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早在2015年,国家发展改革委、外交部、商务部多部门就联合发布了《推动共建丝绸之路经济带和21世纪海上丝绸之路的愿景与行动》[1],党的二十大报告中强调推动共建“一带一路”高质量发展,非洲地区作为“一带一路”发展战略推广的重要阵地,近年来受到我国越来越多的关注,我国企业和公民进入非洲地区从事生产生活也日趋频繁。深入研究非洲地区的药品供应情况,不仅是顺应我国发展战略需求,也能更好地为我国医药企业“走出去”提供信息参考。
非洲地区药品生产供应情况复杂多样,不同国家和地区在疾病谱、发病率、医疗保障能力,以及药品供应水平等方面存在显著差异。作为“一带一路”倡议的重要参与国,南非、法属西非、中非和埃及等4个地区代表了非洲地区不同的经济水平和医疗能力,其中法属西非地区包括贝宁、毛里塔尼亚、布基纳法索、几内亚、马里、科特迪瓦、尼日尔和塞内加尔等8个国家,通过对4个国家和地区进行分析,应能较好地体现非洲地区药品供应水平。
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非洲医药产品市场资料来源于企业数据库信息,数据收集截止日期为2022年12月31日,共收集医药产品数据
60294 条,其中南非14829 条,中非24988 条,法属西非10124 条,埃及10353 条。 -
因非洲各国药品品名的标识方法不同,为便于研究,结合国内药品统计方法,笔者将药物中起主要治疗作用的成分及其复方成分定义为主成分,主成分名称相同的药物定义为一个品种。按照世界卫生组织(WHO)推荐的解剖学治疗学及化学分类系统(ATC)代码[2]对药品品种进行标记归类,借助 Excel 软件,对所有收集的药品品种进行分类汇总和统计,以比较非洲地区药品品种的异同。
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根据医药产品的属性,将其分为化学药品、传统药和卫生耗材三类。从表1可以看出,南非、中非、法属西非和埃及的医药产品数量存在显著差异。考虑到传统药多为复方成分的动植物药,且卫生耗材的数据收集不够全面,本研究重点分析化学药品。参照WHO的ATC系统分类法,将药物划分为5个级别,在一级分类下,药物可以分为14大类,ATC代码为一位字母,代表解剖学上的分类。在去除重复品种后,各类化学药品的具体品种数详见表2。
表 1 非洲地区医药产品数量一览表
分类 南非 中非 法属西非 埃及 化学药品 11058 21730 8802 9016 传统药 3271 3124 1181 1306 卫生耗材 500 134 141 31 合计 14829 24988 10124 10353 表 2 非洲地区药品品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 A 消化道及代谢用药 346 378 277 254 B 血液和造血器官用药 75 78 52 63 C 心血管系统用药 113 149 151 147 D 皮肤病用药 297 747 284 269 G 生殖泌尿系统和性激素用药 92 164 109 115 H 非性激素和胰岛素类的激素类用药 26 19 15 22 J 全身用抗感染药 166 143 141 125 L 抗肿瘤药和免疫机能调节药 135 109 52 123 M 肌肉-骨骼系统用药 53 129 68 89 N 神经系统用药 204 266 204 217 P 抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药 22 40 52 28 R 呼吸系统用药 162 281 141 165 S 感觉器官用药 135 181 135 131 V 杂类 736 884 332 352 合计 2562 3568 2 013 2099 从表2可见,非洲地区杂类药物品种最多,主要是由于部分无法分类的复方制剂,如钙/镁/钾/锌构成的运动凝胶,以及营养药品,如氰钴胺/氨基酸构成的复方制剂数量较多;而皮肤病用药品种较多,主要原因可能与非洲国家的经济水平较低、人口密度大,且卫生条件有限有关[3],加之,皮肤病成因复杂,存在大量复方制剂。尤其是中非地区由于复方药品成分复杂多样,使得其药品品种数量远超非洲其他地区,为了更准确地比对非洲药品品种的普遍情况,对中非地区的极端高值数据不作分析。剔除上述因素后发现,非洲地区药品品种差异主要集中在消化道及代谢用药,全身用抗感染药,抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药,这也与该地区的疾病谱和发病率基本一致[4] 。
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为进一步对比分析非洲地区药品品种的异同,按ATC代码中治疗学和化学分类再进行分析后,发现消化道及代谢用药,心血管系统用药,全身用抗感染药,抗肿瘤药和免疫机能调节药,以及抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药等5类药品品种的差异较为明显。
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由表3可知,非洲地区在消化道及代谢用药方面的差异主要集中在口腔病用药、微生物止泻药和维生素类药。口腔病药复方成分较多,导致制剂品种较多,从具体品种上看,南非、中非、法属西非药品品种多集中于口腔局部治疗用抗感染药和灭菌药,埃及除了上述药品,还提供口腔局部治疗用皮质甾体激素类药曲安奈德。在止泻微生物方面,南非市场主要供应的药品品种是双歧杆菌,包括动物双歧杆菌和双歧杆菌,且存在大量复方制剂,一个制剂品种最多同时存在16个成分;埃及只有大肠杆菌、酵母菌、乳杆菌等品种,制剂组成简单。在维生素类用药方面,非洲地区的药品组成复杂,维生素类药品多为复合制剂,包括维生素A、维生素B族、维生素C、维生素D和生物素等多种维生素的组合,其中不乏与其他矿物质、微量元素组合的复方制剂。
表 3 非洲地区消化道及代谢用药的品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 A01 口腔病药物 34 77 68 35 A01A 口腔病药物 34 77 68 35 A02 治疗与胃酸分泌相关疾病的药物 22 43 31 28 A02A 治酸药 9 16 12 10 A02B 消化道溃疡和胃食管返流病治疗药物 13 27 19 18 A02X 治疗与胃酸分泌相关疾病的其他药物 0 0 0 0 A03 治疗功能性胃肠疾病的药物 7 34 26 25 A03A 治疗功能性胃肠道疾病的药物 3 14 13 14 A03B 颠茄及其衍生物 1 3 3 3 A03C 复方中有安定药的解痉药 1 5 1 1 A03D 复方中有镇痛药的其他解痉药 0 0 0 1 A03E 复方中有其他药物的解痉药和抗胆碱能药 0 0 0 0 A03F 胃肠动力药 2 12 9 6 A04 镇吐药和止呕药 5 5 3 5 A04A 镇吐药和止呕药 5 5 3 5 A05 肝、胆疾病治疗药 4 6 5 5 A05A 胆病治疗药 2 1 1 1 A05B 肝病治疗药,抗脂肪肝药 2 5 4 4 A05C 胆病治疗药和抗脂肪肝药的复方 0 0 0 0 A06 治疗便秘的药物 15 12 11 13 A06A 治疗便秘的药物 15 12 11 13 A07 止泻药,肠道抗炎/抗感染药 99 46 37 18 A07A 肠道抗感染药 2 5 6 4 A07B 肠道吸附药 4 4 6 1 A07C 配有碳水化合物的电解质 0 0 0 0 A07D 抗胃肠动力药 2 4 2 2 A07E 肠道抗炎药 6 5 5 6 A07F 止泻的微生物 85 26 17 4 A07X 其他止泻药 0 2 1 1 A08 减肥药,食品除外 6 7 1 3 A08A 减肥药,食品除外 6 7 1 3 A09 消化药,含酶 17 17 10 16 A09A 消化药,含酶 17 17 10 16 A10 糖尿病用药 32 42 27 46 A10A 胰岛素及其同系物 13 12 9 12 A10B 非胰岛素类降血糖药 19 30 18 34 A10X 糖尿病用其他药 0 0 0 0 A11 维生素类 56 60 35 41 A11A 多种维生素,复方 2 0 0 0 A11B 多种维生素,单方 0 0 0 0 A11C 维生素A和维生素D,含两者的复方 14 21 8 17 A11D 维生素B1单方及其与维生素B6和B12复方 1 2 2 3 A11E 复合维生素B,含复方 7 12 8 2 A11G 抗坏血酸 (维生素C),含其复方 19 16 9 15 A11H 其他单方维生素制剂 12 9 8 4 A11J 其他维生素药品,复方 1 0 0 0 A12 矿物质补充剂 30 22 18 13 A12A 钙 1 1 1 1 A12B 钾 1 1 2 2 A12C 其他矿物质补充剂 28 20 15 10 A13 滋补药 1 1 0 1 A14 系统用药的同化剂 1 3 0 1 A14A 同化甾体激素类 1 3 0 1 A14B 其他同化剂 0 0 0 0 A15 食欲刺激药 0 0 0 0 A16 其他消化道和代谢药物 16 3 5 4 A16A 其他消化道和代谢药物 16 3 5 4 合计 346 378 277 254 值得注意的是,南非在治疗功能性胃肠道疾病的药物方面品种数显著低于非洲其他地区,但在其他消化道和代谢药物方面,则有曲恩汀、β-半乳糖苷酶等共计16个品种,加上南非的止泻微生物远超非洲其他地区,说明南非的疾病谱具有特殊性,南非对止泻微生物和其他消化道和代谢药物的市场需求比功能性胃肠道疾病的药物大。
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由表4可见,除南非外,其他非洲地区的心血管系统用药品种数大致相同。通过细化分析发现,非洲地区的心血管系统用药差异主要是南非的血管保护药品种较少:一是治疗痔疮和肛裂的外用药,缺少如氟轻松、氢化可的松等激素以及利多卡因等麻醉剂组成的痔疮膏;二是缺少抗静脉曲张药,如钙羟苯磺酸以及戊聚糖多硫酸钠等;三是缺少毛细血管稳定药,仅有曲克芦丁一个品种。在其他细分列别中,非洲地区品种差异不大,都有氢氯噻嗪/厄贝沙坦、氨氯地平/缬沙坦等作用于肾素-血管紧张素系统的复方制剂,去重后没有明显差异。这些复方制剂将不同降压机制的药物联合使用,对于单方抗高血压药不能有效控制血压的患者,不仅有利于高效、准确控制血压,还可以减少不良反应和并发症的发生[5] 。
表 4 非洲地区心血管系统用药的品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 C01 心脏病治疗药 21 22 23 24 C01A 强心苷类 1 1 1 1 C01B 抗心律失常药,Ⅰ类和Ⅲ类 6 5 5 6 C01C 非强心苷类心脏刺激药 6 7 6 6 C01D 治疗心脏病用血管舒张药 3 3 5 7 C01E 其他治疗心脏病药 5 6 6 4 C02 抗高血压药 11 9 9 6 C02A 起中心作用的抗肾上腺素能药 4 3 4 1 C02B 起神经节阻滞作用的抗肾上腺素能药 1 0 0 0 C02C 外周作用的抗肾上腺素能药 2 1 3 2 C02D 作用于小动脉平滑肌的药物 3 2 1 0 C02K 其他抗高血压药 1 3 1 3 C03 利尿药 8 11 15 16 C03A 低限量利尿药,噻嗪类 1 1 2 1 C03B 非噻嗪类低限量利尿药 1 3 2 4 C03C 高限量利尿药 3 3 3 3 C03D 醛固酮拮抗剂和其他保钾剂 2 2 4 3 C03E 利尿药和保钾药的复方 1 2 3 4 C03X 其他利尿药 0 0 1 1 C04 外周血管扩张剂 3 2 2 9 C04A 外周血管扩张剂 3 2 2 9 C05 血管保护药 1 21 17 11 C05A 治疗痔疮和肛裂的外用药 0 9 10 3 C05B 抗静脉曲张药 0 6 3 5 C05C 毛细血管稳定药 1 6 4 3 C07 β-受体阻断药 12 13 19 14 C07A β-受体阻断药 10 7 12 9 C07B β-受体阻断药和噻嗪类利尿药的复方 1 3 3 1 C07C β-受体阻断药和其他利尿药的复方 1 1 0 1 C07D β-受体阻断药、噻嗪类利尿药和其他利尿药的复方 0 0 0 1 C07E β-受体阻断药和血管舒张药 0 0 0 0 C07F β-受体阻断药和其他抗高血压药 0 2 4 2 C08 钙通道阻断药 7 11 13 8 C08C 主要对血管产生影响的选择性钙通道阻断药 5 8 10 15 C08D 直接对心脏产生影响的选择性钙通道阻断药 2 2 2 2 C08E 非选择性钙通道阻断药 0 0 0 0 C08G 钙通道阻断药和利尿药 0 1 1 2 C09 作用于肾素-血管紧张素系统的药物 35 41 39 41 C09A 血管紧张素转化酶抑制药,单方 8 9 6 6 C09B 血管紧张素转化酶抑制药,复方 12 11 13 7 C09C 血管紧张素II受体阻滞剂 (ARBs),单方 5 6 7 6 C09D 血管紧张素II受体阻滞剂 (ARBs),复方 10 15 13 11 C09X 作用于肾素-血管紧张素系统的其它药物 0 0 0 0 C10 血脂调节剂 15 19 14 18 C10A 血脂调节剂,单方 13 11 10 15 C10B 血脂调节剂,复方 2 8 4 3 合计 113 149 151 147 -
非洲地区全身用抗感染药物的品种数比较见表5。根据ATC分类法,抗感染药的分类有抗细菌、真菌、病毒的药物以及免疫血清和免疫球蛋白,疫苗制剂。品种差异主要体现在南非和埃及之间。南非除了全身用抗菌药之外,尤其是在酰氨醇类和抗菌药复方制剂方面略低于非洲其他地区。然而,在全身用抗真菌药、抗分枝杆菌药、全身用抗病毒药、免疫血清和免疫球蛋白、以及疫苗类药品上,南非的种类则多于非洲其他地区。与非洲其他地区相比,南非的酰氨醇类药物缺少甲砜霉素和氯霉素;此外,南非抗菌药复方制剂成分明确,可以进行细化分类,其他地区抗菌药物复方制剂因成分复杂,仅能归入J01R大类中。在其他细分类别中,南非药品品种和复方制剂普遍比其他地区多,如抗分枝杆菌药中,除利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氨苯砜外,还有特立齐酮、贝达喹啉、卷曲霉素、利福布汀等药物,加上这些药物的复方组合,共计13个品种。而埃及除全身用抗菌药外,其他方面品种数均略少,如在抗分枝杆菌药中,只有利福平、氨苯砜等共计5个品种。
表 5 非洲地区全身用抗感染药物的品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 J01 全身用抗菌药 66 83 85 76 J01A 四环素类 6 6 4 4 J01B 酰胺醇类 0 1 2 2 J01C β-内酰胺抗菌药,青霉素类 10 14 15 11 J01D 其他β-内酰胺类抗菌药 19 21 21 22 J01E 磺胺类和甲氧苄啶 3 4 4 2 J01F 大环内酯类、林可酰胺类和
链霉菌素类8 5 10 8 J01G 氨基糖苷类抗菌药 4 3 4 3 J01M 喹诺酮类抗菌药 8 10 8 9 J01R 抗菌药复方 0 7 9 5 J01X 其他抗菌药 8 12 8 10 J02 全身用抗真菌药 10 6 5 8 J02A 全身用抗真菌药 10 6 5 8 J04 抗分支杆菌药 13 4 5 5 J04A 顿挫性结核治疗用药 12 3 5 4 J04B 麻风病治疗用药 1 1 0 1 J05 全身用抗病毒药 39 24 16 20 J05A 直接作用的抗病毒药 39 24 16 20 J06 免疫血清和免疫球蛋白 11 6 6 3 J06A 免疫血清类 1 1 1 0 J06B 免疫球蛋白类 10 5 5 3 J07 疫苗类 27 20 24 13 J07A 细菌疫苗类 11 6 10 4 J07B 病毒疫苗 14 12 10 9 J07C 细菌疫苗和病毒疫苗的复方 2 2 4 0 J07X 其他疫苗 0 0 0 0 合计 166 143 141 125 -
在抗肿瘤药和免疫机能调节药中,非洲地区几乎没有复方制剂,且法属西非的品种数明显少于其他地区,如在蛋白激酶抑制剂只有伊马替尼和达沙替尼两个品种,而埃及仅BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂(替尼类)就有14种,总计21种,表明法属西非在抗肿瘤药和免疫机能调节药市场供应较少。
表 6 非洲地区抗肿瘤药和免疫机能调节药的品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 L01 抗肿瘤药 85 65 29 76 L01A 烷基化剂 9 7 4 7 L01B 代谢拮抗药 11 9 5 10 L01C 植物生物碱和其他天然药物 11 5 5 11 L01D 细胞毒素类抗生素及其相关药物 8 4 4 4 L01E 蛋白激酶抑制剂 20 19 2 21 L01F 单克隆抗体和抗体药物偶联物 12 12 4 13 L01X 其他抗肿瘤药物 14 9 5 10 L02 内分泌疗法 13 12 10 13 L02A 激素及其相关药物 4 3 4 3 L02B 激素拮抗药及其相关药物 9 9 6 10 L03 免疫促进药 12 8 4 7 L03A 免疫增强剂 12 8 4 7 L04 免疫抑制剂 25 24 9 27 L04A 免疫抑制剂 25 24 9 27 合计 135 109 52 123 -
由表7可知,在抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药类中,中非和法属西非品种数较多,南非和埃及较少。法属西非在抗疟药方面,药品品种数明显超出非洲其他地区,提示法属西非疟疾流行风险较大。
表 7 非洲地区抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药的品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 P01 抗原虫药 13 16 30 12 P01A 抗阿米巴病和其他原虫病用药 4 10 5 6 P01B 抗疟药 9 5 24 5 P01C 抗利什曼病和锥虫病药物 0 1 1 1 P02 抗蠕虫药 4 11 8 7 P02B 抗吸虫药 1 1 1 1 P02C 抗线虫药 2 9 6 5 P02D 抗绦虫药 1 1 1 1 P03 抗体外寄生虫药(含杀疥螨药),
杀虫药和驱虫药5 13 14 9 P03A 抗体外寄生虫药 (含杀疥螨药) 3 8 6 7 P03B 杀虫药和驱虫药 2 5 8 2 合计 22 40 52 28 -
根据世界银行公开数据[6]统计的非洲地区人口情况统计(表8),埃及在四个地区中贫困率最低,其次是南非,最贫困的是中非。法属西非包括8个国家,人口总数达
14886 万,各个国家情况不同,尼日尔贫困率极高,相比之下科特迪瓦和塞内加尔情况较好。表 8 2022年非洲地区人口情况统计[6]
指标 埃及 法属西非 南非 中非 贝宁 毛里塔尼亚 布基纳法索 几内亚 马里 科特迪瓦 尼日尔 塞内加尔 人口总数
(万人)11099 1335 473 2267 1385 2259 2816 2620 1731 5989 557 年人均
GDP(美元)4295 1305 2057 830 1515 831 2491 427 1595 6766 427 极端贫困线
人口占比(%)1.5 12.7 5.4 25.3 13.8 20.8 9.7 50.6 9.9 20.5 65.7 中低收入
人口占比(%)18 43 26 61 47 56 38 83 36 40 86 中等偏高收入
人口占比(%)/ 81 / 88 87 86 76 96 76 62 / 从表9可知,贫困率最低的埃及受传染性疾病的影响在四个国家和地区中最小,传染性疾病在总死亡率中的占比只有16%,其次是经济状况较好的南非,传染性疾病在总死亡率中的占比49%,法属西非传染性疾病在总死亡率中的占比在58%~73%之间,中非达到了最高的74%。可见,越是贫困的地区越易受到传染性疾病的侵扰,法属西非和中非在抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药方面药品品种数远超埃及和南非,提示传染性疾病的发生风险较大。
表 9 非洲地区非传染性疾病死亡率统计[4]
非传染性疾病各死亡率比例(%) 埃及 法属西非 南非 中非 贝宁 毛里塔尼亚 布基纳法索 几内亚 马里 科特迪瓦 尼日尔 塞内加尔 心血管疾病 40 14 16 13 15 12 15 11 17 19 11 癌症 13 4 5 5 4 4 4 3 6 10 4 慢性呼吸系统疾病 4 2 2 2 3 3 2 2 3 4 2 糖尿病 3 2 2 1 2 1 2 1 2 7 1 其他非传染性疾病 24 14 13 12 12 10 14 10 13 11 8 传染性、产妇、围产期和营养状况 10 54 53 56 56 61 52 63 46 40 64 损伤 6 10 9 11 9 9 10 10 12 9 10 非传染性疾病在总死亡率中的占比 84 36 37 33 35 30 37 27 42 51 26 表 10 非洲地区卫生情况统计[6]
卫生情况 埃及 法属西非 南非 中非 贝宁 毛里塔尼亚 布基纳法索 几内亚 马里 科特迪瓦 尼日尔 塞内加尔 医院床位(每千人) 1.4 0.5 0.4 0.4 0.3 0.1 0.4 0.4 0.3 2.3 1.0 内科医生(每千人) 0.7 0.1 0.2 0.1 0.2 0.1 0.2 0.0 0.1 0.8 0.1 护士和助产士(每千人) 1.8 0.3 1.0 0.9 0.6 0.4 0.6 0.2 0.4 5.0 0.2 外科专科劳动力(每十万人) 50 2 / 1 / 1 3 0 1 11 0 社区卫生服务人员(每 千人) / / 0.3 0.1 0.5 0.0 / / 0.0 0.2 0.4 世界银行公开数据[6]显示,非洲,特别是撒哈拉以南的非洲地区,医护人员短缺问题尤为严重[7] 。与此同时,非洲的卫生工作者大量外流至发达国家,使得非洲国家原本脆弱的卫生体系雪上加霜[8] 。在卫生资源布局上,大部分集中于城市,农村居民的医疗保健水平较低,卫生服务和药品空间分布明显失衡[9] 。加之,非洲各国政府投入医疗保障资金不足[10],这使得大多数民众无法承担高昂的费用,难以获得必要的医疗服务和药品。
资金投入不足,导致非洲国家药品研发和生产能力普遍较低[11-12] ,尽管非洲承受着约1/4的全球疾病负担,人口总数占全球人口总数的10%,但其所生产的药品仅占全球药品产量的3%[13] 。在大多数非洲国家,70%~ 90%的药品依赖进口[14],过度依赖进口又将经济推向贸易赤字的边缘[15] 。制药产业的匮乏和对进口药品的过度依赖导致非洲地区的假药劣药事件频发,据世界卫生组织(WHO)统计,全球假冒与不合规的医疗产品案例42%发生在非洲地区[16] 。
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国家的经济状况与药品供应种类密切相关。在抗肿瘤药和免疫机能调节药方面,法属西非供应药品品种数远低于非洲其他地区,可能与抗肿瘤药和免疫机能调节药大多价格较高,而法属西非的药品可负担性较差相关;而在抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药方面,法属西非和中非的药品品种数远超埃及和南非,这也与贫困所导致的高传染性疾病风险存在相关性。
同时,疾病发生也与饮食习惯相关。如南非的止泻微生物远超非洲其他地区,可能是因为南非嗜辛辣、油腻的饮食习惯较容易引起肠胃不适有关,进而增加对止泻微生物药品的需求[17] 。与之相反,埃及注重均衡饮食,蔬菜进食量增加,则使得其对消化道及代谢用药方面药品需求较少[18] 。
许多寄生虫疾病、病毒感染和细菌感染会随气候和地理环境的变化而改变。表11统计了非洲地区疟疾相关数据,法属西非仅2023年就确证疟疾患者
2757 万人,可能是由于其气温接近疟疾传播的最佳温度。而埃及和南非疟疾发生情况较少,尤其是埃及2023年疟疾发病率、确诊人数、死亡人数均为零[19],可见,温度与疟疾传播存在一定相关性,东非高原地区目前疟疾发病较低,但未来随着气候变化,东非疟疾的发病风险可能会增加,而西非则有可能会降低[20] 。表 11 非洲地区疟疾发病数据统计[19]
2023年疟疾相关数据 埃及 法属西非 南非 中非 贝宁 毛里塔尼亚 布基纳法索 几内亚 马里 科特迪瓦 尼日尔 塞内加尔 每千名高危人口的估计发病数 0 378 44 377 334 357 269 322 43 0.76 31 疟疾确诊病例数(每万人) / 251 1 1060 200 266 498 437 44 0.8 174 疟疾死亡估计数(每10万人) / 84 25 99 75 97 56 99 26 0.65 96 -
在对非洲不同地区药品供应的研究中,将其与世界卫生组织基本药物目录(EML)[21]的覆盖情况相结合进行分析,能为深入理解非洲地区药品品种差异提供更全面的视角。
世界卫生组织基本药物目录(EML)涵盖了 606 种药品,每两年更新一次,旨在指导各国医疗系统选择最有效、安全和经济的药物,对全球药品供应的合理性和全面性具有重要的指导意义。通过统计发现(表12),南非对 EML 的覆盖率达到 70.30%(426/606),在非洲地区处于较高水平;中非为 61.55%(373/606);法属西非为 59.74%(362/606);埃及为 59.24%(359/606)。这一数据初步反映出南非在药品供应多样性方面相对更接近国际标准,但整体而言,非洲地区的药品供应与 EML 要求仍存在一定差距。
表 12 非洲地区药品供应与世界卫生组织基本药物目录(EML)主要品类覆盖统计
地区 南非 中非 法属西非 埃及 与世界卫生组织基本药物目录(EML)
重合药品品种数426 373 362 359 J 全身用抗感染药 103 80 81 76 L 抗肿瘤药和免疫机能调节药 64 57 40 55 A 消化道及代谢用药 44 43 40 44 C心血管系统用药 33 35 34 33 P抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药 15 14 21 8 南非的全身用抗感染药和止泻微生物的种类远远多于非洲其他地区,不过其抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药以及心血管系统用药的种类较少。产生这种差异的原因,除了饮食方面的因素外,还与南非较高的感染性疾病发病率有关,特别是HIV/AIDS、结核病这类流行性疾病较为高发。虽然存在诸多挑战,但南非相对较好的经济状况和医疗保障水平,使其能够较好地控制寄生虫病的传播。值得关注的是,尽管南非心血管系统疾病药物的种类比其他地区少,然而其心血管系统用药在世界卫生组织基本药物目录(EML)中的覆盖比例与其他地区相比,并没有明显的差别。这提示我国公民前往南非时,需要注重保持良好的个人卫生,防止感染性疾病的发生,尽量避免因饮食不卫生引发消化道疾病,同时要做好对寄生虫病和心血管疾病的预防和治疗,并且及时掌握当地传染性疾病的流行态势以及医疗资源的分布情况。
法属西非抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药显著超出其他地区,抗肿瘤药和免疫机能调节药较少。法属西非复杂的气候和地理环境使其传染性疾病发病风险较高,加之,因为贫困问题,而难以承担价格高昂的抗肿瘤药和免疫机能调节药,因此我国公民进入法属西非时需要注意:一是抗肿瘤或免疫机能调节药品供应不足,我国人员进入该地区前,应提前了解当地医疗资源分布和药品供应品种情况,避免出现无药可用的情况;二是采取必要的防护措施,有效预防寄生虫病发生。
埃及的全身用抗感染药,抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药少于其他地区,可能是由于埃及属于阿拉伯国家,经济水平多好于非洲其他地区,感染性疾病和寄生虫病的控制较好,其疾病谱和非洲其他地区存在割裂现象。我国公民进入埃及的风险性低于其他地区,但仍需注意做好个人卫生防护。
中非复方制剂多,虽然在多数细分类别中药品品种数均位列第一,但并不意味其药品资源优于其他地区。作为最贫困的非洲地区,中非的医疗保障水平也极低,药品品种数多可能归因于其药品注册审批不够规范。我国公民进入中非时,应先充分认识当地药品的质量和生产安全水平,同时考虑医疗资源的持续可获得性。
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受研究时间限制,本研究存在一定缺陷:一是在将药品数据归类到ATC系统的过程中,发现含动植物成分的复方制剂和卫生耗材等无法被归类,故将含动植物成分的复方制剂和卫生耗材分开统计,导致最后的统计数据低于非洲各国实际在供药品品种;二是查阅各国药监部门和卫生部门信息时,由于国家门户网站不稳定,部分甚至无法登录,只能借助第三方数据进行分析,使得研究结果可能存在一定偏差;三是数据分析还有待进一步深入,上文中所涉及的各国疾病、卫生信息都较为浅表,还可收集更多的资料,包括非洲国家的医药政策、药品监管要求、制药企业能力等,从而全面了解各个国家的药品供应现况。
Analysis of variety of pharmaceutical supply in some regions of Africa
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摘要:
目的 分析非洲部分地区药品市场供应情况,为我国企业和公民进入非洲地区从事生产生活提供医药信息参考。 方法 采用比较分析方法,利用Excel建立数据库,以ATC代码为标准,比较非洲4个国家和地区的药品供应品种的异同;查阅WHO、世界银行、Pubmed等数据库,收集药品供应品种特点,并分析原因。 结果 作为医疗水平较高的南非,其全身用抗感染药和止泻微生物药品品种较多,但抗寄生虫药和心血管系统用药品种较少,这主要是由于HIV/AIDS、结核病等感染性疾病发病率较高所致;较为贫困的法属西非,其抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药品种多,而抗肿瘤药和免疫机能调节药较少,主要是因为疟疾等传染性疾病发病率较高有关;埃及在全身用抗感染药、抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药方面的药品品种略少,得益于较高的经济水平和较好的感染性疾病及寄生虫病控制;中非地区复方制剂品种较多,可能与药品注册管理不规范和较低的医疗保障水平相关。 结论 非洲地区药品供应品种既有共性也有差异性,这与其地理气候环境、生活饮食习惯、经济状况、医疗保障水平等密切相关,提示我国公民在进入非洲时,需要根据各国药品供应情况做好准备。 Abstract:Objective Analyze the supply situation of pharmaceutical markets in some regions of Africa, providing medical information references for Chinese enterprises and citizens entering Africa for their business and their life. Methods A comparative analysis method was used to establish a database using Excel. The ATC codes are used as the standard, to compare the similarities and differences in pharmaceutical supply varieties in four African countries and regions. Databases such as the WHO, the World Bank, and PubMed were searched to collect characteristics of pharmaceutical supply varieties and analyze the causes. Results South Africa, with a high level of medical care, has more variety of systemic anti-infective drugs and antimicrobial drugs for diarrhea treatment, but fewer varieties of antiparasitic drugs and cardiovascular system medications. This is mainly due to the high incidence of infectious diseases such as HIV/AIDS and tuberculosis. In poorer French West Africa, there are many antiparasitic drugs, insecticides, and anthelmintics, but fewer antineoplastic drugs and immunomodulatory drugs, which is mainly related to the high incidence of infectious diseases such as malaria. Egypt has a slightly smaller variety of systemic anti-infective drugs, antiparasitic drugs, insecticides, and anthelmintics, which benefits from its higher economic level and better control of infectious diseases and parasitic diseases. Central Africa has more varieties of compound formulations, which was possibly related to the irregular drug registration management and lower levels of medical insurance. Conclusion The variety of drugs supplied in African regions shares both commonalities and differences, which are closely related to their geographical climate environment, living and dietary habits, economic conditions, and levels of medical insurance. This suggests that when Chinese citizens enter Africa, they need to prepare according to the drug supply situations in different countries. -
Key words:
- Africa /
- pharmaceutical varieties /
- supply analysis
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阿弗他溃疡(RAU)又称为复发性口腔溃疡,其发病率高,约占口腔黏膜病的20%[1],发病人群主要是青壮年,女性居多,春、冬季发病率较高[2]。表现为口腔黏膜反复发作的溃疡,呈假膜覆盖的凹陷面,中间为白色炎症,边缘红肿。目前病因病机尚不明确[3],被广泛接受的诱发因素有气候环境、食物营养、心理精神和免疫因素等[4],研究发现口腔溃疡的发病可能与口腔微生物密切相关[5],可通过纠正口腔菌群平衡达到加速愈合、控制炎症、抑制复发。经过前期研究,选用硫酸新霉素,针对口腔菌群中异常增多的G−菌;克霉唑对引起口腔黏膜疾病的白念珠菌针对性强;选用不发生双硫仑反应的奥硝唑作为抗厌氧菌药物;达克罗宁作为局麻药,黏膜穿透性强,局麻时间长;采用冰片作为创口收敛剂,兼具抗炎、消肿、改善气味的功能;甘草次酸作为抗炎剂,与糖皮质激素相比长期使用副作用较低。以上6种成分之间无配伍禁忌,其中硫酸新霉素和克霉唑口服均不吸收,安全性高[4]。采用物理凝聚法分散水不溶性成分,通过溶剂浇铸法制备膜剂[6-9]。本课题采用层次分析法结合单因素考察对不同成膜材料的黏附时间、溶蚀时间等9项考察指标综合评分,优选出最合适的成膜材料;采用层次分析与正交试验相结合,优选成膜材料的最佳配比,兼顾使用舒适性和生产适用性的同时,重点筛选出黏附性好且缓释时间较长的成膜材料配比。
1. 仪器与试药
1.1 仪器
AE240精密电子天平(瑞士METTLER公司);磁力搅拌器(宁波市鄞州群安实验仪器有限公司);托盘天平(福州天平仪器厂);DHG-9145A电热恒温鼓风干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司);水浴恒温振荡器(上海智城分析仪器制造有限公司);OS2O-Pro型搅拌器(北京大龙试验仪器有限公司);拉力测试仪(和晟仪器科技有限公司);游标卡尺(上海台海工量具有限公司)。
1.2 材料
聚乙烯醇1788(上海阿拉丁生化科技股份有限公司,批号:20170318);羧甲基纤维素钠(国药集团化学试剂有限公司,批号:20180412);海藻酸钠(国药集团化学试剂有限公司,批号:20190810);羟丙基纤维素(上海阿拉丁生化科技股份有限公司,批号:20170415);羟丙甲基纤维素钠(上海阿拉丁生化科技股份有限公司,批号:20170318);明胶(上海阿拉丁生化科技股份有限公司,批号:20180517);水胶体敷料(康维德医疗用品有限公司,批号:9F04020)。硫酸新霉素(南京都莱生物技术有限公司,批号:20180312);克霉唑(上海阿拉丁生化科技股份有限公司,批号:20170518);奥硝唑(上海阿拉丁生化科技股份有限公司,批号:20180522);盐酸达克罗宁(苏州裕元生物科技有限公司,批号:20170215);甘草次酸(天津希恩思生化科技有限公司);冰片(亳州寿言斋健康科技有限公司,批号:20191021)。
2. 方法与结果
2.1 成膜材料单因素考察
取聚乙烯醇1788(PVA-1788)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、海藻酸钠(SA)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、明胶(GEL)各3 g置于60 ml水中搅拌1 h,然后加热至60 ℃,搅拌至完全溶解得成膜材料凝胶,采用溶剂浇铸法铺展于培养皿中,置60 ℃烘箱烘干。从外观、拉伸性能、厚度、成膜时间、脱模效果、溶胀系数、溶蚀时间、黏附力和黏附时间9个方面进行评价。
2.1.1 外观评价
膜剂成品外观评价标准:①气泡:无气泡得5分;少量气泡,易除去,得4分;少量气泡,经1 h静置可除去,得3分;需大于1 h静置、抽真空、离心等方法才能将气泡除去,得2分;采用各种方法处理后膜剂中仍存在大量气泡得1分;气泡较多,干燥后无法成完整膜剂得0分。②颜色:无色透明得5分;半透明得4分;半透明且带有黄色或其他较浅颜色得3分;半透明且有絮状、颗粒状纹路得2分;呈不透明颜色,且有絮状、颗粒状纹路得1分;外观颜色较深、纹理较多、不透明得0分。③柔软度:柔软、不卷曲得5分;柔软稍有卷曲得4分;反向卷曲后缓慢恢复原来形状得3分;膜较硬,卷曲后快速恢复原来形状得2分;卷曲可能碎裂,得1分;硬度较大无法制得膜剂得0分。从表1和图1可知,PVA-1788和HPC颜色透明,气泡较少,柔软度较好,外观较其他材料好。
表 1 成膜材料的外观评价成膜材料 气泡 颜色 柔软度 总评分
(分)性状 评分
(分)性状 评分
(分)性状 评分
(分)PVA-1788 无 5 透明 5 很柔软 5 15 HPC 无 5 透明 5 很柔软 5 15 HPMC 无 5 透明 5 厚、硬 2 12 MC 大量 2 白色 4 较硬 3 9 SA 少量 4 黄色 2 厚、硬 2 8 CMC-Na 少量 4 白色 5 很柔软 5 14 GEL 无 5 淡黄色 4 厚、硬 2 11 注:PVA-1788:聚乙烯醇1788;HPC:羟丙基纤维素;HPMC:羟丙甲基纤维素;MC:甲基纤维素;SA:海藻酸钠;CMC-Na:羧甲基纤维素钠;GEL:明胶 2.1.2 膜剂拉伸性能的考察
取各实验组膜剂1片(2 cm×1 cm),利用拉力测试仪测量各实验组膜剂的拉伸长度与断点力,通过拉伸长度/断点力的比值判断拉伸性能,数值越大,可拉伸距离越大,膜剂拉断所需力相对越小,与口腔黏膜贴敷时顺应性越高。以拉伸长度/断点力比值的最大值作为100%,采用归一化法对其他各组进行评价,各实验组测定3次求平均值。结果见表2,PVA-1788的拉伸性能明显优于其他材料。
表 2 成膜材料的拉伸性能评价成膜材料 拉伸长度
(l/mm)断点力
(f/kg)拉伸长度/
断点力评分
(分)PVA-1788 24.24 2.137 11.34 100 HPC 4.935 1.644 3.002 26.47 HPMC 0.925 4.063 0.227 0.020 MC 2.180 7.443 0.293 0.026 SA 2.638 4.566 0.578 0.051 CMC-Na 2.611 7.772 0.336 0.030 GEL 0.436 2.056 0.212 0.019 2.1.3 膜剂厚度测定
分别从各实验组中选取10片膜剂,用游标卡尺测量总厚度,计算每片膜剂的平均厚度,取平均厚度的倒数,以最大值作为100%,用归一化法对其他各实验组膜剂进行评分。由表3可知,制备的膜剂中,HPC厚度最薄,MC最厚,其余各组差异较小,膜剂越薄口腔黏膜舒适性越好。
表 3 各试验组成膜材料的厚度、成膜时间和脱膜效果成膜材料 膜剂厚度 成膜时间 脱膜效果 测定值
(l/mm)评分
(分)时间
(t/min)评分
(分)面积
(s/cm2)评分
(分)PVA-1788 0.13 76.92 240 60.0 54.0 100 HPC 0.10 100.00 330 42.9 43.2 80 HPMC 0.11 90.91 143 100.0 54.0 100 MC 0.15 66.67 258 55.7 54.0 100 SA 0.11 90.91 195 72.9 54.0 100 CMC-Na 0.12 83.33 255 55.7 54.0 100 GEL 0.12 83.33 238 60.0 27.0 50 2.1.4 成膜时间考察
对各实验组的成膜时间进行测定,取成膜时间的倒数,以倒数的最大值为100%,用归一化法对其他成膜材料进行评分,成膜时间短,有利于提高生产效率,结果见表3。
2.1.5 脱膜效果考察
以剥离最大面积的膜的面积占培养皿(半径4.3 cm)的百分比作为评判标准,以完全脱模为100%。结果见表3,PVA-1788、HPMC、MC、SA、CMC-Na可以直接撕取完整膜剂,脱模较容易。
2.1.6 溶胀试验
称取0.4 g氯化钠、0.795 g氯化钙、0.4 g氯化钾、1.0 g尿素、0.78 g磷酸钠、0.005 g硫化钠,加热水400 ml溶解,放冷后转移至1000 ml容量瓶中,用纯化水稀释至刻度,用氢氧化钠调节pH至6.8,即得人工唾液。取各试验组膜剂1片(1 cm×1 cm),称量记为m,将膜剂放入培养皿中称重记为W0。将膜剂润湿黏附于培养皿中,加入人工唾液[10-11],分别在10、30、60、120、240 min时,倒去人工唾液,称量培养皿加膜剂的质量Wi。计算公式如下:溶胀系数=(Wi−W0)/m×100%;每组平行3次,求各时间点溶胀系数的平均值,以各组溶胀系数最大的值作为100%,用归一化法对其他各组进行评分。由表4中结果可知,CMC-Na溶胀系数最大。
表 4 成膜材料的溶胀系数成膜材料 溶胀系数(%) 评分
(分)10 min 30 min 60 min 120 min 240 min 480 min PVA-1788 396 429 549* 312 0 — 18.35 HPC 731 936* 806 447 0 — 31.28 HPMC 641 1028* 579 10 0 — 34.36 MC 811 884 1170 1456* 1660 1528 55.48 SA 1489 2468* 2232 283 0 — 82.49 CMC-Na 1023 1670 2262 2849 2992* 2357 100 GEL 622 548 553 759* 627 0 25.37 注:*表示各试验组最大溶胀系数,—表示溶蚀殆尽,实验终止。 2.1.7 溶蚀试验
取1片膜剂(1 cm×1 cm)称重记为m,称取2 ml EP管称重记为n。将膜剂润湿黏贴在EP管下缘。在EP管中加入2 ml人工唾液,在37 ℃恒温振荡器中以100 r/min振荡10 min,倒出液体,称重记为W0,然后重新加入2 ml纯化水并恒温振荡20 min,如此重复10次,于各时间点倒出管内液体后称重,依次记为Wi。以相邻时间点重量差异计算溶蚀速率,公式如下:溶蚀速率=[(Wi−Wi−1)/20(W0−m−n)]×100%。以各组溶蚀时间最大值作为100%,用归一化法对其他各组进行评分。结果见表5,MC溶蚀时间较长,在200 min内未出现明显溶蚀减重,溶蚀系数出现负数是由于溶胀增重略大于溶蚀损失,这将阻碍药效成分随着膜剂溶蚀的释放。CMC-Na溶蚀速率较小,其溶蚀时间可长达180 min,缓释性能显著优于其他成膜材料,较适合制备缓释膜剂。
表 5 成膜材料的溶蚀系数成膜材料 连续时间点的平均溶蚀百分率(%) 溶蚀时间
(t/min)每分钟溶
蚀速率(%)评分
(分)1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 PVA-1788 24.62 36.92 20.00 18.46 0.00 — — — — — 80 1.25 40 HPC 37.50 24.04 38.46 0.00 — — — — — — 60 1.67 30 HPMC 54.55 45.45 0.00 — — — — — — — 40 2.5 20 MC 0.00 −12.26 0.94 −6.60 −2.83 0.00 −3.77 6.60 −3.77 7.55 200 −0.07 100 SA 49.07 50.93 0.00 — — — — — — — 40 2.5 20 CMC-Na −17.71 −2.21 4.79 15.46 26.19 37.14 20.88 14.20 1.26 0.00 180 0.56 90 GEL 100.0 0.00 — — — — — — — — 20 5.0 10 注:“—”代表溶蚀殆尽,实验终止。 2.1.8 黏附力考察
黏附膜剂黏附力测定[10]:取两块同样大小的橡皮,分别固定于天平托盘上及玻璃板下方,调节高度和重量使上下橡皮相互接触时天平平衡。取膜剂(1 cm×1 cm)预先用人工唾液润湿,黏于下橡皮表面,将上橡皮与膜剂接触,天平空托盘加50 g砝码使上下橡皮自然按压膜剂90 s,移去50 g砝码,在下橡皮固定的托盘里依次加入重量逐渐增加的砝码,以5 s内上、下橡皮分离为标准,所加砝码的重量即为黏附力。将各组黏附力最大值作为100%,用归一化法对其他各组进行评分。由表6可知,MC的黏附力最好,其次是PVA-1788。
表 6 成膜材料的黏附时间成膜材料 黏附力 黏附时间 称重
(m/g)评分
(分)时间
(t/min)评分
(分)PVA-1788 121 88.97 100 100 HPC 100 73.53 60 60 HPMC 40 29.41 50 50 MC 136 100 85 85 SA 119 87.5 80 80 CMC-Na 90 66.18 38 38 GEL 6.7 0.05 5 5 2.1.9 黏附时间考察
取水胶体敷料(2 cm×2 cm)粘贴于500 ml烧杯内侧,用人工唾液润湿膜剂(1 cm×1 cm),将膜剂按压在水胶体敷料上约20 s,在膜剂表面覆盖一层1 cm×1 cm薄塑料膜用以降低溶蚀对黏附时间的干扰,在烧杯中加入人工唾液,液面没过膜剂。在恒温37 ℃,150 r/min搅拌,于300 min内监测黏附时间[12],各组试验组取3片计算平均值。将各组黏附时间的最大值作为100%,用归一化法对其他各组进行评分。由表6可知,PVA-1788的黏附时间最长,可达100 min。
2.2 采用单因素考察结合层次分析法对成膜材料进行综合评价
2.2.1 根据膜剂考察指标之间的关系建立两两比较优先矩阵
根据“2.1”项下9个考察指标对缓释膜剂的贡献度,设计两两比较矩阵,见表7。
表 7 各目标按照两两比较重要程度建立指标层矩阵指标 外观 厚度 拉伸
性能脱模
效果成膜
时间黏附
时间黏附
力溶胀
系数溶蚀
速度外观 1 1 1 1 1 0.5 0.5 0.33 0.25 厚度 1 1 1 1 1 0.5 0.5 0.33 0.25 拉伸性能 1 1 1 1 1 0.5 0.5 0.33 0.25 脱模效果 1 1 1 1 1 0.5 0.5 0.33 0.25 成膜时间 1 1 1 1 1 0.5 0.5 0.33 0.25 黏附时间 2 2 2 2 2 1 1 0.5 0.5 黏附力 2 2 2 2 2 1 1 0.5 0.5 溶胀系数 3 3 3 3 3 2 2 1 1 溶蚀速度 4 4 4 4 4 2 2 1 1 2.2.2 层次分析法(AHP)各考察指标权重系数的计算
根据各指标对比的优先矩阵(表3)及公式(1)计算初始权重系数Wi′:
$$ \mathrm{W}_{t}'=\sqrt{\mathrm{a}_{1} \times \mathrm{a}_{2} \times \mathrm{a}_{3} \cdots \mathrm{a}_{m}} \text{} $$ (1) 式中m为受检验层次目标数,a1~am为矩阵两两比较的评分,经计算各指标成分初始权重系数分别为:W1′=0.65042、W2′=0.65042、W3′=0.65042、W4′=0.65042、W5′=0.65042、W6′=1.25992、W7′=1.25992、W8′=2.14765、W9′=2.51984。
按照公式(2)计算归一化权重系数Wi,
$${\rm{W}}_i= \displaystyle\frac{{\rm{W}}_i'}{\sum\limits_{j=1}^{m}}{{\rm{W}}_i'}$$ (2) 得各指标成分权重系数W1=0.06230、W2=0.06230、W3=0.06230、W4=0.06230、W5=0.06230、W6=0.12069、W7=0.12069、W8=0.20572、W9=0.24138。
2.2.3 一致性检验
CR为随机一致性比率,定义CR=CI/RI作为衡量所得权重系数是否合理的指标,一致性指标CI=(λmax−m)/(m−1),式中m为次级目标数,矩阵的最大特征根
$\lambda_{m=x}=1 / m {\sum\limits_{j=1}^{m}}\left[{\sum\limits_{j=1}^{m}}\left(a_{j j} \times W_{j}\right)+W_{j}\right]$ ,当矩阵阶数=9时,平均随机一致性指标RI=1.45。经计算λmax=9.0153;则CI=(λmax−m)/(m−1)=0.00192;CR=CI/RI=0.00192/1.45=0.00132;CR<0.1则表明9项指标优先比较矩阵满足一致性要求,故所得权重系数有效,结果具有一致性。2.2.4 考察指标综合评价
根据单因素考察所得出的评分(表1~6),结合层次分析法权重系数,对成膜材料性能进行综合评分,其中,CMC-Na和PVA-1788综合评分最高,分别为87.45和64.49。详见表8。
表 8 成膜材料综合评分结果成膜材料 外观 厚度 拉伸性能 成膜时间 脱模效果 黏附时间 黏附力 溶胀系数 溶蚀速度 评分
(分)PVA-1788 6.23 4.79 6.23 3.70 6.23 12.10 10.74 3.77 10.73 64.49 HPC 6.23 6.23 1.65 2.69 4.98 7.24 8.87 6.44 8.05 52.38 HPMC 4.98 5.66 0.125 6.23 6.23 5.98 3.55 7.07 5.36 45.19 MC 3.74 4.15 0.161 3.45 6.23 9.20 10.56 11.42 0.00 48.90 SA 3.32 5.66 0.317 4.55 6.23 4.37 7.99 16.97 5.36 54.78 CMC-Na 5.82 5.19 0.185 3.48 6.23 9.77 12.07 20.57 24.14 87.45 GEL 4.57 5.19 0.117 3.74 3.12 0.57 0.595 5.222 2.68 25.80 通过单因素考察各种成膜材料,筛选出CMC-Na和PVA-1788,两种膜剂基质各有优点。CMC-Na溶胀系数大、溶蚀时间长,可改善其他基质较快溶解的缺点。PVA-1788黏附力大、黏附时间长,是良好的黏附性材料,可改善膜剂外观和柔软度,提高成膜效率和成品率。
2.3 缓释膜剂制备工艺的研究
采用物理凝聚法结合溶剂浇铸法设计膜剂制备工艺如下:取1.56 g的PVA-1788加入12.5 ml水,以300 r/min搅拌30 min,后加热至60 ℃搅拌至完全溶解,得PVA-1788凝胶。取4.68 g的CMC-Na加入117 ml水,以800 r/min在45 ℃下搅拌至完全溶解,得CMC-Na凝胶。将两种凝胶搅拌混合均匀,作为溶液①;分别取硫酸新霉素、盐酸达克罗宁、甘草次酸,分别加入40 ml水溶解,作为溶液②;取克霉唑、奥硝唑与冰片加入30 ml无水乙醇搅拌至溶解,作为溶液③;将溶液②、③缓慢加入45 ℃溶液①中,边加边以1 000 r/min搅拌,得质地均匀的含药混悬凝胶,静置消泡。
取凝胶16 g,浇铸铺展于半径为4.3 cm的培养皿中。取一份立即放置于烘箱中60 ℃干燥5 h;另取一份凝胶放置4 ℃冰箱12 h后转移至烘箱中60 ℃干燥5 h。待完全干燥后,将膜剂分割成2 cm×1 cm 小片,即得口腔膜剂,结果见图2。物理凝聚法制备的凝胶趁热烘干制得膜剂表面为乳白色不透明,颜色均匀。而物理凝聚法制备的凝胶经低温放置12 h制得膜剂烘干后可看到颗粒较小的沉淀,说明在低温下放置时间过长可能形成较大结晶,影响膜剂质量,趁热烘干可抑制水不溶性药物的析出。
2.4 成膜材料配比的正交试验
2.4.1 正交试验设计
在筛选出CMC-Na和PVA-1788作为成膜材料的基础上配伍一定比例甘油作为增塑剂,可提高膜剂的柔软度和脱膜效果,用量为成膜材料质量的0.5%~2%。按“2.3”方法制备膜剂进行正交试验,正交试验因素水平表见表9。
表 9 正交试验因素水平表水平 A因素PVA-1788
用量(m/g)B因素CMC-Na
用量(m/g)C因素甘油
用量(%)1 1 1 0.5 2 2 2 1 3 3 3 2 2.4.2 正交试验结果
以外观、厚度、拉伸性能、脱膜效果、成膜时间、溶胀系数、溶蚀速率、黏附时间、黏附力9个方面为评价指标,按照单因素考察的试验方法,结合“2.2.2”项下层次分析法各考察指标的权重系数计算综合评分(表10),通过方差分析(表11)和直观分析(表12)优选膜剂成膜材料的最佳比例。
表 10 正交试验综合评分结果组别 外观 厚度 拉伸性能 成膜时间 脱模效果 黏附时间 黏附力 溶胀系数 溶蚀速度 综合评分
(分)1 5.40 6.23 1.58 5.19 4.36 12.07 9.06 12.45 17.24 73.58 2 5.40 6.23 3.50 5.19 3.74 12.07 10.56 14.92 17.24 78.85 3 4.98 6.23 2.63 5.56 3.74 4.83 11.31 20.57 24.14 83.99 4 5.82 6.23 6.23 5.99 3.12 3.22 8.30 7.77 20.69 67.37 5 5.40 6.23 2.44 4.58 6.23 12.07 8.30 11.48 24.14 80.87 6 4.15 5.19 0.67 5.66 3.74 12.07 12.07 16.05 20.69 80.29 7 5.82 6.23 4.36 5.77 6.23 12.07 6.03 7.46 20.69 74.66 8 6.23 5.19 0.58 5.37 4.98 12.07 9.05 9.99 20.69 74.16 9 5.39 6.23 0.96 6.23 4.36 12.07 5.28 9.95 24.14 74.61 表 11 正交试验综合评分方差分析因素 偏差平方和 自由度 F比 F临界值 P PVA-1788用量(m/g) 0.003 2 3.000 19.000 >0.05 CMC-Na用量(m/g) 0.009 2 9.000 19.000 >0.05 甘油用量(%) 0.006 2 6.000 19.000 >0.05 误差 0.00 2 表 12 正交试验综合评分直观分析序号 A因素PVA-
1788用量(m/g)B因素CMC-Na
用量(m/g)C因素甘油
用量(%)综合评分
(分)1 1 1 1 73.58 2 1 2 2 78.85 3 1 3 3 83.99 4 2 1 2 67.37 5 2 2 3 80.87 6 2 3 1 80.29 7 3 1 3 74.66 8 3 2 1 74.159 9 3 3 2 74.61 K1 0.850* 0.781 0.816 K2 0.821 0.838 0.798 K3 0.804 0.855* 0.861* R 0.046 0.074 0.063 注:*表示各因素最优水平条件 从正交试验方差结果显示,PVA-1788用量、CMC-Na用量、甘油用量对综合评分的贡献无显著性差异,三者用量配比需通过直观分析结果进行合理分配,正交试验直观分析显示,CMC-Na用量对综合评分影响较大,其次是甘油的用量,PVA-1788用量对综合评分影响较小。最优条件为A1B3C3,即最佳配比为:PVA-1788与CMC-Na的比例为1∶3,甘油用量为成膜材料用量的2%,与正交试验第3组试验条件一致,综合评分为83.99。
2.5 自制膜剂与市售膜剂的比较
按照“2.4.2”项下最优配比制备口腔溃疡缓释膜剂(D),依次进行外观评价、厚度、拉伸性能、溶胀速率、溶蚀速率、黏附力和黏附时间的测定,方法见“2.1”项下,并与市售复方庆大霉素膜(A)、复方氯己定地塞米松膜(B)及某医院院内制剂(C)进行对比,结果见表13,外观情况见图3。
表 13 自制膜剂与市售膜剂在不同考察项目的比较考察项目 复方庆大霉素膜(A) 复方氯己定地塞米松膜(B) 某医院院内制剂(C) 自制膜剂(D) 气泡 无 无 较多 无 颜色 浅蓝 黄色 浅黄色 白色 柔软度 很柔软 很柔软 较硬 软硬
适中平均拉伸长度(l/mm) 18.844 7.010 0.998 3.443 平均断点力(f/kg) 0.472 1.513 1.190 1.306 平均厚度(l/mm) 0.110 0.120 0.180 0.130 最大溶胀系数(%) 492.5 539.0 1898.1 1939.6 溶蚀时间(t/min) 60.0 60.0 140.0 120.0 黏附力(m/g) 40.0 45.0 5.0 55.0 黏附时间(t/min) 17.3 20.7 53.3 101.7 3. 讨论
以往对制剂进行研究一般仅以其中1~2种考察指标对制剂的性能进行评价,而考察指标的重要程度则常以主观设定权重,这样评价一种制剂性能的优劣不仅不全面,而且受到主观因素影响较大,往往评价重点考察指标的同时无法兼顾一般的考察指标。正如本课题筛选成膜材料需根据膜剂制备目标综合考察外观、厚度、拉伸性能、成膜时间、脱膜效果、黏附力、黏附时间、溶胀系数和溶蚀时间9个方面的考察指标,面对种类繁多、重要程度各不相同的考察指标,再采用以往的主观评价显得逻辑混乱且无说服力。因此,本课题采用单因素考察结合层次分析法,通过建立指标层不同指标两两比较矩阵,将不同重要性的指标进行统计学处理,得出科学合理的权重系数,以降低主观因素引起的误差,使评价更加全面、合理、客观。通过成膜材料单因素考察可知PVA-1788的弹性、拉伸性能、黏附力和黏附时间优于其他成膜材料,CNC-Na能使得膜剂吸水溶胀逐渐转变成凝胶状,提高膜剂的溶蚀时间。在单因素考察的基础上,设计正交试验,筛选出成膜材料的最佳配比为PVA-1788:CNC-Na为3∶1,并加入两者用量2%的甘油。
物理凝聚法是将分子或离子状态分散的药物溶液加入另一种分散介质中凝聚形成混悬液的方法,可制得10 μm以下的微粒。本试验将不溶于水的克霉唑、奥硝唑和冰片溶于无水乙醇中,在高速搅拌下缓慢加入水溶液中,使药物快速分散成极小的微粒,再利用成膜材料水凝胶的高黏度,抑制结晶增大和沉淀,并采用溶剂浇铸法迅速铺展和干燥,在药物微粒在尚未形成较大结晶前即完成膜剂的干燥,使不溶性药物均匀嵌入膜剂中。
自制膜剂为白色,外观均匀,无气泡,弹性适中,质地柔软,厚度较薄,气味清香,口味微甜,患者顺应性高,在口腔内使用舒适性好。市售复方氯己定地塞米松膜色素含量过高,溶蚀较快,使用后口感较差,对口腔有严重染色现象。市售复方庆大霉素膜具有较大的柔软度和拉伸长度,在实际使用中发现过于柔软,在口腔中易发生皱缩和折叠,在口腔粘贴过程中失败率较高。此外市售两种膜剂的黏附时间和溶蚀时间均较短,实际使用时无法起到长效缓释的作用。某医院院内制剂成膜材料为CMC-Na,因此具有较大的溶胀系数和较长的溶蚀时间,具有良好的缓释作用。单纯使用CMC-Na也存在一些缺陷,如气泡较多、拉伸性能较差、厚度较大、质地较硬等,其中最大的缺陷是CMC-Na初始黏附性较差,在试验过程中初始贴敷成功率较低,极易掉落,需要较长时间吸水溶胀形成凝胶后,才具有一定黏附性。本试验自制膜剂采用PVA-1788与CMC-Na配伍,使膜剂同时具备了较长的黏附时间和溶蚀时间,从黏附和缓释两方面确保膜剂对溃疡创面的滞留,改善了膜剂的外观、柔软度和拉伸性能,起到长效物理隔离和治疗作用。
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表 1 非洲地区医药产品数量一览表
分类 南非 中非 法属西非 埃及 化学药品 11058 21730 8802 9016 传统药 3271 3124 1181 1306 卫生耗材 500 134 141 31 合计 14829 24988 10124 10353 表 2 非洲地区药品品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 A 消化道及代谢用药 346 378 277 254 B 血液和造血器官用药 75 78 52 63 C 心血管系统用药 113 149 151 147 D 皮肤病用药 297 747 284 269 G 生殖泌尿系统和性激素用药 92 164 109 115 H 非性激素和胰岛素类的激素类用药 26 19 15 22 J 全身用抗感染药 166 143 141 125 L 抗肿瘤药和免疫机能调节药 135 109 52 123 M 肌肉-骨骼系统用药 53 129 68 89 N 神经系统用药 204 266 204 217 P 抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药 22 40 52 28 R 呼吸系统用药 162 281 141 165 S 感觉器官用药 135 181 135 131 V 杂类 736 884 332 352 合计 2562 3568 2 013 2099 表 3 非洲地区消化道及代谢用药的品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 A01 口腔病药物 34 77 68 35 A01A 口腔病药物 34 77 68 35 A02 治疗与胃酸分泌相关疾病的药物 22 43 31 28 A02A 治酸药 9 16 12 10 A02B 消化道溃疡和胃食管返流病治疗药物 13 27 19 18 A02X 治疗与胃酸分泌相关疾病的其他药物 0 0 0 0 A03 治疗功能性胃肠疾病的药物 7 34 26 25 A03A 治疗功能性胃肠道疾病的药物 3 14 13 14 A03B 颠茄及其衍生物 1 3 3 3 A03C 复方中有安定药的解痉药 1 5 1 1 A03D 复方中有镇痛药的其他解痉药 0 0 0 1 A03E 复方中有其他药物的解痉药和抗胆碱能药 0 0 0 0 A03F 胃肠动力药 2 12 9 6 A04 镇吐药和止呕药 5 5 3 5 A04A 镇吐药和止呕药 5 5 3 5 A05 肝、胆疾病治疗药 4 6 5 5 A05A 胆病治疗药 2 1 1 1 A05B 肝病治疗药,抗脂肪肝药 2 5 4 4 A05C 胆病治疗药和抗脂肪肝药的复方 0 0 0 0 A06 治疗便秘的药物 15 12 11 13 A06A 治疗便秘的药物 15 12 11 13 A07 止泻药,肠道抗炎/抗感染药 99 46 37 18 A07A 肠道抗感染药 2 5 6 4 A07B 肠道吸附药 4 4 6 1 A07C 配有碳水化合物的电解质 0 0 0 0 A07D 抗胃肠动力药 2 4 2 2 A07E 肠道抗炎药 6 5 5 6 A07F 止泻的微生物 85 26 17 4 A07X 其他止泻药 0 2 1 1 A08 减肥药,食品除外 6 7 1 3 A08A 减肥药,食品除外 6 7 1 3 A09 消化药,含酶 17 17 10 16 A09A 消化药,含酶 17 17 10 16 A10 糖尿病用药 32 42 27 46 A10A 胰岛素及其同系物 13 12 9 12 A10B 非胰岛素类降血糖药 19 30 18 34 A10X 糖尿病用其他药 0 0 0 0 A11 维生素类 56 60 35 41 A11A 多种维生素,复方 2 0 0 0 A11B 多种维生素,单方 0 0 0 0 A11C 维生素A和维生素D,含两者的复方 14 21 8 17 A11D 维生素B1单方及其与维生素B6和B12复方 1 2 2 3 A11E 复合维生素B,含复方 7 12 8 2 A11G 抗坏血酸 (维生素C),含其复方 19 16 9 15 A11H 其他单方维生素制剂 12 9 8 4 A11J 其他维生素药品,复方 1 0 0 0 A12 矿物质补充剂 30 22 18 13 A12A 钙 1 1 1 1 A12B 钾 1 1 2 2 A12C 其他矿物质补充剂 28 20 15 10 A13 滋补药 1 1 0 1 A14 系统用药的同化剂 1 3 0 1 A14A 同化甾体激素类 1 3 0 1 A14B 其他同化剂 0 0 0 0 A15 食欲刺激药 0 0 0 0 A16 其他消化道和代谢药物 16 3 5 4 A16A 其他消化道和代谢药物 16 3 5 4 合计 346 378 277 254 表 4 非洲地区心血管系统用药的品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 C01 心脏病治疗药 21 22 23 24 C01A 强心苷类 1 1 1 1 C01B 抗心律失常药,Ⅰ类和Ⅲ类 6 5 5 6 C01C 非强心苷类心脏刺激药 6 7 6 6 C01D 治疗心脏病用血管舒张药 3 3 5 7 C01E 其他治疗心脏病药 5 6 6 4 C02 抗高血压药 11 9 9 6 C02A 起中心作用的抗肾上腺素能药 4 3 4 1 C02B 起神经节阻滞作用的抗肾上腺素能药 1 0 0 0 C02C 外周作用的抗肾上腺素能药 2 1 3 2 C02D 作用于小动脉平滑肌的药物 3 2 1 0 C02K 其他抗高血压药 1 3 1 3 C03 利尿药 8 11 15 16 C03A 低限量利尿药,噻嗪类 1 1 2 1 C03B 非噻嗪类低限量利尿药 1 3 2 4 C03C 高限量利尿药 3 3 3 3 C03D 醛固酮拮抗剂和其他保钾剂 2 2 4 3 C03E 利尿药和保钾药的复方 1 2 3 4 C03X 其他利尿药 0 0 1 1 C04 外周血管扩张剂 3 2 2 9 C04A 外周血管扩张剂 3 2 2 9 C05 血管保护药 1 21 17 11 C05A 治疗痔疮和肛裂的外用药 0 9 10 3 C05B 抗静脉曲张药 0 6 3 5 C05C 毛细血管稳定药 1 6 4 3 C07 β-受体阻断药 12 13 19 14 C07A β-受体阻断药 10 7 12 9 C07B β-受体阻断药和噻嗪类利尿药的复方 1 3 3 1 C07C β-受体阻断药和其他利尿药的复方 1 1 0 1 C07D β-受体阻断药、噻嗪类利尿药和其他利尿药的复方 0 0 0 1 C07E β-受体阻断药和血管舒张药 0 0 0 0 C07F β-受体阻断药和其他抗高血压药 0 2 4 2 C08 钙通道阻断药 7 11 13 8 C08C 主要对血管产生影响的选择性钙通道阻断药 5 8 10 15 C08D 直接对心脏产生影响的选择性钙通道阻断药 2 2 2 2 C08E 非选择性钙通道阻断药 0 0 0 0 C08G 钙通道阻断药和利尿药 0 1 1 2 C09 作用于肾素-血管紧张素系统的药物 35 41 39 41 C09A 血管紧张素转化酶抑制药,单方 8 9 6 6 C09B 血管紧张素转化酶抑制药,复方 12 11 13 7 C09C 血管紧张素II受体阻滞剂 (ARBs),单方 5 6 7 6 C09D 血管紧张素II受体阻滞剂 (ARBs),复方 10 15 13 11 C09X 作用于肾素-血管紧张素系统的其它药物 0 0 0 0 C10 血脂调节剂 15 19 14 18 C10A 血脂调节剂,单方 13 11 10 15 C10B 血脂调节剂,复方 2 8 4 3 合计 113 149 151 147 表 5 非洲地区全身用抗感染药物的品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 J01 全身用抗菌药 66 83 85 76 J01A 四环素类 6 6 4 4 J01B 酰胺醇类 0 1 2 2 J01C β-内酰胺抗菌药,青霉素类 10 14 15 11 J01D 其他β-内酰胺类抗菌药 19 21 21 22 J01E 磺胺类和甲氧苄啶 3 4 4 2 J01F 大环内酯类、林可酰胺类和
链霉菌素类8 5 10 8 J01G 氨基糖苷类抗菌药 4 3 4 3 J01M 喹诺酮类抗菌药 8 10 8 9 J01R 抗菌药复方 0 7 9 5 J01X 其他抗菌药 8 12 8 10 J02 全身用抗真菌药 10 6 5 8 J02A 全身用抗真菌药 10 6 5 8 J04 抗分支杆菌药 13 4 5 5 J04A 顿挫性结核治疗用药 12 3 5 4 J04B 麻风病治疗用药 1 1 0 1 J05 全身用抗病毒药 39 24 16 20 J05A 直接作用的抗病毒药 39 24 16 20 J06 免疫血清和免疫球蛋白 11 6 6 3 J06A 免疫血清类 1 1 1 0 J06B 免疫球蛋白类 10 5 5 3 J07 疫苗类 27 20 24 13 J07A 细菌疫苗类 11 6 10 4 J07B 病毒疫苗 14 12 10 9 J07C 细菌疫苗和病毒疫苗的复方 2 2 4 0 J07X 其他疫苗 0 0 0 0 合计 166 143 141 125 表 6 非洲地区抗肿瘤药和免疫机能调节药的品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 L01 抗肿瘤药 85 65 29 76 L01A 烷基化剂 9 7 4 7 L01B 代谢拮抗药 11 9 5 10 L01C 植物生物碱和其他天然药物 11 5 5 11 L01D 细胞毒素类抗生素及其相关药物 8 4 4 4 L01E 蛋白激酶抑制剂 20 19 2 21 L01F 单克隆抗体和抗体药物偶联物 12 12 4 13 L01X 其他抗肿瘤药物 14 9 5 10 L02 内分泌疗法 13 12 10 13 L02A 激素及其相关药物 4 3 4 3 L02B 激素拮抗药及其相关药物 9 9 6 10 L03 免疫促进药 12 8 4 7 L03A 免疫增强剂 12 8 4 7 L04 免疫抑制剂 25 24 9 27 L04A 免疫抑制剂 25 24 9 27 合计 135 109 52 123 表 7 非洲地区抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药的品种数比较
ATC代码分类 品种数 南非 中非 法属西非 埃及 P01 抗原虫药 13 16 30 12 P01A 抗阿米巴病和其他原虫病用药 4 10 5 6 P01B 抗疟药 9 5 24 5 P01C 抗利什曼病和锥虫病药物 0 1 1 1 P02 抗蠕虫药 4 11 8 7 P02B 抗吸虫药 1 1 1 1 P02C 抗线虫药 2 9 6 5 P02D 抗绦虫药 1 1 1 1 P03 抗体外寄生虫药(含杀疥螨药),
杀虫药和驱虫药5 13 14 9 P03A 抗体外寄生虫药 (含杀疥螨药) 3 8 6 7 P03B 杀虫药和驱虫药 2 5 8 2 合计 22 40 52 28 表 8 2022年非洲地区人口情况统计[6]
指标 埃及 法属西非 南非 中非 贝宁 毛里塔尼亚 布基纳法索 几内亚 马里 科特迪瓦 尼日尔 塞内加尔 人口总数
(万人)11099 1335 473 2267 1385 2259 2816 2620 1731 5989 557 年人均
GDP(美元)4295 1305 2057 830 1515 831 2491 427 1595 6766 427 极端贫困线
人口占比(%)1.5 12.7 5.4 25.3 13.8 20.8 9.7 50.6 9.9 20.5 65.7 中低收入
人口占比(%)18 43 26 61 47 56 38 83 36 40 86 中等偏高收入
人口占比(%)/ 81 / 88 87 86 76 96 76 62 / 表 9 非洲地区非传染性疾病死亡率统计[4]
非传染性疾病各死亡率比例(%) 埃及 法属西非 南非 中非 贝宁 毛里塔尼亚 布基纳法索 几内亚 马里 科特迪瓦 尼日尔 塞内加尔 心血管疾病 40 14 16 13 15 12 15 11 17 19 11 癌症 13 4 5 5 4 4 4 3 6 10 4 慢性呼吸系统疾病 4 2 2 2 3 3 2 2 3 4 2 糖尿病 3 2 2 1 2 1 2 1 2 7 1 其他非传染性疾病 24 14 13 12 12 10 14 10 13 11 8 传染性、产妇、围产期和营养状况 10 54 53 56 56 61 52 63 46 40 64 损伤 6 10 9 11 9 9 10 10 12 9 10 非传染性疾病在总死亡率中的占比 84 36 37 33 35 30 37 27 42 51 26 表 10 非洲地区卫生情况统计[6]
卫生情况 埃及 法属西非 南非 中非 贝宁 毛里塔尼亚 布基纳法索 几内亚 马里 科特迪瓦 尼日尔 塞内加尔 医院床位(每千人) 1.4 0.5 0.4 0.4 0.3 0.1 0.4 0.4 0.3 2.3 1.0 内科医生(每千人) 0.7 0.1 0.2 0.1 0.2 0.1 0.2 0.0 0.1 0.8 0.1 护士和助产士(每千人) 1.8 0.3 1.0 0.9 0.6 0.4 0.6 0.2 0.4 5.0 0.2 外科专科劳动力(每十万人) 50 2 / 1 / 1 3 0 1 11 0 社区卫生服务人员(每 千人) / / 0.3 0.1 0.5 0.0 / / 0.0 0.2 0.4 表 11 非洲地区疟疾发病数据统计[19]
2023年疟疾相关数据 埃及 法属西非 南非 中非 贝宁 毛里塔尼亚 布基纳法索 几内亚 马里 科特迪瓦 尼日尔 塞内加尔 每千名高危人口的估计发病数 0 378 44 377 334 357 269 322 43 0.76 31 疟疾确诊病例数(每万人) / 251 1 1060 200 266 498 437 44 0.8 174 疟疾死亡估计数(每10万人) / 84 25 99 75 97 56 99 26 0.65 96 表 12 非洲地区药品供应与世界卫生组织基本药物目录(EML)主要品类覆盖统计
地区 南非 中非 法属西非 埃及 与世界卫生组织基本药物目录(EML)
重合药品品种数426 373 362 359 J 全身用抗感染药 103 80 81 76 L 抗肿瘤药和免疫机能调节药 64 57 40 55 A 消化道及代谢用药 44 43 40 44 C心血管系统用药 33 35 34 33 P抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药 15 14 21 8 -
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