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医院门诊药房承担着门诊病人处方的审核、调剂和用药的指导任务，是门诊病人接受正确药物治疗的重要基础，而药品调配准确又是基础中的基础。药房调配的药品与医师处方内容不一致即为药品调配差错，通常有内差[1]（前台调剂药师发现后台药师调配的处方有错，在发给患者之前予以纠正的差错）和外差[2]（前台药师没有发现后台药师调配的处方有错，发给患者之后发现的差错）两种情况。控制药品调配的内差发生率是提高门诊药房药品调配质量，降低外差发生率的重要举措，它直接影响到患者用药的安全性和有效性。目前，药房调配差错率已纳入绩效考核指标，在保证医院服务质量，提升医院服务品质中起着至关重要的作用。如何避免和减少调配中产生的差错，一直是药学工作者探讨与研究的重要课题。近年来，诸多医院药学部门采用质量持续改进工具（品管圈）开展降低调配差错，提升调剂质量的实践探索。借鉴国内同行探讨调配差错发生率、发生原因以及采取的防范措施，对进一步提高门诊药品调配工作质量具有重要的意义。本文对近5年有关二、三级医疗机构门诊药房开展控制调配差错实践活动的中文文献作汇总分析，以期为广大一线药师提高门诊调剂质量提供参考。
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通过登录中文数据库，以“门诊药房” “调配差错” “品管圈” “PDCA”为关键词，检索万方、维普和中国知网，收集2015年1月至2020年12月期间发表的相关文献。
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纳入标准：①论文作者单位为二级以上医疗机构；②采用质量持续改进（品管圈、 PDCA循环）管理工具，过程完整；③注明考察周期内处方调配总量，按调配差错类型进行分层分析，有明确改进防范措施，质量持续改进流程及数据完整。排除标准：①中药房、静脉用药调配中心、住院药房的有关药品调配差错文献；②缺少差错类型等详细数据的文献。
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参考相关文献，本文采用的“差错类型”定义如下：①品种错误（品项错误）：发出的药品与处方开具药品名称不符；②数量错误：发出的药品品种准确，但数量不符；③规格或剂型错误：发出的药品与处方药品通用名相同，但剂量规格或者剂型不符，包括生产厂家不同；④标签错误：发出药品中用法用量的标签标示与处方指示不符；⑤其他错误：漏发、错发病人等。
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根据文献提供的数据计算调配差错率以及改进进步率，均以极差和中位数表示。调配差错率=(调配差错处方数/抽样时段内处方总数)×1000‰。不同类型差错数根据原始文献数据折算为每万张处方的差错处方数，以便计算各类型差错的构成比。进步率=[(改进前调配差错率–改进后调配差错率)/改进前调配差错率]×100%。
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经检索获得万方、维普和中国知网的相关文献分别为331、135和367篇。排除重复文献221篇，中药房调配差错文献3篇、静脉用药调配中心文献7篇、无差错类型详细数据的文献123篇，得到符合纳入标准的文献13篇，作为本文分析的样本医院数据来源。13篇文献分属于三级综合医院6篇，三级专科医院5篇，二级综合医院2篇。
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收集样本医院门诊药房药品调配差错类型[3]以及改进前后数据汇总，结果表明：改进前差错类型为数量差错52.5%、品种差错28.3%、规格剂型差错6.2%、标签差错2.1%、其他差错10.9%；改进后差错类型为数量差错51.3%、品种差错28.7%、规格剂型差错6.7%、标签差错2.9%、其他差错10.5%。改进前后差错类型构成没有变化，其中以药品数量及品种差错最为常见（约80%），见表1。
表 1 样本医院改进前后差错类型统计(差错张数/万张处方)
序号 医院级别 改进前差错类别 改进后差错类别 品种 数量 规格剂型 标签 其他 品种 数量 规格剂型 标签 其他 1 三级综合[4] 25.6 22.1 5.4 10.0 12.8 7.9 1.6 3.9 2 三级专科[3] 7.1 4.6 1.1 2.5 2.4 3.3c 2.2c 0.5c 1.2* 1.1* 3 三级综合[1] 18.1 58.3 3.2 4.6 9.2 26.7 1.6 2.9 4 三级专科[5] 4.5 10.6 1.3 0.3 1.6 2.9 0.3 0.1 5 三级综合[6] 48.8 103.8 1.0 14.5 27.6 57.9 0.5 6.0 6 二级综合[7] 8.9 53.4 11.3 19.4 3.3 12.2 0.8 0.8 7 三级综合[2] 18.9 17.4 5.6 2.1 6.6 5.6 4.2 2.0 8 三级专科[8] 26.5 16.3 8.2 2.2 4.5 4.5 9 三级专科[9] 1.4 1.2 1.7 0.7 1.0 0.4 0.2 1.2 0.1 1.0 10 三级综合[10] 8.0 16.0 12.0 0.8 3.2 4.0 8.0 6.0 0.4 1.6 11 二级综合[11] 5.8 8.7 3.8 0.9 1.9 3.8 1.9 0.0 12 三级专科[12] 9.7 13.6 3.4 23.3 3.4 3.3 1.1 9.0 13 三级综合[13] 28.6 66.9 1.6 3.8 合计 211.9 392.9 46.6 15.4 81.7 77.9 139.0 18.1 7.8 28.4 (%) 28.3 52.5 6.2 2.1 10.9 28.7 51.3 6.7 2.9 10.5 注：*表示原文空缺，笔者根据进步率及改进前比例折算填写。 -
样本医院日均处方数量为553 465张，中位数为1 285张。改进前(内差)差错率为[0.6‰，16.8‰]，中位数为5.1‰；改进后差错率[0.3‰，9.2‰]，中位数为1.1‰；改进前后进步率[45%，91%]，中位数为59%。样本医院药品调配差错率下降情况见表2。
表 2 样本医院改进前后药品调配差错率(内差)统计
序号 医院级别 抽样时长
（日）改进前 改进后 进步率
（%）处方总数
（张）日均处方数
（张）差错处方数
(张)差错率
(‰)处方总数
（张）日均处方数
（张）差错处方数
(张)差错率
(‰)1 三级综合 30 39 000 1 300 252 6.5 30 456 1 016 80 2.6 59 2 三级专科 30 63 607 2 121 112 1.8 67 448 2 249 56 0.8 52 3 三级综合 — 148 249 — 1 250 8.4 153 186 — 619 4.0 52 4 三级专科 180 302 468 1 681 508 1.7 286 118 1 590 140 0.5 70 5 三级综合 30 38 548 1 285 648 16.8 36 956 1 232 340 9.2 45 6 二级综合 15b 12 368 825 115 9.3 12 249 817 21 1.7 81 7 三级综合 30 33 403 1 114 36.8 1.1 35 271 1 176 16.3 0.5 58 8 三级专科 180 9 806 55 50 5.1 8 940 50 10 1.1 78 9 三级专科 180 623 591 3 465 377 0.6 651 397 3 619 187 0.3 52 10 三级综合 180 448 753 2 494 1 795 4.0 798 358 4 436 1 594 2.0 50 11 二级综合 90 10 379 116 20 1.9 10 416 116 8 0.8 60 12 三级专科 30 60 962 2 033 305 5.0 61 230 2 041 103 1.7 66 13 三级综合 90 71 595 796 479 6.7 72 556 807 40 0.6 91 -
参与调配质量改进的所有小组，围绕发生差错的人员因素、药品因素、管理因素、设备因素、环境因素等方面，进一步分析发生原因，并提出相应改进措施，改进措施集中于人员因素和药品因素两方面（见表3）。
表 3 样本医院针对差错原因采取的改进措施
主要因素 差错发生原因 对应改进措施 文献频次(%) 人员 责任心不强，惯性思维 严格调配流程，落实“四查十对”、双重复核 10（77） 理论知识不足 定期开展业务学习和培训 9（69） 工作量大，身体疲劳 合理安排窗口，实行轮岗，弹性排班，高峰时增加发药窗口 4（31） 药品 药名、包装、多规相似易混 ①制订易混淆药品目录，相似药品分开放置，制作警示标识 11（85） ②电脑屏保设置为循环播放，易混淆相似药品用展板提醒 3（23） ③电脑系统添加商品名或增加后缀区分 1（8） 药品更新、规格变动频繁 ①专人负责新药信息更新，及时公示新进药品存放位置 3（23） ②减少系统中一品两规并存 1（ 8） 管理 奖惩落实不够 制定绩效考核制度，明确奖惩制度 5（38） 设备 信息系统支持不够 ①增设移动终端，扫码核对处方信息 1（ 8） ②完善信息系统对药品剂量的折算功能 2（15） ③完善信息系统增加药品用法用量清单打印功能 1（ 8） 发药机故障 维护好自动发药机 1（ 8） 打印机故障 更换、维护打印机 4（31） 环境 干扰多、聊天、玩手机 ①维护秩序，排队取药，安装电子处方和电子叫号系统 3（23） ②禁止玩手机、禁止闲谈 2（15） ③开设用药指导窗口 1（ 8） 调剂室台面凌乱 整洁调剂台、购置拆零盒 1（ 8） -
文献检索结果表明，药品调配差错问题依然是当前药房发药窗口工作的难点。不少医院门诊药房采用质量持续改进工具（品管圈），开展调配差错控制及防范研究。相对而言，基层医院用药品种数量、处方数量较少，窗口工作强度较低，质量管理措施代表性不强，因此，本文选择二、三级医疗机构调配差错研究文献作为研究的资料来源。
样本医院调配质量持续改进后差错率的中位数由5.1‰降至1.1‰，表明质量持续改进措施对于降低药品调配差错率或保持较低差错率是有效的。质量持续改进前后错误类型构成基本没有变化，说明常见的药品调配差错类型具有一定代表性，目前改进措施仍难以消除其中任何一种类型的差错。早在2014年，中国药学会医院药学专业委员会就发布了《中国用药错误管理专家共识》，结合我国医疗实际情况，明确了用药错误的定义、分级、风险因素、报告监测、防范措施等一系列问题[14]，力图降低“任何可以防范的用药疏失”。提示药品调配差错具有其内在的规律，企图完全杜绝是不现实的，因此，强调质量持续改进措施对于进一步降低差错率是有积极意义的。
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针对产生差错的不同原因，采取相应的改进措施，样本医院均采用了综合措施，持续改进后的进步率中位数为59%，表明持续改进措施是有效的，可列入日常标准化作业规程中，形成作业规范。实际上，产生差错概率较大的情况往往是人员潜力受限时、处方流量大时、调配系统故障时等，因此，综合的质量改进措施更加重要。例如，有时人员潜力的挖掘可能已经到达极限，“核对”动作难以客观化，但严格落实“四查十对”规范流程仍不能动摇；在处方调配流量大的情况下，合理安排窗口，实施弹性排班，增加高峰段发药窗口，优化调配流程是有力的应对措施；借助信息化手段提高处方合格率，审方前置审核，可以有效减轻窗口调配药师工作压力，减少人为失误；制作易混淆药品目录，相似药品分开放置，发药系统对可能的差错给出警示标识，以提示药师注意区分也是有效的措施。
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无论何种措施，所有的流程最终都是通过人执行完成，因此，加强人员管理，提高责任意识才是避免差错事件发生的根本所在。文献分析表明，导致差错的原因大多为人员、药品、制度、设备及环境等五个方面。人员因素方面主要是责任心不强、惯性思维、工作量大、身体疲劳、理论知识不足等。因此，《中国用药错误管理专家共识》提出，防范差错要从技术和管理两个环节进行策略防范：制定标准化的标识和流程，倡导健康的用药安全文化，配备充足的人力资源，加强专业技能培训等管理措施是行之有效的质量持续改进基础。
3.4 自动化和智能化的药品调配系统广泛应用可能是进一步降低差错率的改进方向
自动配药系统，不仅可以提高效率，还可以最大限度地减少配药错误，已使用自动发药机的门诊药房，调剂差错率明显降低[15]，由改进前的差错率0.57‰降低至改进后的0.39‰[16]。如果在自动化的基础上进一步智能化，可以确保准确的调剂配方、准确的药物和准确的剂量，调剂错误可大大减少，还可以实现药品追溯等目标[17]。药品混淆是最常见的配药差错表现，但是，频繁的系统警示可能会带来人员的“警示疲劳”，影响准确的药品调配。因此，在智能化的发药系统中会提高警示成效[18]，并在使用中不断完善，从而对降低调配差错率产生系统性和稳定性的作用。
Systematic analysis of drug dispensing errors and preventive measures in outpatient pharmacies
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摘要:
目的 了解国内医院门诊药房调配差错及有效防控措施现状，以期进一步提高药品调配工作质量。 方法 检索中文期刊数据库2015—2020年二、三级医院门诊药房调配差错及其采取措施后的质量持续改进的文献，汇总分析改进前后不同差错类型及其数量，原因分析及其改进措施等内容。 结果 检索得到的146篇文献中纳入分析的有13篇（三级医院11篇，二级医院2篇）。改进前，药品调配差错率的中位数为5.1‰，改进后为1.1‰。改进前后，药品调配差错类型构成主要为数量差错(52.5%对51.3%)、品种差错(28.3%对28.7%)、规格剂型差错(6.2%对6.7%)、标签差错（2.1%对2.9%）。针对调配差错原因采取的改进措施重叠率较高，集中在人员因素和药品因素两方面。 结论 医院门诊药房采用质量持续改进工具开展对调配差错的控制防范依然是当前研究的热点；改进后的错误类型构成基本没有变化；执行标准化操作规程等持续改进综合措施可以有效降低调配差错发生率，有助于《中国用药错误管理专家共识》的落地。 Abstract:Objective To understand the current situation of dispensing errors and effective prevention and control measures in outpatient pharmacies in domestic hospitals, in order to further improve the quality of drug dispensing. Methods The Chinese journal database was retrieved from 2015 to 2020 for the literature on the dispensing errors of outpatient pharmacies and the continuous improvement of the quality after the measures were taken in secondary and tertiary hospitals. Results Of the 146 literatures retrieved, 13 were included in the analysis (11 in tertiary hospitals and 2 in secondary hospitals). Before the improvement, the median of the drug dispensing error rate was 5.1‰, and after the improvement it was 1.1‰. Before and after the improvement, the types of drug dispensing errors were mainly quantity errors (52.5% vs. 51.3%), variety errors (28.3% vs. 28.7%), specifications and dosage forms errors (6.2% vs. 6.7%), and labeling errors (2.1% vs. 2.9%). The improvement measures taken for the reasons of dispensing errors have a high overlap rate, and they are concentrated in two aspects: personnel factors and drug factors. Conclusion The use of continuous quality improvement tools in hospital outpatient pharmacy to control and prevent dispensing errors is still a hotspot of current research. The composition of the types of errors after improvement has basically not changed. The implemen-tation of standardized operating procedures and other continuous improvement comprehensive measures can effectively reduce the incidence of dispensing errors, and contribute to the implementation of the “Expert Consensus on Medication Error Management in China”. -
子宫内膜异位症（endometriosis，EM）是临床上最为常见的慢性妇科疾病之一，以慢性盆腔疼痛、月经紊乱和不孕为主要的临床表现。EM本质是血瘀证，临床治疗时以活血化瘀为主，常用的药物有桃仁、红花、泽兰、丹参、益母草、川牛膝、王不留行等，能够有效缓解患者痛经、非经期盆腔痛等症状[1]。
目前活血化瘀类中药对EM治疗的具体机制不是很清晰，其针对的靶点也不是很明了。网络药理学将生物网络作为研究对象，探究药物、靶点、疾病之间的联系，系统完整地研究药物的机制，可展现出药物对于多个靶点、多个通路不同影响。因为和中医整体观念天然契合，网络药理学现已广泛应用于中药研究中[2-3] 。在本研究中，笔者采用网络药理学的方法探究活血化瘀类中药治疗EM的作用机制，构建“化合物-靶标-通路-疾病”网络，并初步探析何种活血化瘀药在EM治疗中更具优势，为临床用药以及进一步实验研究提供理论依据。
1. 材料与方法
1.1 活血化瘀类中药确认
根据卫生部“十一五”规划教材《中药学》分类，确认桃仁、红花、泽兰、丹参、益母草、川牛膝、王不留行七味活血化瘀药为本次主要研究对象。
1.2 中药有效成分以及相关靶点的获取
利用中药化学成分数据库TCMSP平台（http:// lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php），检索七味中药所含活性成分。依据数据库指南要求，将口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%以及类药性（drug-like，DL）≥0.18作为筛选条件，对活性成分进行筛选[4]。OB值是评价药物能否发挥药效的重要药动学参数，DL值是指化合物与所有已知药物之间的相似程度。上述2个参数是评价中药化学成分吸收、分布、代谢、排泄的关键参数。获得符合OB、DL参数有效活性成分后，利用TCMSP数据库查询各有效活性成分对应相关靶点。利用Venn图工具（https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）对药物化学成分以及相关靶点进行共同点分析，寻找活血化瘀中药共有成分和作用靶点。
1.3 EM相关靶点基因确认
利用美国国立生物技术信息中心Gene数据库（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/）将所获靶点信息转换成基因名称。查询GeneCards（https://www.genecards.org/）数据库，获得与EM相关基因靶点。最后将每种中药的作用靶点对应的Gene Symbol与EM基因进行比对，获得每种中药可能影响EM的相关基因，利用Cytoscape 3.6.0软件构建化合物－靶点网络[5]。
1.4 构建蛋白互作网络
为进一步研究靶点之间的相互关系，将活血化瘀药共同靶点上传至线上软件 STRING(http://string db.org)，构建蛋白互作网络。物种选择为Homosapiens，minimum required interaction score调整为highest confidence，隐藏网络图中游离节点，获取PPI网络。
1.5 KGEE通路分析
利用KEGG数据库（https://www.keg g.jp/）查询每种中药针对EM的相关基因，获得相关KEGG通路信息。筛选各中药KEGG通路中相关基因富集情况，并利用Prism 8.0软件绘制通路靶点富集热图。
2. 结果
2.1 活血化瘀类中药有效成分及对应靶点的获取
按照要求从TCMSP数据库中筛选出各中药有效成分，删除重复项，共有94种有效成分（supplementary materials table S1）。其中丹参有效活性成分达到65个，而泽兰有效活性成分只有2个。未能发现七味活血化瘀药共同有效成分，但β-谷固醇为川牛膝、红花、桃仁、泽兰所共有，槲皮素为川牛膝、红花、王不留行、益母草所共有，是涉及活血化瘀类中药最多的2种有效成分（supplementary materials table S2）。与此同时，我们找到了七味中药所共有的19个作用靶点（表1），包括孕酮受体（progesterone receptor）、前列腺素G/H合成酶1（prostaglandin G/H synthase 1）、前列腺素G/H合成酶2（prostaglandin G/H synthase 2）、凋亡调节剂Bcl-2（apoptosis regulator Bcl-2）、核受体共激活剂（nuclear receptor coactivator 2）等。
表 1 七种活血化瘀中药共有的19个靶点序号 蛋白名称 基因名称 靶点标识码 1 钠通道蛋白5型亚基 SCN5A TAR00070 2 前列腺素G/H合成酶1 PTGS1 TAR00006 3 Beta-2型肾上腺素受体 ADRB2 TAR00261 4 毒蕈碱型乙酰胆碱受体M3 CHRM3 TAR00016 5 孕酮受体 PGR TAR00209 6 半胱天冬酶3 CASP3 TAR04087 7 热休克蛋白HSP 90 HSP90 TAR00444 8 钾电压门控通道亚家族H成员2 KCNH2 TAR00037 9 凋亡调节剂Bcl-2 BCL2 TAR00086 10 PKA催化亚基C-alpha PRKACA TAR00699 11 半胱天冬酶9 CASP9 TAR04090 12 γ-氨基丁酸受体亚基α-1 GABRA1 TAR00309 13 毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1 CHRM1 TAR00038 14 前列腺素G/H合酶2 PTGS2 TAR00094 15 转录因子AP-1 JUN,FOS TAR00414 16 磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶催化亚基，γ亚型 PIK3CG TAR00491 17 毒蕈碱型乙酰胆碱受体M2 CHRM2 TAR00210 18 核受体共激活剂2 NCOA2 TAR03276 19 维甲酸受体RXR-alpha RARA TAR00158 2.2 EM相关靶点确认
利用人类基因数据库查找EM作用靶点，与七味中药有效成分对应靶点进行比对，发现红花所含相关靶点数量最多，达到103个；而桃仁、泽兰所含相关靶点数量最少，为14个（图1A）；王不留行所含相关靶点占有效成分作用靶点比例最高，为54.7%；而桃仁最低，为29.8%（图1B）。经过去重处理后，七味中药所含EM相关靶点共119个（supplementary materials table S3）。利用Cytoscape3.6.0软件进行成分－靶点网络分析，获得图2，其中共计216个节点，其中黄色节点为活血化瘀药有效活性成分，而蓝色节点代表EM相关靶点。利用软件自带分析功能，对于网络各节点度值进行分析，网络中某些节点度值较高，提示该节点为网络中的关键节点（supplementary materials table S4）。在各中药所含有效成分中，槲皮素展现出极高的连接度（度值=87），远超其他有效成分，而其余较高连接度值依次是木犀草素（度值=43）、山柰酚（度值=33）、黄芩素（度值=23）、丹参酮A（度值=20）、花生四烯酸（度值=20）、β-谷固醇（度值=18）。中药是一个多有效成分的复杂系统，一个有效成分可作用于多个靶点，协同作用于某种疾病的治疗。而在靶点的分析中，较高连接度的靶点可能在EM的治疗作用中起着重要的作用。前列腺素G/H合酶2(PTGS2，度值=82）、前列腺素G/H合酶1（PTGS1，度值=39）两者拥有最高的度值，是临床上炎性疾病治疗的主要靶点；核受体辅活化子2（NCOA2，度值=35）、核受体辅活化子1（NCOA1，度值=34)紧跟其后，同样在各炎症通路中作用显著；凝血酶(度值=31）是临床上治疗出血的重要靶点，直接作用于血液凝固过程的最后一环；Mu-type阿片受体（OPRM1，度值=30）则涉及到中枢镇痛功能。上述靶点均和EM症状及病机之间有着密切的关系。
图 1 七味活血化瘀中药EM相关靶点数量及所占比例A.基于OB≥30%和DL≥0.18标准，各中药EM相关靶点个数；B.基于OB≥30%、DL≥0.18标准，各中药EM相关靶点的比例2.3 PPI网络的构建与分析
利用STRING软件构建靶点PPI网络，图中包含119个节点，505条边，所有节点平均度值为8.49，具体见图3。根据“度值>均值”筛选出PPI网络中关键节点56个（supplementary materials table S6），前9位关键节点，平均度值为88，见表2，与PPI网络74%节点存在相互作用关系，提示它们在网络调控中起着关键作用，可能是活血化瘀药物治疗EM的关键所在。
表 2 PPI网络中关键节点节点名称 度值 节点名称 度值 节点名称 度值 ALB 97 IL6 92 PTGS2 83 AKT1 95 TNF 86 CASP3 80 VEGFA 94 MAPK8 83 MAPK1 80 2.4 KEGG通路分析
利用KEGG数据库查询每种中药针对EM的相关基因，获得相关KEGG通路信息。整理各中药KEGG通路相关基因富集情况，发现七味中药共有信号通路44条（supplementary materials table S5），筛选出与EM密切相关的19条通路（表3）。从表3中，不难发现，19条通路涉及性激素、炎症、细胞调亡以及血管生成等各个方面，其中炎症相关通路达到7条，为所有通路中最多。利用Prism 8.0软件绘制通路靶点富集热图，根据图4可知，在系列通路中，泽兰与桃仁作用均弱于其他五味中药。而在PI3K-Akt、IL-17、TNF三条信号通路中，多味中药靶点存在高度富集，红花在PI3K-Akt信号通路中显著富集，远超该药其他通路，值得注意。
表 3 七味活血化瘀中药的19条KEGG通路序号 标识码 信号通路名称 类别 1 hsa04151 PI3K-Akt信号通路 炎症相关 2 hsa04668 TNF信号通路 炎症相关 3 hsa04657 IL-17信号通路 炎症相关 4 hsa04625 C型凝集素受体信号通路 炎症相关 5 hsa04064 NF-κB信号通路 炎症相关 6 hsa04115 p53信号通路 炎症相关 7 hsa00590 花生四烯酸代谢 炎症相关 8 hsa01522 内分泌抵抗 激素相关 9 hsa04915 雌激素信号通路 激素相关 10 hsa04919 甲状腺激素信号通路 激素相关 11 hsa04921 催产素信号通路 激素相关 12 hsa04210 细胞凋亡 细胞凋亡 13 hsa04071 鞘脂信号通路 细胞凋亡 14 hsa01521 EGFR酪氨酸激酶抑制剂拮抗 血管相关 15 hsa04370 VEGF信号通路 血管相关 16 hsa01521 血小板活化 血管相关 17 hsa04722 神经营养蛋白信号通路 疼痛相关 18 hsa04725 胆碱能突触 疼痛相关 19 hsa04726 血清素能突触 疼痛相关 3. 讨论
本研究采用网络药理学的研究方法，从TCMSP数据库中提取出了94个符合标准的成分，通过VENE图去重以及分析网络图的拓扑特性后，发现槲皮素为四味活血化瘀药所共有，与83种EM相关靶点存在关联。现代研究表明，槲皮素具有抑制炎症、血小板聚集和血管平滑肌细胞增殖的作用，通过抗氧化作用诱导细胞凋亡，还可通过雌激素受体，调控受体下游多种底物及信号通路而调节雌激素[6-7]。木犀草素与41种EM靶点相关联，具有抗炎、抗纤维化、抑制血管生成等作用[8]。EM发生发展过程中慢性炎症反应一直贯穿始终，且存在纤维化病变，木犀草素或在EM治疗中有一定作用[9-10]。
通过VENE图，发现七味中药共有作用靶点19个，部分共有靶点与Cytoscape网络图以及PPI网络中关键节点高度对应，进一步强调了该部分共有靶点在EM中的作用。如PTGS2，该靶点所调控环氧合酶（COX-2）的高表达会导致细胞的高增殖性、高侵袭性，诱导血管生成从而加重EM的疼痛和不孕症状[11]。NCOA2、NCOA1的水平异常与EM的进展关联密切。趋化因子参与子宫内膜异位种植过程中趋化、黏附、侵袭、血管形成及细胞生长分化等多个重要环节[12]。Xiu等发现，在分泌期，NCOA1和趋化因子CXCL12在异位子宫内膜中的表达明显高于正常子宫内膜；活化血小板对异位内膜具有促炎、促血管生成的作用，促使异位内膜细胞的侵袭和增殖[13-14]，子宫内膜基质细胞可分泌F2，以密集依赖的方式诱导血小板活化和聚集，从而影响EM的进展[15-16] 。VEGFA可促进新生血管形成并使血管通透性增加，陈晓莉等[17]研究表明，内异症组血清和腹腔液VEGF水平明显高于对照组，且重度患者腹腔液中VEGF水平高于轻度患者，VEGF在EMT患者血管生成中起促进性作用,在血清与腹腔液中的高表达与疾病发生发展相关。尉伟东等[18]发现CASP3蛋白在异位内膜和在位内膜中的评分明显低于正常对照组，caspase-3的水平下降提示内膜细胞活性下降，促使子宫内膜细胞自发性凋亡增加以及凋亡信号敏感性增强，诱导或加重EM。
利用KEGG数据库，找到了七味活血化瘀药共有EM相关通路19条，涉及性激素、炎症、细胞凋亡以及血管生成等方面。所有通路中，炎症通路达到36%。其中PI3K-Akt、IL-17、TNF三条信号通路是靶点富集最多的通路，提示活血化瘀药主要通过抗炎作用来对EM起治疗作用。与正常女性相比，EM患者的子宫内膜在位和异位内膜细胞的PI3K表达增加，AKT磷酸化水平升高，证实PI3K/AKT信号通路可影响EM进展[19]。EM是一种雌激素依赖性疾病，呈现出慢性炎症反应，多种炎性因子参与其病理过程，包括NF-κB、TNF-α、IL-1、IL-17等[20]。许丽华等[21]通过实验发现，EM患者血清及腹腔液中TNF-α水平显著高于对照组。EM患者Ⅲ和Ⅳ期血清和腹腔液中TNF-α水平均高于Ⅰ和Ⅱ期，证实了TNF-α与子宫内膜异位症的发生发展密切相关,有助于子宫内膜异位症的诊断。IL-1家族在EM发生发展中作用显著，与正常女性相比，EM患者静脉血中IL-1β浓度显著增高。不仅仅是IL-1β，研究显示，IL-1β前体蛋白（proIL-1β）也可以加重炎症反应，EM患者腹腔液中IL-1β、proIL-1β水平均高于健康女性。IL-1家族细胞因子的损伤，导致EM患者腹腔免疫机制的紊乱，局部以及全身IL-1β、IL-18调控机制的缺陷，使得内膜组织的侵袭性以及生长性大幅增加，从而导致EM[22-24]。炎症相关通路的高富集也与之前网络图中TNF、IL-6等炎性相关靶点的高度值相对应，进一步强调了活血化瘀药物通过抗炎作用治疗EM的作用机制。细胞凋亡是一种独特的程序性细胞死亡，细胞的有效清除而不会引起炎症反应，EM特征为异位内膜细胞凋亡率下降。与健康女性子宫内膜相比，EM异位内膜抗凋亡因子表达增加，促凋亡因子表达减少，证实了细胞凋亡在EM的发病中确有作用，并和炎症反应存在一定关联[25]。EM发生发展过程中亦伴随着血管生成增多以及局部病灶周期性出血，EM患者异位内膜血管内皮生长因子(VEGF)表达量增高，抗血管生成因子(sFlt-1)表达量下降，证实VEGF信号通路、血小板激活通路均参与此过程，与前面靶点分析也形成呼应[26-27] 。脑源性神经营养因子是各种慢性疾病中慢性疼痛形成和维持的调节因子，EM伴有疼痛的患者血清和腹膜液中神经营养因子浓度明显高于无疼痛EM患者[28]。利用KEGG通路分析，可以发现活血化瘀药对于炎症、凋亡、疼痛、血管生成等相关通路均具备调控作用，进一步强调了临床上活血化瘀药对于EM的治疗价值。
综上所述，活血化瘀中药可通过多靶点、多通路协同作用方式对EM进行治疗，体现了中医药治疗疾病特色。上述七味中药中，桃仁、泽兰对于EM的作用低于其余活血化瘀药，而红花、益母草在EM治疗体系中，EM相关靶点高于其余中药，可能会起到更好的疗效，在临床上可尝试推广使用。本研究从网络药理学角度出发，根据活血化瘀中药有效成分和作用靶点，在一定程度上对活血化瘀中药治疗EM进行了机制的解析，为指导临床用药提供了一定的依据。但本研究仅仅基于TCMSP数据库，利用计算机软件从理论上对活血化瘀中药治疗EM作用机制做了探析，还需要通过实验和临床实践来进一步证实，而且还需要扩大活血化瘀药物探究范围，结合临床实际，深入剖析活血化瘀药共同点与差异之处。
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表 1 样本医院改进前后差错类型统计(差错张数/万张处方)
序号 医院级别 改进前差错类别 改进后差错类别 品种 数量 规格剂型 标签 其他 品种 数量 规格剂型 标签 其他 1 三级综合[4] 25.6 22.1 5.4 10.0 12.8 7.9 1.6 3.9 2 三级专科[3] 7.1 4.6 1.1 2.5 2.4 3.3c 2.2c 0.5c 1.2* 1.1* 3 三级综合[1] 18.1 58.3 3.2 4.6 9.2 26.7 1.6 2.9 4 三级专科[5] 4.5 10.6 1.3 0.3 1.6 2.9 0.3 0.1 5 三级综合[6] 48.8 103.8 1.0 14.5 27.6 57.9 0.5 6.0 6 二级综合[7] 8.9 53.4 11.3 19.4 3.3 12.2 0.8 0.8 7 三级综合[2] 18.9 17.4 5.6 2.1 6.6 5.6 4.2 2.0 8 三级专科[8] 26.5 16.3 8.2 2.2 4.5 4.5 9 三级专科[9] 1.4 1.2 1.7 0.7 1.0 0.4 0.2 1.2 0.1 1.0 10 三级综合[10] 8.0 16.0 12.0 0.8 3.2 4.0 8.0 6.0 0.4 1.6 11 二级综合[11] 5.8 8.7 3.8 0.9 1.9 3.8 1.9 0.0 12 三级专科[12] 9.7 13.6 3.4 23.3 3.4 3.3 1.1 9.0 13 三级综合[13] 28.6 66.9 1.6 3.8 合计 211.9 392.9 46.6 15.4 81.7 77.9 139.0 18.1 7.8 28.4 (%) 28.3 52.5 6.2 2.1 10.9 28.7 51.3 6.7 2.9 10.5 注：*表示原文空缺，笔者根据进步率及改进前比例折算填写。 
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表 2 样本医院改进前后药品调配差错率(内差)统计
序号 医院级别 抽样时长
（日）改进前 改进后 进步率
（%）处方总数
（张）日均处方数
（张）差错处方数
(张)差错率
(‰)处方总数
（张）日均处方数
（张）差错处方数
(张)差错率
(‰)1 三级综合 30 39 000 1 300 252 6.5 30 456 1 016 80 2.6 59 2 三级专科 30 63 607 2 121 112 1.8 67 448 2 249 56 0.8 52 3 三级综合 — 148 249 — 1 250 8.4 153 186 — 619 4.0 52 4 三级专科 180 302 468 1 681 508 1.7 286 118 1 590 140 0.5 70 5 三级综合 30 38 548 1 285 648 16.8 36 956 1 232 340 9.2 45 6 二级综合 15b 12 368 825 115 9.3 12 249 817 21 1.7 81 7 三级综合 30 33 403 1 114 36.8 1.1 35 271 1 176 16.3 0.5 58 8 三级专科 180 9 806 55 50 5.1 8 940 50 10 1.1 78 9 三级专科 180 623 591 3 465 377 0.6 651 397 3 619 187 0.3 52 10 三级综合 180 448 753 2 494 1 795 4.0 798 358 4 436 1 594 2.0 50 11 二级综合 90 10 379 116 20 1.9 10 416 116 8 0.8 60 12 三级专科 30 60 962 2 033 305 5.0 61 230 2 041 103 1.7 66 13 三级综合 90 71 595 796 479 6.7 72 556 807 40 0.6 91
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表 3 样本医院针对差错原因采取的改进措施
主要因素 差错发生原因 对应改进措施 文献频次(%) 人员 责任心不强，惯性思维 严格调配流程，落实“四查十对”、双重复核 10（77） 理论知识不足 定期开展业务学习和培训 9（69） 工作量大，身体疲劳 合理安排窗口，实行轮岗，弹性排班，高峰时增加发药窗口 4（31） 药品 药名、包装、多规相似易混 ①制订易混淆药品目录，相似药品分开放置，制作警示标识 11（85） ②电脑屏保设置为循环播放，易混淆相似药品用展板提醒 3（23） ③电脑系统添加商品名或增加后缀区分 1（8） 药品更新、规格变动频繁 ①专人负责新药信息更新，及时公示新进药品存放位置 3（23） ②减少系统中一品两规并存 1（ 8） 管理 奖惩落实不够 制定绩效考核制度，明确奖惩制度 5（38） 设备 信息系统支持不够 ①增设移动终端，扫码核对处方信息 1（ 8） ②完善信息系统对药品剂量的折算功能 2（15） ③完善信息系统增加药品用法用量清单打印功能 1（ 8） 发药机故障 维护好自动发药机 1（ 8） 打印机故障 更换、维护打印机 4（31） 环境 干扰多、聊天、玩手机 ①维护秩序，排队取药，安装电子处方和电子叫号系统 3（23） ②禁止玩手机、禁止闲谈 2（15） ③开设用药指导窗口 1（ 8） 调剂室台面凌乱 整洁调剂台、购置拆零盒 1（ 8）
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[1] 叶丽卡, 金伟军, 赖伟华, 等. 降低门诊西药房调配差错率多中心品管圈实践活动[J]. 中国医院药学杂志, 2016, 36(15):1327-1330. [2] 马姝, 阎思佳, 马乐韵, 等. 应用品管圈降低门诊药房药品调配内部差错[J]. 药学服务与研究, 2019, 19(4):314-317. [3] 张毅, 刘美欣, 于雪. PDCA循环法在门诊药房调剂工作持续质量改进中的应用[J]. 天津药学, 2016, 28(4):71-73. doi: 10.3969/j.issn.1006-5687.2016.04.024 [4] 周银兰. 品管圈在降低门诊药房调剂差错率中的应用分析[J]. 临床医药文献电子杂志, 2015, 2(31):6544,6551. [5] 李小波, 邓文荣, 李海俏, 等. 品管圈活动降低门诊处方调剂差错的效果分析[J]. 中国医院用药评价与分析, 2017, 17(5):712-715. [6] 刘景瑞, 秦亚玮. 应用品管圈降低门诊西药房调配差错率的效果分析[J]. 中国处方药, 2017, 15(10):30-31. doi: 10.3969/j.issn.1671-945X.2017.10.021 [7] 沈贤, 金燕, 施云花, 等. 品管圈在降低门诊药房药品调配差错率中的实践[J]. 中国临床药学杂志, 2018, 27(3):175-182. [8] 董小渝, 品管圈在降低门诊药房调剂差错率的运用[J]. 医药界, 2020, (14): 30, 32. [9] 高灵慧, 曹静, 王倩如, 等. 戴明循环法降低门诊自动发药系统发药差错率的研究[J]. 中国医学装备, 2020, 17(1):154-156. doi: 10.3969/J.ISSN.1672-8270.2020.01.040 [10] 董杰, 修青永, 马文军, 等. 品管圈在门诊药房管理中的应用及对药学服务质量的影响研究[J]. 河北医药, 2020, 42(20):3173-3176. doi: 10.3969/j.issn.1002-7386.2020.20.033 [11] 侯利强. PDCA循环模式的品管圈活动对我院门诊西药房处方调配差错率的影响[J]. 中国药物与临床, 2020, 20(1):129-130. [12] 吴琴, 任白鹭. 应用PDCA循环法降低门诊药房调配差错率的实践与思考[J]. 浙江医学教育, 2020, 19(1):17-19. doi: 10.3969/j.issn.1672-0024.2020.01.006 [13] 董路. 品管圈用于降低门诊西药房调剂差错率的实践分析[J]. 临床医药文献电子杂志, 2020, 7(3):171. [14] 合理用药国际网络中国中心组临床安全用药组, 中国药理学会药源性疾病学专业委员会, 中国药学会医院药学专业委员会 中国用药错误管理专家共识[J]. 药物不良反应杂志社, 2014, 16(6): 321-326. [15] 杨苏芬, 王丹, 张哲. 我院门诊药房引进自动发药机后处方差错的分析与对策[J]. 中医药管理杂志, 2018, 26(5):86-88. [16] 梁茂本, 朱月梅, 陈丽娟. PDCA在减少门诊药房调配内差错管理中的应用[J]. 中国临床研究, 2016, 29(5):707-709,712. [17] 刘永斌, 孙华君, 于广军. 血液制品追溯体系的构建与应用[J]. 中国卫生质量管理, 2020, 27(3):108-110. [18] CAMPMANS Z, VAN RHIJN A, DULL R M, et al. Preventing dispensing errors by alerting for drug confusions in the pharmacy information system-A survey of users[J]. PLoS One,2018,13(5):e0197469. doi: 10.1371/journal.pone.0197469 -
