mg bid ivgtt。根据相关文献及指南,当患者病情好转或转入普通病房,可耐受肠内营养或已进食,应将SU预防药物静脉给药换为口服给药,并逐渐停药[10,12]。考虑到该患者病情平稳,已转至普通病房,能正常进食,经前期监护患者未出现提示SU并发出血的情况,临床药师建议医师将PPI由静脉用药调整为口服用药,医师接受,更改医嘱:停用泮托拉唑钠注射剂,予雷贝拉唑钠肠溶片20 mg qd po,继续监测出血相关症状及指标,至患者出院情况稳定。
5. 出院患者华法林使用的用药教育
心脏瓣膜置换术后患者需长期服用华法林,华法林与多种药物、食物存在相互作用,其抗凝作用的个体差异也与患者的依从性相关[8],临床药师对患者进行详尽的用药教育有助于提高患者华法林的正确使用及自我监测意识,可从以下几方面进行教育:①使患者了解术后长期服用华法林抗凝的重要性,强调每天需按时服用华法林,如忘记,当晚12:00之前想起可补吃,若第2天想起则不可再吃。②告知患者需定期监测PT和INR值使其保持在目标范围内,出院后第一周每3天检查一次,以后每周检查一次,结果连续3次在目标范围内可再延长至每2周一次,以此类推,最长不可超过3个月检查一次,若不在目标范围应咨询医师或药师进行剂量调整。③叮嘱患者日常留意是否出现牙龈易出血、皮肤瘀斑、黑便等出血症状及无缘由剧烈头痛、四肢麻木、肢端水肿等血栓症状,如出现上述症状应立即复查PT、INR,并向医师或药师咨询。④使患者知晓华法林与多种药物有相互作用,出现其他疾病需用药时应咨询医师或药师进行药物选择;叮嘱患者避免大量摄入菠菜、西芹、卷心菜、动物肝脏等富含维生素K的食物而影响华法林的抗凝效果。⑤使患者知晓外伤、感染、发热、呕吐、腹泻等异常的生理状态会影响华法林的治疗,若发生上述情况需及时就诊;如需行创伤性手术或检查(如拔牙、胃镜等)需告知医生正在服用华法林。
总之,心脏瓣膜置换术后患者需同时使用多种药物,且华法林等药物个体用药差异大、需根据监测指标调整剂量,临床药学服务十分必要。临床药师可从心脏瓣膜置换术患者PT、INR值监测及华法林的剂量调整,感染监测及抗菌药物的合理应用,围手术期气道管理,应激性溃疡预防与药学监护,出院患者华法林用药教育等方面入手,加强与医生、患者的沟通,对患者进行个体化的药学服务,以促进药物的合理使用,保障患者用药安全、有效。
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表 1 不同剂量复方黑参滴丸对大鼠角叉菜胶所致足跖肿胀的影响(
$ \bar{x}\pm \mathrm{s} $ )组别 剂量(g/kg) 致炎后不同时间的肿胀率(%) 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h 空白组 / 0.574±0.10 0.676±0.10 0.809±0.18 0.860±0.19 1.035±0.19 0.941±0.16 咽炎片 0.9 0.533±0.06 0.648±0.05 0.773±0.03 0.822±0.05* 0.808±0.10* 0.770±0.08* 复方黑参丸 0.9 0.418±0.08** 0.510±0.12* 0.693±0.17 0.830±0.13 0.796±0.18* 0.758±0.17 低剂量 0.9 0.469±0.13 0.634±0.19 0.769±0.16 0.853±0.13 0.819±0.13* 0.752±0.12* 中剂量 2.7 0.509±0.08 0.555±0.13 0.804±0.08 0.862±0.11 0.802±0.10** 0.784±0.10* 高剂量 8.1 0.406±0.10** 0.502±0.13* 0.565±0.16* 0.750±0.16*# 0.699±0.17** 0.637±0.15** * P<0.05,** P<0.01,与阳性对照咽炎片组比较;#P<0.05,与复方黑参丸组比较。 表 2 药物对小鼠酚红分泌量的影响(
$ \bar{x}\pm \mathrm{s} $ )组别 给药剂量(g/kg) 动物数(只) 酚红分泌量(µg/ml) 空白组 / 10 1.299±0.312 咽炎片组 1.3 10 1.759±0.445 * 复方黑参丸组 1.3 10 1.913±0.632 * 低剂量组 1.3 10 1.697±0.381 * 中剂量组 3.9 10 1.525±0.370 高剂量组 11.7 10 1.809±0.406 ** *P<0.05,**P<0.01,与空白组比较。 -
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