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早在2015年,国家发展改革委、外交部、商务部多部门就联合发布了《推动共建丝绸之路经济带和21世纪海上丝绸之路的愿景与行动》[1],党的二十大报告中强调推动共建“一带一路”高质量发展,非洲地区作为“一带一路”发展战略推广的重要阵地,近年来受到我国越来越多的关注,我国企业和公民进入非洲地区从事生产生活也日趋频繁。深入研究非洲地区的药品供应情况,不仅是顺应我国发展战略需求,也能更好地为我国医药企业“走出去”提供信息参考。
非洲地区药品生产供应情况复杂多样,不同国家和地区在疾病谱、发病率、医疗保障能力,以及药品供应水平等方面存在显著差异。作为“一带一路”倡议的重要参与国,南非、法属西非、中非和埃及等4个地区代表了非洲地区不同的经济水平和医疗能力,其中法属西非地区包括贝宁、毛里塔尼亚、布基纳法索、几内亚、马里、科特迪瓦、尼日尔和塞内加尔等8个国家,通过对4个国家和地区进行分析,应能较好地体现非洲地区药品供应水平。
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非洲医药产品市场资料来源于企业数据库信息,数据收集截止日期为2022年12月31日,共收集医药产品数据
60294 条,其中南非14829 条,中非24988 条,法属西非10124 条,埃及10353 条。 -
因非洲各国药品品名的标识方法不同,为便于研究,结合国内药品统计方法,笔者将药物中起主要治疗作用的成分及其复方成分定义为主成分,主成分名称相同的药物定义为一个品种。按照世界卫生组织(WHO)推荐的解剖学治疗学及化学分类系统(ATC)代码[2]对药品品种进行标记归类,借助 Excel 软件,对所有收集的药品品种进行分类汇总和统计,以比较非洲地区药品品种的异同。
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根据医药产品的属性,将其分为化学药品、传统药和卫生耗材三类。从表1可以看出,南非、中非、法属西非和埃及的医药产品数量存在显著差异。考虑到传统药多为复方成分的动植物药,且卫生耗材的数据收集不够全面,本研究重点分析化学药品。参照WHO的ATC系统分类法,将药物划分为5个级别,在一级分类下,药物可以分为14大类,ATC代码为一位字母,代表解剖学上的分类。在去除重复品种后,各类化学药品的具体品种数详见表2。
表 1 非洲地区医药产品数量一览表
分类 南非 中非 法属西非 埃及 化学药品 11058 21730 8802 9016 传统药 3271 3124 1181 1306 卫生耗材 500 134 141 31 合计 14829 24988 10124 10353 表 2 非洲地区药品品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 A 消化道及代谢用药 346 378 277 254 B 血液和造血器官用药 75 78 52 63 C 心血管系统用药 113 149 151 147 D 皮肤病用药 297 747 284 269 G 生殖泌尿系统和性激素用药 92 164 109 115 H 非性激素和胰岛素类的激素类用药 26 19 15 22 J 全身用抗感染药 166 143 141 125 L 抗肿瘤药和免疫机能调节药 135 109 52 123 M 肌肉-骨骼系统用药 53 129 68 89 N 神经系统用药 204 266 204 217 P 抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药 22 40 52 28 R 呼吸系统用药 162 281 141 165 S 感觉器官用药 135 181 135 131 V 杂类 736 884 332 352 合计 2562 3568 2 013 2099 从表2可见,非洲地区杂类药物品种最多,主要是由于部分无法分类的复方制剂,如钙/镁/钾/锌构成的运动凝胶,以及营养药品,如氰钴胺/氨基酸构成的复方制剂数量较多;而皮肤病用药品种较多,主要原因可能与非洲国家的经济水平较低、人口密度大,且卫生条件有限有关[3],加之,皮肤病成因复杂,存在大量复方制剂。尤其是中非地区由于复方药品成分复杂多样,使得其药品品种数量远超非洲其他地区,为了更准确地比对非洲药品品种的普遍情况,对中非地区的极端高值数据不作分析。剔除上述因素后发现,非洲地区药品品种差异主要集中在消化道及代谢用药,全身用抗感染药,抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药,这也与该地区的疾病谱和发病率基本一致[4] 。
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为进一步对比分析非洲地区药品品种的异同,按ATC代码中治疗学和化学分类再进行分析后,发现消化道及代谢用药,心血管系统用药,全身用抗感染药,抗肿瘤药和免疫机能调节药,以及抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药等5类药品品种的差异较为明显。
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由表3可知,非洲地区在消化道及代谢用药方面的差异主要集中在口腔病用药、微生物止泻药和维生素类药。口腔病药复方成分较多,导致制剂品种较多,从具体品种上看,南非、中非、法属西非药品品种多集中于口腔局部治疗用抗感染药和灭菌药,埃及除了上述药品,还提供口腔局部治疗用皮质甾体激素类药曲安奈德。在止泻微生物方面,南非市场主要供应的药品品种是双歧杆菌,包括动物双歧杆菌和双歧杆菌,且存在大量复方制剂,一个制剂品种最多同时存在16个成分;埃及只有大肠杆菌、酵母菌、乳杆菌等品种,制剂组成简单。在维生素类用药方面,非洲地区的药品组成复杂,维生素类药品多为复合制剂,包括维生素A、维生素B族、维生素C、维生素D和生物素等多种维生素的组合,其中不乏与其他矿物质、微量元素组合的复方制剂。
表 3 非洲地区消化道及代谢用药的品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 A01 口腔病药物 34 77 68 35 A01A 口腔病药物 34 77 68 35 A02 治疗与胃酸分泌相关疾病的药物 22 43 31 28 A02A 治酸药 9 16 12 10 A02B 消化道溃疡和胃食管返流病治疗药物 13 27 19 18 A02X 治疗与胃酸分泌相关疾病的其他药物 0 0 0 0 A03 治疗功能性胃肠疾病的药物 7 34 26 25 A03A 治疗功能性胃肠道疾病的药物 3 14 13 14 A03B 颠茄及其衍生物 1 3 3 3 A03C 复方中有安定药的解痉药 1 5 1 1 A03D 复方中有镇痛药的其他解痉药 0 0 0 1 A03E 复方中有其他药物的解痉药和抗胆碱能药 0 0 0 0 A03F 胃肠动力药 2 12 9 6 A04 镇吐药和止呕药 5 5 3 5 A04A 镇吐药和止呕药 5 5 3 5 A05 肝、胆疾病治疗药 4 6 5 5 A05A 胆病治疗药 2 1 1 1 A05B 肝病治疗药,抗脂肪肝药 2 5 4 4 A05C 胆病治疗药和抗脂肪肝药的复方 0 0 0 0 A06 治疗便秘的药物 15 12 11 13 A06A 治疗便秘的药物 15 12 11 13 A07 止泻药,肠道抗炎/抗感染药 99 46 37 18 A07A 肠道抗感染药 2 5 6 4 A07B 肠道吸附药 4 4 6 1 A07C 配有碳水化合物的电解质 0 0 0 0 A07D 抗胃肠动力药 2 4 2 2 A07E 肠道抗炎药 6 5 5 6 A07F 止泻的微生物 85 26 17 4 A07X 其他止泻药 0 2 1 1 A08 减肥药,食品除外 6 7 1 3 A08A 减肥药,食品除外 6 7 1 3 A09 消化药,含酶 17 17 10 16 A09A 消化药,含酶 17 17 10 16 A10 糖尿病用药 32 42 27 46 A10A 胰岛素及其同系物 13 12 9 12 A10B 非胰岛素类降血糖药 19 30 18 34 A10X 糖尿病用其他药 0 0 0 0 A11 维生素类 56 60 35 41 A11A 多种维生素,复方 2 0 0 0 A11B 多种维生素,单方 0 0 0 0 A11C 维生素A和维生素D,含两者的复方 14 21 8 17 A11D 维生素B1单方及其与维生素B6和B12复方 1 2 2 3 A11E 复合维生素B,含复方 7 12 8 2 A11G 抗坏血酸 (维生素C),含其复方 19 16 9 15 A11H 其他单方维生素制剂 12 9 8 4 A11J 其他维生素药品,复方 1 0 0 0 A12 矿物质补充剂 30 22 18 13 A12A 钙 1 1 1 1 A12B 钾 1 1 2 2 A12C 其他矿物质补充剂 28 20 15 10 A13 滋补药 1 1 0 1 A14 系统用药的同化剂 1 3 0 1 A14A 同化甾体激素类 1 3 0 1 A14B 其他同化剂 0 0 0 0 A15 食欲刺激药 0 0 0 0 A16 其他消化道和代谢药物 16 3 5 4 A16A 其他消化道和代谢药物 16 3 5 4 合计 346 378 277 254 值得注意的是,南非在治疗功能性胃肠道疾病的药物方面品种数显著低于非洲其他地区,但在其他消化道和代谢药物方面,则有曲恩汀、β-半乳糖苷酶等共计16个品种,加上南非的止泻微生物远超非洲其他地区,说明南非的疾病谱具有特殊性,南非对止泻微生物和其他消化道和代谢药物的市场需求比功能性胃肠道疾病的药物大。
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由表4可见,除南非外,其他非洲地区的心血管系统用药品种数大致相同。通过细化分析发现,非洲地区的心血管系统用药差异主要是南非的血管保护药品种较少:一是治疗痔疮和肛裂的外用药,缺少如氟轻松、氢化可的松等激素以及利多卡因等麻醉剂组成的痔疮膏;二是缺少抗静脉曲张药,如钙羟苯磺酸以及戊聚糖多硫酸钠等;三是缺少毛细血管稳定药,仅有曲克芦丁一个品种。在其他细分列别中,非洲地区品种差异不大,都有氢氯噻嗪/厄贝沙坦、氨氯地平/缬沙坦等作用于肾素-血管紧张素系统的复方制剂,去重后没有明显差异。这些复方制剂将不同降压机制的药物联合使用,对于单方抗高血压药不能有效控制血压的患者,不仅有利于高效、准确控制血压,还可以减少不良反应和并发症的发生[5] 。
表 4 非洲地区心血管系统用药的品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 C01 心脏病治疗药 21 22 23 24 C01A 强心苷类 1 1 1 1 C01B 抗心律失常药,Ⅰ类和Ⅲ类 6 5 5 6 C01C 非强心苷类心脏刺激药 6 7 6 6 C01D 治疗心脏病用血管舒张药 3 3 5 7 C01E 其他治疗心脏病药 5 6 6 4 C02 抗高血压药 11 9 9 6 C02A 起中心作用的抗肾上腺素能药 4 3 4 1 C02B 起神经节阻滞作用的抗肾上腺素能药 1 0 0 0 C02C 外周作用的抗肾上腺素能药 2 1 3 2 C02D 作用于小动脉平滑肌的药物 3 2 1 0 C02K 其他抗高血压药 1 3 1 3 C03 利尿药 8 11 15 16 C03A 低限量利尿药,噻嗪类 1 1 2 1 C03B 非噻嗪类低限量利尿药 1 3 2 4 C03C 高限量利尿药 3 3 3 3 C03D 醛固酮拮抗剂和其他保钾剂 2 2 4 3 C03E 利尿药和保钾药的复方 1 2 3 4 C03X 其他利尿药 0 0 1 1 C04 外周血管扩张剂 3 2 2 9 C04A 外周血管扩张剂 3 2 2 9 C05 血管保护药 1 21 17 11 C05A 治疗痔疮和肛裂的外用药 0 9 10 3 C05B 抗静脉曲张药 0 6 3 5 C05C 毛细血管稳定药 1 6 4 3 C07 β-受体阻断药 12 13 19 14 C07A β-受体阻断药 10 7 12 9 C07B β-受体阻断药和噻嗪类利尿药的复方 1 3 3 1 C07C β-受体阻断药和其他利尿药的复方 1 1 0 1 C07D β-受体阻断药、噻嗪类利尿药和其他利尿药的复方 0 0 0 1 C07E β-受体阻断药和血管舒张药 0 0 0 0 C07F β-受体阻断药和其他抗高血压药 0 2 4 2 C08 钙通道阻断药 7 11 13 8 C08C 主要对血管产生影响的选择性钙通道阻断药 5 8 10 15 C08D 直接对心脏产生影响的选择性钙通道阻断药 2 2 2 2 C08E 非选择性钙通道阻断药 0 0 0 0 C08G 钙通道阻断药和利尿药 0 1 1 2 C09 作用于肾素-血管紧张素系统的药物 35 41 39 41 C09A 血管紧张素转化酶抑制药,单方 8 9 6 6 C09B 血管紧张素转化酶抑制药,复方 12 11 13 7 C09C 血管紧张素II受体阻滞剂 (ARBs),单方 5 6 7 6 C09D 血管紧张素II受体阻滞剂 (ARBs),复方 10 15 13 11 C09X 作用于肾素-血管紧张素系统的其它药物 0 0 0 0 C10 血脂调节剂 15 19 14 18 C10A 血脂调节剂,单方 13 11 10 15 C10B 血脂调节剂,复方 2 8 4 3 合计 113 149 151 147 -
非洲地区全身用抗感染药物的品种数比较见表5。根据ATC分类法,抗感染药的分类有抗细菌、真菌、病毒的药物以及免疫血清和免疫球蛋白,疫苗制剂。品种差异主要体现在南非和埃及之间。南非除了全身用抗菌药之外,尤其是在酰氨醇类和抗菌药复方制剂方面略低于非洲其他地区。然而,在全身用抗真菌药、抗分枝杆菌药、全身用抗病毒药、免疫血清和免疫球蛋白、以及疫苗类药品上,南非的种类则多于非洲其他地区。与非洲其他地区相比,南非的酰氨醇类药物缺少甲砜霉素和氯霉素;此外,南非抗菌药复方制剂成分明确,可以进行细化分类,其他地区抗菌药物复方制剂因成分复杂,仅能归入J01R大类中。在其他细分类别中,南非药品品种和复方制剂普遍比其他地区多,如抗分枝杆菌药中,除利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氨苯砜外,还有特立齐酮、贝达喹啉、卷曲霉素、利福布汀等药物,加上这些药物的复方组合,共计13个品种。而埃及除全身用抗菌药外,其他方面品种数均略少,如在抗分枝杆菌药中,只有利福平、氨苯砜等共计5个品种。
表 5 非洲地区全身用抗感染药物的品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 J01 全身用抗菌药 66 83 85 76 J01A 四环素类 6 6 4 4 J01B 酰胺醇类 0 1 2 2 J01C β-内酰胺抗菌药,青霉素类 10 14 15 11 J01D 其他β-内酰胺类抗菌药 19 21 21 22 J01E 磺胺类和甲氧苄啶 3 4 4 2 J01F 大环内酯类、林可酰胺类和
链霉菌素类8 5 10 8 J01G 氨基糖苷类抗菌药 4 3 4 3 J01M 喹诺酮类抗菌药 8 10 8 9 J01R 抗菌药复方 0 7 9 5 J01X 其他抗菌药 8 12 8 10 J02 全身用抗真菌药 10 6 5 8 J02A 全身用抗真菌药 10 6 5 8 J04 抗分支杆菌药 13 4 5 5 J04A 顿挫性结核治疗用药 12 3 5 4 J04B 麻风病治疗用药 1 1 0 1 J05 全身用抗病毒药 39 24 16 20 J05A 直接作用的抗病毒药 39 24 16 20 J06 免疫血清和免疫球蛋白 11 6 6 3 J06A 免疫血清类 1 1 1 0 J06B 免疫球蛋白类 10 5 5 3 J07 疫苗类 27 20 24 13 J07A 细菌疫苗类 11 6 10 4 J07B 病毒疫苗 14 12 10 9 J07C 细菌疫苗和病毒疫苗的复方 2 2 4 0 J07X 其他疫苗 0 0 0 0 合计 166 143 141 125 -
在抗肿瘤药和免疫机能调节药中,非洲地区几乎没有复方制剂,且法属西非的品种数明显少于其他地区,如在蛋白激酶抑制剂只有伊马替尼和达沙替尼两个品种,而埃及仅BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂(替尼类)就有14种,总计21种,表明法属西非在抗肿瘤药和免疫机能调节药市场供应较少。
表 6 非洲地区抗肿瘤药和免疫机能调节药的品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 L01 抗肿瘤药 85 65 29 76 L01A 烷基化剂 9 7 4 7 L01B 代谢拮抗药 11 9 5 10 L01C 植物生物碱和其他天然药物 11 5 5 11 L01D 细胞毒素类抗生素及其相关药物 8 4 4 4 L01E 蛋白激酶抑制剂 20 19 2 21 L01F 单克隆抗体和抗体药物偶联物 12 12 4 13 L01X 其他抗肿瘤药物 14 9 5 10 L02 内分泌疗法 13 12 10 13 L02A 激素及其相关药物 4 3 4 3 L02B 激素拮抗药及其相关药物 9 9 6 10 L03 免疫促进药 12 8 4 7 L03A 免疫增强剂 12 8 4 7 L04 免疫抑制剂 25 24 9 27 L04A 免疫抑制剂 25 24 9 27 合计 135 109 52 123 -
由表7可知,在抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药类中,中非和法属西非品种数较多,南非和埃及较少。法属西非在抗疟药方面,药品品种数明显超出非洲其他地区,提示法属西非疟疾流行风险较大。
表 7 非洲地区抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药的品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 P01 抗原虫药 13 16 30 12 P01A 抗阿米巴病和其他原虫病用药 4 10 5 6 P01B 抗疟药 9 5 24 5 P01C 抗利什曼病和锥虫病药物 0 1 1 1 P02 抗蠕虫药 4 11 8 7 P02B 抗吸虫药 1 1 1 1 P02C 抗线虫药 2 9 6 5 P02D 抗绦虫药 1 1 1 1 P03 抗体外寄生虫药(含杀疥螨药),
杀虫药和驱虫药5 13 14 9 P03A 抗体外寄生虫药 (含杀疥螨药) 3 8 6 7 P03B 杀虫药和驱虫药 2 5 8 2 合计 22 40 52 28 -
根据世界银行公开数据[6]统计的非洲地区人口情况统计(表8),埃及在四个地区中贫困率最低,其次是南非,最贫困的是中非。法属西非包括8个国家,人口总数达
14886 万,各个国家情况不同,尼日尔贫困率极高,相比之下科特迪瓦和塞内加尔情况较好。表 8 2022年非洲地区人口情况统计[6]
指标 埃及 法属西非 南非 中非 贝宁 毛里塔尼亚 布基纳法索 几内亚 马里 科特迪瓦 尼日尔 塞内加尔 人口总数
(万人)11099 1335 473 2267 1385 2259 2816 2620 1731 5989 557 年人均
GDP(美元)4295 1305 2057 830 1515 831 2491 427 1595 6766 427 极端贫困线
人口占比(%)1.5 12.7 5.4 25.3 13.8 20.8 9.7 50.6 9.9 20.5 65.7 中低收入
人口占比(%)18 43 26 61 47 56 38 83 36 40 86 中等偏高收入
人口占比(%)/ 81 / 88 87 86 76 96 76 62 / 从表9可知,贫困率最低的埃及受传染性疾病的影响在四个国家和地区中最小,传染性疾病在总死亡率中的占比只有16%,其次是经济状况较好的南非,传染性疾病在总死亡率中的占比49%,法属西非传染性疾病在总死亡率中的占比在58%~73%之间,中非达到了最高的74%。可见,越是贫困的地区越易受到传染性疾病的侵扰,法属西非和中非在抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药方面药品品种数远超埃及和南非,提示传染性疾病的发生风险较大。
表 9 非洲地区非传染性疾病死亡率统计[4]
非传染性疾病各死亡率比例(%) 埃及 法属西非 南非 中非 贝宁 毛里塔尼亚 布基纳法索 几内亚 马里 科特迪瓦 尼日尔 塞内加尔 心血管疾病 40 14 16 13 15 12 15 11 17 19 11 癌症 13 4 5 5 4 4 4 3 6 10 4 慢性呼吸系统疾病 4 2 2 2 3 3 2 2 3 4 2 糖尿病 3 2 2 1 2 1 2 1 2 7 1 其他非传染性疾病 24 14 13 12 12 10 14 10 13 11 8 传染性、产妇、围产期和营养状况 10 54 53 56 56 61 52 63 46 40 64 损伤 6 10 9 11 9 9 10 10 12 9 10 非传染性疾病在总死亡率中的占比 84 36 37 33 35 30 37 27 42 51 26 表 10 非洲地区卫生情况统计[6]
卫生情况 埃及 法属西非 南非 中非 贝宁 毛里塔尼亚 布基纳法索 几内亚 马里 科特迪瓦 尼日尔 塞内加尔 医院床位(每千人) 1.4 0.5 0.4 0.4 0.3 0.1 0.4 0.4 0.3 2.3 1.0 内科医生(每千人) 0.7 0.1 0.2 0.1 0.2 0.1 0.2 0.0 0.1 0.8 0.1 护士和助产士(每千人) 1.8 0.3 1.0 0.9 0.6 0.4 0.6 0.2 0.4 5.0 0.2 外科专科劳动力(每十万人) 50 2 / 1 / 1 3 0 1 11 0 社区卫生服务人员(每 千人) / / 0.3 0.1 0.5 0.0 / / 0.0 0.2 0.4 世界银行公开数据[6]显示,非洲,特别是撒哈拉以南的非洲地区,医护人员短缺问题尤为严重[7] 。与此同时,非洲的卫生工作者大量外流至发达国家,使得非洲国家原本脆弱的卫生体系雪上加霜[8] 。在卫生资源布局上,大部分集中于城市,农村居民的医疗保健水平较低,卫生服务和药品空间分布明显失衡[9] 。加之,非洲各国政府投入医疗保障资金不足[10],这使得大多数民众无法承担高昂的费用,难以获得必要的医疗服务和药品。
资金投入不足,导致非洲国家药品研发和生产能力普遍较低[11-12] ,尽管非洲承受着约1/4的全球疾病负担,人口总数占全球人口总数的10%,但其所生产的药品仅占全球药品产量的3%[13] 。在大多数非洲国家,70%~ 90%的药品依赖进口[14],过度依赖进口又将经济推向贸易赤字的边缘[15] 。制药产业的匮乏和对进口药品的过度依赖导致非洲地区的假药劣药事件频发,据世界卫生组织(WHO)统计,全球假冒与不合规的医疗产品案例42%发生在非洲地区[16] 。
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国家的经济状况与药品供应种类密切相关。在抗肿瘤药和免疫机能调节药方面,法属西非供应药品品种数远低于非洲其他地区,可能与抗肿瘤药和免疫机能调节药大多价格较高,而法属西非的药品可负担性较差相关;而在抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药方面,法属西非和中非的药品品种数远超埃及和南非,这也与贫困所导致的高传染性疾病风险存在相关性。
同时,疾病发生也与饮食习惯相关。如南非的止泻微生物远超非洲其他地区,可能是因为南非嗜辛辣、油腻的饮食习惯较容易引起肠胃不适有关,进而增加对止泻微生物药品的需求[17] 。与之相反,埃及注重均衡饮食,蔬菜进食量增加,则使得其对消化道及代谢用药方面药品需求较少[18] 。
许多寄生虫疾病、病毒感染和细菌感染会随气候和地理环境的变化而改变。表11统计了非洲地区疟疾相关数据,法属西非仅2023年就确证疟疾患者
2757 万人,可能是由于其气温接近疟疾传播的最佳温度。而埃及和南非疟疾发生情况较少,尤其是埃及2023年疟疾发病率、确诊人数、死亡人数均为零[19],可见,温度与疟疾传播存在一定相关性,东非高原地区目前疟疾发病较低,但未来随着气候变化,东非疟疾的发病风险可能会增加,而西非则有可能会降低[20] 。表 11 非洲地区疟疾发病数据统计[19]
2023年疟疾相关数据 埃及 法属西非 南非 中非 贝宁 毛里塔尼亚 布基纳法索 几内亚 马里 科特迪瓦 尼日尔 塞内加尔 每千名高危人口的估计发病数 0 378 44 377 334 357 269 322 43 0.76 31 疟疾确诊病例数(每万人) / 251 1 1060 200 266 498 437 44 0.8 174 疟疾死亡估计数(每10万人) / 84 25 99 75 97 56 99 26 0.65 96 -
在对非洲不同地区药品供应的研究中,将其与世界卫生组织基本药物目录(EML)[21]的覆盖情况相结合进行分析,能为深入理解非洲地区药品品种差异提供更全面的视角。
世界卫生组织基本药物目录(EML)涵盖了 606 种药品,每两年更新一次,旨在指导各国医疗系统选择最有效、安全和经济的药物,对全球药品供应的合理性和全面性具有重要的指导意义。通过统计发现(表12),南非对 EML 的覆盖率达到 70.30%(426/606),在非洲地区处于较高水平;中非为 61.55%(373/606);法属西非为 59.74%(362/606);埃及为 59.24%(359/606)。这一数据初步反映出南非在药品供应多样性方面相对更接近国际标准,但整体而言,非洲地区的药品供应与 EML 要求仍存在一定差距。
表 12 非洲地区药品供应与世界卫生组织基本药物目录(EML)主要品类覆盖统计
地区 南非 中非 法属西非 埃及 与世界卫生组织基本药物目录(EML)
重合药品品种数426 373 362 359 J 全身用抗感染药 103 80 81 76 L 抗肿瘤药和免疫机能调节药 64 57 40 55 A 消化道及代谢用药 44 43 40 44 C心血管系统用药 33 35 34 33 P抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药 15 14 21 8 南非的全身用抗感染药和止泻微生物的种类远远多于非洲其他地区,不过其抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药以及心血管系统用药的种类较少。产生这种差异的原因,除了饮食方面的因素外,还与南非较高的感染性疾病发病率有关,特别是HIV/AIDS、结核病这类流行性疾病较为高发。虽然存在诸多挑战,但南非相对较好的经济状况和医疗保障水平,使其能够较好地控制寄生虫病的传播。值得关注的是,尽管南非心血管系统疾病药物的种类比其他地区少,然而其心血管系统用药在世界卫生组织基本药物目录(EML)中的覆盖比例与其他地区相比,并没有明显的差别。这提示我国公民前往南非时,需要注重保持良好的个人卫生,防止感染性疾病的发生,尽量避免因饮食不卫生引发消化道疾病,同时要做好对寄生虫病和心血管疾病的预防和治疗,并且及时掌握当地传染性疾病的流行态势以及医疗资源的分布情况。
法属西非抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药显著超出其他地区,抗肿瘤药和免疫机能调节药较少。法属西非复杂的气候和地理环境使其传染性疾病发病风险较高,加之,因为贫困问题,而难以承担价格高昂的抗肿瘤药和免疫机能调节药,因此我国公民进入法属西非时需要注意:一是抗肿瘤或免疫机能调节药品供应不足,我国人员进入该地区前,应提前了解当地医疗资源分布和药品供应品种情况,避免出现无药可用的情况;二是采取必要的防护措施,有效预防寄生虫病发生。
埃及的全身用抗感染药,抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药少于其他地区,可能是由于埃及属于阿拉伯国家,经济水平多好于非洲其他地区,感染性疾病和寄生虫病的控制较好,其疾病谱和非洲其他地区存在割裂现象。我国公民进入埃及的风险性低于其他地区,但仍需注意做好个人卫生防护。
中非复方制剂多,虽然在多数细分类别中药品品种数均位列第一,但并不意味其药品资源优于其他地区。作为最贫困的非洲地区,中非的医疗保障水平也极低,药品品种数多可能归因于其药品注册审批不够规范。我国公民进入中非时,应先充分认识当地药品的质量和生产安全水平,同时考虑医疗资源的持续可获得性。
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受研究时间限制,本研究存在一定缺陷:一是在将药品数据归类到ATC系统的过程中,发现含动植物成分的复方制剂和卫生耗材等无法被归类,故将含动植物成分的复方制剂和卫生耗材分开统计,导致最后的统计数据低于非洲各国实际在供药品品种;二是查阅各国药监部门和卫生部门信息时,由于国家门户网站不稳定,部分甚至无法登录,只能借助第三方数据进行分析,使得研究结果可能存在一定偏差;三是数据分析还有待进一步深入,上文中所涉及的各国疾病、卫生信息都较为浅表,还可收集更多的资料,包括非洲国家的医药政策、药品监管要求、制药企业能力等,从而全面了解各个国家的药品供应现况。
Analysis of variety of pharmaceutical supply in some regions of Africa
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摘要:
目的 分析非洲部分地区药品市场供应情况,为我国企业和公民进入非洲地区从事生产生活提供医药信息参考。 方法 采用比较分析方法,利用Excel建立数据库,以ATC代码为标准,比较非洲4个国家和地区的药品供应品种的异同;查阅WHO、世界银行、Pubmed等数据库,收集药品供应品种特点,并分析原因。 结果 作为医疗水平较高的南非,其全身用抗感染药和止泻微生物药品品种较多,但抗寄生虫药和心血管系统用药品种较少,这主要是由于HIV/AIDS、结核病等感染性疾病发病率较高所致;较为贫困的法属西非,其抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药品种多,而抗肿瘤药和免疫机能调节药较少,主要是因为疟疾等传染性疾病发病率较高有关;埃及在全身用抗感染药、抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药方面的药品品种略少,得益于较高的经济水平和较好的感染性疾病及寄生虫病控制;中非地区复方制剂品种较多,可能与药品注册管理不规范和较低的医疗保障水平相关。 结论 非洲地区药品供应品种既有共性也有差异性,这与其地理气候环境、生活饮食习惯、经济状况、医疗保障水平等密切相关,提示我国公民在进入非洲时,需要根据各国药品供应情况做好准备。 Abstract:Objective Analyze the supply situation of pharmaceutical markets in some regions of Africa, providing medical information references for Chinese enterprises and citizens entering Africa for their business and their life. Methods A comparative analysis method was used to establish a database using Excel. The ATC codes are used as the standard, to compare the similarities and differences in pharmaceutical supply varieties in four African countries and regions. Databases such as the WHO, the World Bank, and PubMed were searched to collect characteristics of pharmaceutical supply varieties and analyze the causes. Results South Africa, with a high level of medical care, has more variety of systemic anti-infective drugs and antimicrobial drugs for diarrhea treatment, but fewer varieties of antiparasitic drugs and cardiovascular system medications. This is mainly due to the high incidence of infectious diseases such as HIV/AIDS and tuberculosis. In poorer French West Africa, there are many antiparasitic drugs, insecticides, and anthelmintics, but fewer antineoplastic drugs and immunomodulatory drugs, which is mainly related to the high incidence of infectious diseases such as malaria. Egypt has a slightly smaller variety of systemic anti-infective drugs, antiparasitic drugs, insecticides, and anthelmintics, which benefits from its higher economic level and better control of infectious diseases and parasitic diseases. Central Africa has more varieties of compound formulations, which was possibly related to the irregular drug registration management and lower levels of medical insurance. Conclusion The variety of drugs supplied in African regions shares both commonalities and differences, which are closely related to their geographical climate environment, living and dietary habits, economic conditions, and levels of medical insurance. This suggests that when Chinese citizens enter Africa, they need to prepare according to the drug supply situations in different countries. -
Key words:
- Africa /
- pharmaceutical varieties /
- supply analysis
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脓毒症是机体对感染的免疫反应失调而引发危及生命的多器官功能障碍[1],是感染致死的首要原因。据统计,全球每年有4 700万~5 000万脓毒症病例,脓毒症相关死亡人数至少为1 100万[2],约占全年总死亡人数的1/5。脓毒症的病理生理学过程包含宿主全身过度炎症反应和免疫抑制的复杂相互作用,其中,免疫抑制会导致院内感染和体内病毒重激活,甚至出院后长期持久的免疫失能状态,脓毒症患者在免疫麻痹期的累积病死率约为总病死率的90%[3]。脓毒症免疫麻痹主要表现为细胞因子分泌失调、抗原提呈细胞功能减弱、T细胞亚群稳态失衡[4],最终造成机会性感染的易感性增加。然而,临床上对于脓毒症的治疗手段十分有限,阻断TNF-α[5-6]、TLR4[7-8]等控制炎症级联反应的免疫抑制疗法在临床试验中也相继失败;幸运的是,纠正脓毒症免疫麻痹的免疫激活疗法异军突起,为脓毒症治疗带来了曙光,且许多疗法已被临床试验证实有效。本文对基于免疫麻痹纠正的脓毒症免疫疗法研究进展进行综述。
1. 细胞因子相关疗法
细胞因子在脓毒症的发病和转归中发挥着重要作用,细胞因子表达谱的变化是免疫麻痹状态的重要标志。主要表现为IL-10等抑炎因子分泌增加,TNF-α等促炎因子分泌减少,进而负性调节免疫细胞功能,加重免疫抑制状态。细胞因子不仅可以作为生物标志物判断免疫麻痹状态,从而引导临床给药,还可以作为有效的脓毒症免疫治疗手段。
1.1 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子
粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种造血生长因子,因能使骨髓祖细胞增殖分化形成粒细胞和巨噬细胞的集落而得名[9]。GM-CSF能激活单核细胞和粒细胞,促进树突细胞的成熟,促进T细胞增殖,并参与iNKT细胞和肺泡巨噬细胞的稳态分化[10]。GM-CSF受体下游包括JAK2/STAT5、ERK、NF-κB和PI3K-Akt等关键通路,能够上调单核/巨噬细胞中的MHC II类分子表达[11]。重组蛋白药物沙格司亭(Sargramostim)在临床上已用于各种原因引起的白细胞或粒细胞减少症。在肥胖伴糖尿病的脓毒症小鼠中,GM-CSF通过增强中性粒细胞和单核细胞的吞噬能力和ROS产生能力从而改善脓毒症的生存[12]。GM-CSF还能通过促进小鼠巨噬细胞选择性转化来减轻脓毒症诱导的急性肾损伤,并提高生存率[13]。Presneill等[14]纳入伴有急性呼吸窘迫综合征的18例重度脓毒症患者的II期临床试验显示,GM-CSF治疗使PaO2/FiO2改善,外周血中性粒细胞计数增加,但未能改善肺外器官功能以及生存率。Drossou-Agakidou等[15]对56例新生儿脓毒症患者的临床试验表明,GM-CSF能使表达HLA-DR的单核细胞数量显著增加。Meisel等[16]纳入38例脓毒症免疫抑制患者的II期临床试验表明,mHLA-DR引导的GM-CSF治疗对恢复单核细胞免疫功能安全有效,且能缩短通气时间并改善临床评分。Hall等[17]对17例小儿脓毒症患者的随机对照研究表明,GM-CSF可以恢复TNF-α产生能力,有效预防院内感染。Leentjens等[18]纳入18例健康志愿者的临床研究表明,GM-CSF对人内毒素血症后免疫麻痹具有逆转趋势。另有预计120例患者参与的IV期临床试验将研究GM-CSF对小儿脓毒症免疫麻痹的逆转作用,目前还在进行中(NCT03769844)。对于全球大流行的COVID-19,既有GM-CSF疗法走向临床试验(NCT04326920),也有针对炎症因子风暴的GM-CSF阻断疗法初见成效[19-20]。可见,GM-CSF是一种有潜力的脓毒症免疫疗法,但仍需准确有效的生物标志物来有效区分患者的免疫状态,以确定其给药时机。
1.2 干扰素γ
干扰素γ(IFN-γ)也称II型干扰素,是一种主要由NK细胞和T细胞等免疫细胞产生的细胞因子,在抗感染和抗肿瘤反应中发挥关键作用。能激活多种免疫细胞,并诱导抗原提呈细胞MHC分子的表达[21]。Döcke等[22]通过临床研究表明,IFN-γ能恢复脓毒症患者的单核细胞HLA-DR表达以及LPS诱导的TNF-α应答。Leentjens等[18]纳入18例健康志愿者的临床研究表明,IFN-γ能降低免疫麻痹状态下的IL-10水平,增加单核细胞HLA-DR表达,并增强LPS诱导的TNF-α应答。Delsing等[23]的研究为IFN-γ辅助免疫治疗可恢复真菌脓毒症患者的免疫功能提供了证据,评估IFN-γ治疗念珠菌血症患者的II期临床试验正在进行中(NCT04979052)。在COVID-19重症患者中,IFN-γ水平表现出严重低下[24]。有病例报告称,IFN-γ能恢复重症COVID-19患者的mHLA-DR,因此呼吁更多mHLA-DR低下的重症患者采用IFN-γ治疗[25]。虽然一般认为IFN-γ有助于增强病原清除能力,但也有研究表明脓毒症早期血浆IFN-γ升高不利于继发念珠菌感染的清除和个体生存[26],因此,仍需要更多的基础研究和临床试验来探索用药指征和给药时机。
1.3 白介素7
白介素7(IL-7)最初被认为是一种T细胞和B细胞前体的生长因子,该信号对整个淋巴细胞群体的发育和维持至关重要,包括T细胞、B淋巴细胞和先天淋巴细胞[27]。IL-7R信使RNA的低表达与脓毒性休克患者28 d病死率独立相关[28]。IL-7治疗有望改善脓毒症的淋巴细胞减少症以及T细胞功能障碍。在小鼠脓毒症模型中,IL-7可增强T细胞的生存、转运和功能,并改善小鼠生存情况[29]。IL-7改善小鼠脓毒症后的免疫功能障碍,并提高真菌二次打击模型[30]和铜绿假单胞菌二次打击模型[31]的存活率。IL-7治疗还可以通过γδ T细胞IL-17的产生,在脓毒症小鼠模型中加速中性粒细胞募集和细菌清除[32]。在脓毒症患者中,IL-7能恢复失能T细胞产生IFN-γ的能力,且效果优于PD-L1抗体和OX40L[33]。Venet等[34]纳入70例脓毒症休克患者的体外临床前研究表明,IL-7能恢复离体淋巴细胞增殖,恢复离体CD4+和CD8+效应T细胞增殖,恢复离体CD8+效应T细胞的IFN-γ产生。Venet等[35]还证明IL-7治疗改善脓毒症患者T淋巴细胞的mTOR激活、GLUT1表达和葡萄糖摄取,通过免疫代谢途径使T细胞增殖增强。Francois等[36]纳入27名患者的临床研究表明,IL-7治疗能促进T细胞增殖和激活,逆转CD4+和CD8+效应T细胞的减少,这是脓毒症免疫抑制的关键机制。遗憾的是,最近一项考察重组人IL-7(CYT107)对脓毒症患者淋巴细胞重构的大规模临床试验因药动学问题而终止(NCT03821038)。由于T细胞功能障碍和大量凋亡是严重COVID-19患者的重要特征[37],因此,IL-7可能对COVID-19相关脓毒症的治疗有广泛的前景。目前已经证实,IL-7能够恢复COVID-19患者离体T细胞的IFN-γ产生能力[38],恢复淋巴细胞计数至对照组的2倍以上[39]。
1.4 白介素15
白介素15(IL-15)是免疫调节细胞因子家族的成员,是一种具有治疗潜力的多能分子,主要由髓系细胞表达,作用于T细胞、B细胞、NK细胞等多种免疫细胞[40]。在动物模型中,IL-15可阻止免疫细胞凋亡,逆转先天和适应性免疫功能障碍,并提高脓毒症小鼠的生存率[41]。IL-15显著改善脓毒症诱导的T细胞耗竭,增加NK细胞和巨噬细胞数量,增加IFN-γ水平,从而改善脓毒症动物的生存情况[42-43]。由于IL-15能维持炎症细胞因子的平衡以及NKT细胞和CD8+ T细胞的稳态反应,有学者建议将其作为COVID-19免疫调节治疗的可行手段[40]。但IL-15用于脓毒症的治疗还存在争议,比如,IL-15强激动剂未能改善烧伤脓毒症小鼠的细菌清除和生存情况[43],IL-15能通过抑制糜蛋白酶活性抑制肥大细胞依赖的抗菌反应[44],甚至IL-15可能加重脓毒症的严重程度[45]。由此可见,需要更多的基础研究和临床试验来确定IL-15的安全性、有效性,并确定其合理的给药时机。
2. 免疫检查点相关疗法
免疫检查点是免疫细胞功能的关键调节因子。近年来,免疫检查点相关疗法在恶性肿瘤的治疗中逐渐趋于成熟。而脓毒症患者中存在着与恶性肿瘤相似的免疫抑制状态,这为脓毒症的治疗带来了新的思路,是目前脓毒症免疫治疗中最有潜力的策略之一。
2.1 程序性死亡受体1/配体1抗体
程序性死亡受体1/配体1(PD-1/PD-L1)是T细胞活化的负性共刺激信号,是重要的免疫检查点,近年来在肿瘤免疫治疗中大放异彩。PD-1/PD-L1在脓毒症中表达上调,且T细胞失能和耗竭是脓毒症免疫抑制的重要机制之一,因此,阻断PD-1/PD-L1轴有望纠正脓毒症免疫抑制,改善患者预后。动物实验表明,给予PD-1抗体能逆转免疫功能障碍,提高脓毒症小鼠的生存率[46]。对于原发和继发性的真菌脓毒症,PD-1/PD-L1抗体也显著恢复IFN-γ和MHC II类分子表达,提高生存率[47]。研究表明,脓毒症患者免疫功能缺陷与PD-1/PD-L1表达相关,阻断PD-1/PD-L1可通过抑制T细胞耗竭和逆转单核细胞功能障碍改善脓毒症患者的生存[48-49]。而上调PD-L1则会延迟患者中性粒细胞凋亡,并在脓毒症小鼠实验模型中促进肺损伤[50]。此外,阻断PD-1可以改善急性肝损伤中Kupffer细胞的细菌清除,并发挥对小鼠脓毒症的保护作用[51]。阻断PD-1/PD-L1轴的优势主要在于目前已上市多种成熟的抗体药物,并已经广泛用于肿瘤的治疗,具有相对高的安全性。对于具有明显免疫抑制指征的严重脓毒症患者,很多研究者都建议使用抗PD-1/PD-L1疗法,我们也期待大规模的临床试验以证明其治疗脓毒症的有效性。
2.2 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4抗体
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白(CTLA-4)也是重要的免疫检查点,能与膜受体CD80/CD86结合,负性调节T细胞活化。在脓毒症患者中,CTLA-4在T细胞表面表达上调[52]。在动物模型中,CTLA-4抗体能逆转淋巴细胞凋亡,提高原发性和继发性脓毒症小鼠的生存率[53]。对于原发和继发性的真菌脓毒症,CTLA-4抗体也显著恢复IFN-γ和MHC II类分子表达,改善小鼠生存率[47]。与抗PD-1/PD-L1疗法类似,抗CTLA-4疗法在肿瘤免疫治疗中有着广泛的研究和应用,为脓毒症相关免疫抑制的治疗奠定了基础。
2.3 T细胞免疫球蛋白黏蛋白3抗体
T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(TIM-3)是一种免疫抑制性受体分子,主要表达在多种T细胞表面。TIM-3在脓毒症患者T细胞中表达上调,能介导T细胞耗竭,发挥负性免疫调节作用[52]。在脓毒症中,TIM-3基因多态性与脓毒症患者生存率以及G+菌的易感性有显著关联[54]。TIM-3能在CD4+ T细胞中抑制NF-κB通路,从而介导免疫抑制[55]。使用α-乳糖阻断TIM-3能够逆转CD8+ T细胞和NKT细胞凋亡,发挥对脓毒症的保护作用[56-57]。使用抗体阻断TIM-3能恢复脓毒症患者离体的单核细胞和淋巴细胞功能[58]。因此,TIM-3阻断疗法是一种有潜力的脓毒症免疫治疗手段,TIM-3抗体在肿瘤免疫治疗中的研究也为该手段提供了参考。
2.4 淋巴细胞激活基因3抗体
淋巴细胞激活基因3(LAG-3)是一种表达在T细胞、NK细胞、B细胞等免疫细胞表面的免疫抑制性受体,能介导T细胞耗竭,发挥免疫抑制作用。LAG-3在脓毒症患者T细胞表面表达上调[52]。在脓毒症小鼠中,LAG-3敲除或阻断可保护其免受脓毒症相关免疫功能障碍,包括逆转T细胞凋亡和IFN-γ分泌等,从而改善细菌清除和生存率[59]。阻断LAG-3可能成为新的脓毒症免疫治疗手段,然而其对脓毒症转归的作用机制还需要进一步阐明。
2.5 B/T-淋巴细胞衰减因子抗体
B/T-淋巴细胞衰减因子(BTLA)是一种重要的共抑制受体,能够负性调节T细胞活化。在脓毒症中,BTLA促进T细胞凋亡,已被证明是脓毒症免疫抑制的生物标志物和中介物[60]。BTLA在脓毒症小鼠CD4+ T细胞和B细胞中表达增加,与这些细胞在脓毒症中的减少有关[61]。BTLA负向调节髓系树突状细胞的成熟及其吞噬和杀菌能力[62]。在小鼠脓毒症模型中,BTLA敲除小鼠表现出更高的存活率和对器官损伤的保护[63]。但也有研究表明,低BTLA+ T细胞比例与脓毒症患者高病死率有关[64]。BTLA可抑制TLR4反应,激活BTLA可能对LPS诱导的内毒素休克有治疗作用[65]。综上所述,在脓毒症中阻断BTLA的安全性和有效性仍需论证,并且若在炎症因子风暴期间给予BTLA抗体很有可能不利于脓毒症的治疗。
2.6 T细胞免疫球蛋白免疫受体酪氨酸抑制基序结构域抗体
T细胞免疫球蛋白免疫受体酪氨酸抑制基序结构域(TIGIT)是淋巴细胞表面的一种负性免疫共刺激分子,其配体有CD155、CD112和CD113等。脓毒症和脓毒症休克患者T细胞上TIGIT表达显著上调,且TIGIT+ T细胞比例升高与炎症反应加重和器官损伤有关[66]。阻断TIGIT配体CD155可逆转树突状细胞功能障碍,改善脓毒症小鼠的生存[67]。在伴有恶性肿瘤的小鼠中,给予TIGIT抗体能够逆转脓毒症导致的T细胞凋亡并改善生存率[68]。引人注目的是,使用TIGIT抗体可以恢复脓毒症患者离体T细胞的功能[66],提示阻断TIGHT可能是脓毒症免疫治疗的新方法。
2.7 肿瘤坏死因子受体超家族成员4抗体
肿瘤坏死因子受体超家族成员4(OX40,TNFRSF4)是一种主要表达在T细胞表面的正性免疫共刺激分子,能与其配体OX40L结合,介导T细胞增殖和活化。OX40激动性抗体不仅能逆转脓毒症诱导的T细胞凋亡和失能,提高脓毒症小鼠的存活率,还能改善脓毒症患者外周血淋巴细胞中的T细胞功能[69]。对脓毒症患者的T细胞离体给予OX-40L,能增加其IFN-γ产生能力[33]。激活OX40/OX40L轴可能对逆转脓毒症的免疫抑制状态具有积极意义,伴随着更多基础和临床研究,OX40激动性抗体可能成为脓毒症免疫治疗的新方法。
3. 其他免疫活性物质疗法
3.1 胸腺肽α1
胸腺肽α1(Thymosin α1, Tα1)是一种多肽类激素,主要作用于T细胞免疫,能够增强机体免疫,逆转免疫缺陷。合成多肽药物胸腺法新(Thymalfasin)作为一种免疫调节剂,临床上已应用于病毒性肝炎、脓毒症等多种疾病的免疫增强治疗。动物实验表明,Tα1能促进Treg细胞凋亡从而改善脓毒症小鼠生存率[70],通过Notch通路减轻脓毒症大鼠的肺损伤[71]。Tα1与激素联用能改善脓毒症小鼠免疫功能和生存情况[72-73]。Zhang等[74]纳入120例耐药菌感染的脓毒症患者的临床研究表明,联合Tα1和乌司他丁的免疫调节治疗可使T细胞增多,脓毒症患者的生存率升高。Han等[75]对纳入915名参与者的多项临床试验进行Meta分析,发现联合乌司他丁和Tα1的免疫调节治疗显著改善脓毒症患者的全因死亡率、炎症介质和机械通气持续时间。Chen等[76]纳入42例脓毒症休克患者的临床研究表明,Tα1能显著增加多种免疫细胞数量,患者的平均无热期、ICU住院天数、机械通气时间以及28天病死率均明显降低。Wu等[77]纳入361例重症脓毒症患者的临床研究表明,Tα1能逆转免疫抑制状态,改善mHLA-DR水平和28日生存率。另有一项纳入1106名患者的多中心临床试验研究了Tα1对脓毒症的安全性和有效性(NCT02867267),结果尚未公布。在COVID-19及其相关脓毒症中,Tα1能恢复淋巴细胞减少和逆转T细胞耗竭,从而降低患者病死率[78]。但也有研究认为,Tα1可能对恢复COVID-19患者的CD4+和CD8+ T细胞计数或清除病毒没有益处[79],不能降低COVID-19相关死亡率[80-81],甚至Tα1的使用可能不利于COVID-19患者的临床康复[82]。因此,还需要对Tα1在COVID-19以及脓毒症中的应用进行更谨慎和充分的研究,一项Tα1治疗COVID-19伴淋巴细胞减少症的临床试验正在进行中(NCT04487444)。
3.2 富含IgA和IgM的免疫球蛋白
富含IgA和IgM的免疫球蛋白(IgGAM)是一类多组分的免疫效应物质,主要通过介导调理作用、中和抗原以及调节Fc受体表达等方式发挥在脓毒症中的治疗作用[83]。相关药物五球蛋白(Pentaglobin)已在临床试验中表现出对脓毒症的有益作用[84-85]。在小鼠脓毒症模型中,静注IgGAM能够改善小鼠的行为学缺陷[86]。在重症耐药菌感染患者中使用IgGAM,能改善免疫功能和生存情况[87],提示IgGAM是脓毒症中一种有潜力的免疫辅助疗法。然而,IgGAM的使用还存在争议,存在多种不良反应的风险,而且缺乏明确的生物标志物来指导给药。目前,一项针对脓毒症休克患者的基于血清IgM滴度的IgGAM治疗的临床试验正在进行中(NCT04182737)。IgGAM作为辅助疗法,是一种有潜力的脓毒症免疫治疗手段。
4. 总结
免疫麻痹是导致脓毒症中晚期患者死亡的主要原因,纠正免疫麻痹状态是脓毒症治疗的重要方向,需要基础研究和临床研究的共同努力。细胞因子疗法、免疫检查点相关疗法以及其他免疫疗法已经成熟应用于肿瘤的免疫治疗,也有望纠正脓毒症中的免疫麻痹。脓毒症免疫治疗面临的主要问题是判断患者的免疫状态,从而确定最佳干预策略和干预时机。专家共识[88]推荐mHLA-DR作为考察天然免疫抑制的首选指标,同时结合监测中性粒细胞功能、NK细胞计数和功能及补体水平来了解患者天然免疫状态;淋巴细胞计数可作为脓毒症患者适应性免疫功能障碍的快速筛查指标;通过检测T淋巴细胞计数、分化、增殖和分泌功能来监测脓毒症患者T淋巴细胞功能;通过血清Ig定量来监测B淋巴细胞功能。最近开展的一项多国多中心的脓毒症个性化免疫治疗试验(NCT04990232),试验根据脓毒症患者血清铁蛋白升高(表明过度炎症)或单核细胞HLA-DR量降低(表明免疫抑制),分别给予炎症抑制剂IL-1R拮抗剂阿那白滞素或免疫激活剂IFN-γ治疗,这项研究通过检测区分脓毒症患者的免疫学特征,从而确定最佳干预策略和干预时机。总之,随着免疫麻痹生物标志物研究的深入,脓毒症免疫治疗将有更广阔的应用前景。
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表 1 非洲地区医药产品数量一览表
分类 南非 中非 法属西非 埃及 化学药品 11058 21730 8802 9016 传统药 3271 3124 1181 1306 卫生耗材 500 134 141 31 合计 14829 24988 10124 10353 表 2 非洲地区药品品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 A 消化道及代谢用药 346 378 277 254 B 血液和造血器官用药 75 78 52 63 C 心血管系统用药 113 149 151 147 D 皮肤病用药 297 747 284 269 G 生殖泌尿系统和性激素用药 92 164 109 115 H 非性激素和胰岛素类的激素类用药 26 19 15 22 J 全身用抗感染药 166 143 141 125 L 抗肿瘤药和免疫机能调节药 135 109 52 123 M 肌肉-骨骼系统用药 53 129 68 89 N 神经系统用药 204 266 204 217 P 抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药 22 40 52 28 R 呼吸系统用药 162 281 141 165 S 感觉器官用药 135 181 135 131 V 杂类 736 884 332 352 合计 2562 3568 2 013 2099 表 3 非洲地区消化道及代谢用药的品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 A01 口腔病药物 34 77 68 35 A01A 口腔病药物 34 77 68 35 A02 治疗与胃酸分泌相关疾病的药物 22 43 31 28 A02A 治酸药 9 16 12 10 A02B 消化道溃疡和胃食管返流病治疗药物 13 27 19 18 A02X 治疗与胃酸分泌相关疾病的其他药物 0 0 0 0 A03 治疗功能性胃肠疾病的药物 7 34 26 25 A03A 治疗功能性胃肠道疾病的药物 3 14 13 14 A03B 颠茄及其衍生物 1 3 3 3 A03C 复方中有安定药的解痉药 1 5 1 1 A03D 复方中有镇痛药的其他解痉药 0 0 0 1 A03E 复方中有其他药物的解痉药和抗胆碱能药 0 0 0 0 A03F 胃肠动力药 2 12 9 6 A04 镇吐药和止呕药 5 5 3 5 A04A 镇吐药和止呕药 5 5 3 5 A05 肝、胆疾病治疗药 4 6 5 5 A05A 胆病治疗药 2 1 1 1 A05B 肝病治疗药,抗脂肪肝药 2 5 4 4 A05C 胆病治疗药和抗脂肪肝药的复方 0 0 0 0 A06 治疗便秘的药物 15 12 11 13 A06A 治疗便秘的药物 15 12 11 13 A07 止泻药,肠道抗炎/抗感染药 99 46 37 18 A07A 肠道抗感染药 2 5 6 4 A07B 肠道吸附药 4 4 6 1 A07C 配有碳水化合物的电解质 0 0 0 0 A07D 抗胃肠动力药 2 4 2 2 A07E 肠道抗炎药 6 5 5 6 A07F 止泻的微生物 85 26 17 4 A07X 其他止泻药 0 2 1 1 A08 减肥药,食品除外 6 7 1 3 A08A 减肥药,食品除外 6 7 1 3 A09 消化药,含酶 17 17 10 16 A09A 消化药,含酶 17 17 10 16 A10 糖尿病用药 32 42 27 46 A10A 胰岛素及其同系物 13 12 9 12 A10B 非胰岛素类降血糖药 19 30 18 34 A10X 糖尿病用其他药 0 0 0 0 A11 维生素类 56 60 35 41 A11A 多种维生素,复方 2 0 0 0 A11B 多种维生素,单方 0 0 0 0 A11C 维生素A和维生素D,含两者的复方 14 21 8 17 A11D 维生素B1单方及其与维生素B6和B12复方 1 2 2 3 A11E 复合维生素B,含复方 7 12 8 2 A11G 抗坏血酸 (维生素C),含其复方 19 16 9 15 A11H 其他单方维生素制剂 12 9 8 4 A11J 其他维生素药品,复方 1 0 0 0 A12 矿物质补充剂 30 22 18 13 A12A 钙 1 1 1 1 A12B 钾 1 1 2 2 A12C 其他矿物质补充剂 28 20 15 10 A13 滋补药 1 1 0 1 A14 系统用药的同化剂 1 3 0 1 A14A 同化甾体激素类 1 3 0 1 A14B 其他同化剂 0 0 0 0 A15 食欲刺激药 0 0 0 0 A16 其他消化道和代谢药物 16 3 5 4 A16A 其他消化道和代谢药物 16 3 5 4 合计 346 378 277 254 表 4 非洲地区心血管系统用药的品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 C01 心脏病治疗药 21 22 23 24 C01A 强心苷类 1 1 1 1 C01B 抗心律失常药,Ⅰ类和Ⅲ类 6 5 5 6 C01C 非强心苷类心脏刺激药 6 7 6 6 C01D 治疗心脏病用血管舒张药 3 3 5 7 C01E 其他治疗心脏病药 5 6 6 4 C02 抗高血压药 11 9 9 6 C02A 起中心作用的抗肾上腺素能药 4 3 4 1 C02B 起神经节阻滞作用的抗肾上腺素能药 1 0 0 0 C02C 外周作用的抗肾上腺素能药 2 1 3 2 C02D 作用于小动脉平滑肌的药物 3 2 1 0 C02K 其他抗高血压药 1 3 1 3 C03 利尿药 8 11 15 16 C03A 低限量利尿药,噻嗪类 1 1 2 1 C03B 非噻嗪类低限量利尿药 1 3 2 4 C03C 高限量利尿药 3 3 3 3 C03D 醛固酮拮抗剂和其他保钾剂 2 2 4 3 C03E 利尿药和保钾药的复方 1 2 3 4 C03X 其他利尿药 0 0 1 1 C04 外周血管扩张剂 3 2 2 9 C04A 外周血管扩张剂 3 2 2 9 C05 血管保护药 1 21 17 11 C05A 治疗痔疮和肛裂的外用药 0 9 10 3 C05B 抗静脉曲张药 0 6 3 5 C05C 毛细血管稳定药 1 6 4 3 C07 β-受体阻断药 12 13 19 14 C07A β-受体阻断药 10 7 12 9 C07B β-受体阻断药和噻嗪类利尿药的复方 1 3 3 1 C07C β-受体阻断药和其他利尿药的复方 1 1 0 1 C07D β-受体阻断药、噻嗪类利尿药和其他利尿药的复方 0 0 0 1 C07E β-受体阻断药和血管舒张药 0 0 0 0 C07F β-受体阻断药和其他抗高血压药 0 2 4 2 C08 钙通道阻断药 7 11 13 8 C08C 主要对血管产生影响的选择性钙通道阻断药 5 8 10 15 C08D 直接对心脏产生影响的选择性钙通道阻断药 2 2 2 2 C08E 非选择性钙通道阻断药 0 0 0 0 C08G 钙通道阻断药和利尿药 0 1 1 2 C09 作用于肾素-血管紧张素系统的药物 35 41 39 41 C09A 血管紧张素转化酶抑制药,单方 8 9 6 6 C09B 血管紧张素转化酶抑制药,复方 12 11 13 7 C09C 血管紧张素II受体阻滞剂 (ARBs),单方 5 6 7 6 C09D 血管紧张素II受体阻滞剂 (ARBs),复方 10 15 13 11 C09X 作用于肾素-血管紧张素系统的其它药物 0 0 0 0 C10 血脂调节剂 15 19 14 18 C10A 血脂调节剂,单方 13 11 10 15 C10B 血脂调节剂,复方 2 8 4 3 合计 113 149 151 147 表 5 非洲地区全身用抗感染药物的品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 J01 全身用抗菌药 66 83 85 76 J01A 四环素类 6 6 4 4 J01B 酰胺醇类 0 1 2 2 J01C β-内酰胺抗菌药,青霉素类 10 14 15 11 J01D 其他β-内酰胺类抗菌药 19 21 21 22 J01E 磺胺类和甲氧苄啶 3 4 4 2 J01F 大环内酯类、林可酰胺类和
链霉菌素类8 5 10 8 J01G 氨基糖苷类抗菌药 4 3 4 3 J01M 喹诺酮类抗菌药 8 10 8 9 J01R 抗菌药复方 0 7 9 5 J01X 其他抗菌药 8 12 8 10 J02 全身用抗真菌药 10 6 5 8 J02A 全身用抗真菌药 10 6 5 8 J04 抗分支杆菌药 13 4 5 5 J04A 顿挫性结核治疗用药 12 3 5 4 J04B 麻风病治疗用药 1 1 0 1 J05 全身用抗病毒药 39 24 16 20 J05A 直接作用的抗病毒药 39 24 16 20 J06 免疫血清和免疫球蛋白 11 6 6 3 J06A 免疫血清类 1 1 1 0 J06B 免疫球蛋白类 10 5 5 3 J07 疫苗类 27 20 24 13 J07A 细菌疫苗类 11 6 10 4 J07B 病毒疫苗 14 12 10 9 J07C 细菌疫苗和病毒疫苗的复方 2 2 4 0 J07X 其他疫苗 0 0 0 0 合计 166 143 141 125 表 6 非洲地区抗肿瘤药和免疫机能调节药的品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 L01 抗肿瘤药 85 65 29 76 L01A 烷基化剂 9 7 4 7 L01B 代谢拮抗药 11 9 5 10 L01C 植物生物碱和其他天然药物 11 5 5 11 L01D 细胞毒素类抗生素及其相关药物 8 4 4 4 L01E 蛋白激酶抑制剂 20 19 2 21 L01F 单克隆抗体和抗体药物偶联物 12 12 4 13 L01X 其他抗肿瘤药物 14 9 5 10 L02 内分泌疗法 13 12 10 13 L02A 激素及其相关药物 4 3 4 3 L02B 激素拮抗药及其相关药物 9 9 6 10 L03 免疫促进药 12 8 4 7 L03A 免疫增强剂 12 8 4 7 L04 免疫抑制剂 25 24 9 27 L04A 免疫抑制剂 25 24 9 27 合计 135 109 52 123 表 7 非洲地区抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药的品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 P01 抗原虫药 13 16 30 12 P01A 抗阿米巴病和其他原虫病用药 4 10 5 6 P01B 抗疟药 9 5 24 5 P01C 抗利什曼病和锥虫病药物 0 1 1 1 P02 抗蠕虫药 4 11 8 7 P02B 抗吸虫药 1 1 1 1 P02C 抗线虫药 2 9 6 5 P02D 抗绦虫药 1 1 1 1 P03 抗体外寄生虫药(含杀疥螨药),
杀虫药和驱虫药5 13 14 9 P03A 抗体外寄生虫药 (含杀疥螨药) 3 8 6 7 P03B 杀虫药和驱虫药 2 5 8 2 合计 22 40 52 28 表 8 2022年非洲地区人口情况统计[6]
指标 埃及 法属西非 南非 中非 贝宁 毛里塔尼亚 布基纳法索 几内亚 马里 科特迪瓦 尼日尔 塞内加尔 人口总数
(万人)11099 1335 473 2267 1385 2259 2816 2620 1731 5989 557 年人均
GDP(美元)4295 1305 2057 830 1515 831 2491 427 1595 6766 427 极端贫困线
人口占比(%)1.5 12.7 5.4 25.3 13.8 20.8 9.7 50.6 9.9 20.5 65.7 中低收入
人口占比(%)18 43 26 61 47 56 38 83 36 40 86 中等偏高收入
人口占比(%)/ 81 / 88 87 86 76 96 76 62 / 表 9 非洲地区非传染性疾病死亡率统计[4]
非传染性疾病各死亡率比例(%) 埃及 法属西非 南非 中非 贝宁 毛里塔尼亚 布基纳法索 几内亚 马里 科特迪瓦 尼日尔 塞内加尔 心血管疾病 40 14 16 13 15 12 15 11 17 19 11 癌症 13 4 5 5 4 4 4 3 6 10 4 慢性呼吸系统疾病 4 2 2 2 3 3 2 2 3 4 2 糖尿病 3 2 2 1 2 1 2 1 2 7 1 其他非传染性疾病 24 14 13 12 12 10 14 10 13 11 8 传染性、产妇、围产期和营养状况 10 54 53 56 56 61 52 63 46 40 64 损伤 6 10 9 11 9 9 10 10 12 9 10 非传染性疾病在总死亡率中的占比 84 36 37 33 35 30 37 27 42 51 26 表 10 非洲地区卫生情况统计[6]
卫生情况 埃及 法属西非 南非 中非 贝宁 毛里塔尼亚 布基纳法索 几内亚 马里 科特迪瓦 尼日尔 塞内加尔 医院床位(每千人) 1.4 0.5 0.4 0.4 0.3 0.1 0.4 0.4 0.3 2.3 1.0 内科医生(每千人) 0.7 0.1 0.2 0.1 0.2 0.1 0.2 0.0 0.1 0.8 0.1 护士和助产士(每千人) 1.8 0.3 1.0 0.9 0.6 0.4 0.6 0.2 0.4 5.0 0.2 外科专科劳动力(每十万人) 50 2 / 1 / 1 3 0 1 11 0 社区卫生服务人员(每 千人) / / 0.3 0.1 0.5 0.0 / / 0.0 0.2 0.4 表 11 非洲地区疟疾发病数据统计[19]
2023年疟疾相关数据 埃及 法属西非 南非 中非 贝宁 毛里塔尼亚 布基纳法索 几内亚 马里 科特迪瓦 尼日尔 塞内加尔 每千名高危人口的估计发病数 0 378 44 377 334 357 269 322 43 0.76 31 疟疾确诊病例数(每万人) / 251 1 1060 200 266 498 437 44 0.8 174 疟疾死亡估计数(每10万人) / 84 25 99 75 97 56 99 26 0.65 96 表 12 非洲地区药品供应与世界卫生组织基本药物目录(EML)主要品类覆盖统计
地区 南非 中非 法属西非 埃及 与世界卫生组织基本药物目录(EML)
重合药品品种数426 373 362 359 J 全身用抗感染药 103 80 81 76 L 抗肿瘤药和免疫机能调节药 64 57 40 55 A 消化道及代谢用药 44 43 40 44 C心血管系统用药 33 35 34 33 P抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药 15 14 21 8 -
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