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糖尿病患者长期的高血糖环境显著影响自主神经系统,导致消化系统功能紊乱,表现为腹胀、便秘或腹泻等一系列消化不良的现象[1]。结肠镜检查作为评估结直肠疾病的关键工具,特别是在早期结肠癌的检测中扮演着不可或缺的角色。然而,不充分的肠道准备工作会直接影响检查的有效性。临床实践中,3 000 ml复方聚乙二醇电解质散剂被广泛采纳作为肠道准备的标准方案[2]。但对于糖尿病患者群体,一方面,自主神经损害减弱了胃肠道的正常蠕动;另一方面,部分患者接受的胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1Ra)治疗进一步延缓了胃排空速度。在这两重因素共同作用下,糖尿病患者面临肠道清洁不佳的难题,严重影响了结肠镜检查的质量和病变检出率[3, 4]。胆宁片能改善消化过程,减少肠道负担,进一步促进排便[5],可显著优化糖尿病患者在接受结肠镜检查前的肠道准备状态,进而提升检查的准确性和舒适度。既往曾有研究报道胆宁片可改善2型糖尿病患者的便秘,但未见探讨其在肠道准备中的作用[6]。本研究旨在探索将胆宁片与复方聚乙二醇电解质散的预处理方案应用于糖尿病患者的结肠镜检查,评估胆宁片对提高肠道准备合格率的应用效果,现报告如下。
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选取2022年11月至2024 年5月在海军军医大学第一附属医院内分泌科住院并行结肠镜检查的100例2型糖尿病患者为研究对象。根据是否使用GLP-1Ra类降糖药物(使用GLP-1Ra类药物共22名患者)进行分层随机,分为两组,每组各50例。所有研究对象均签署了知情同意书,本研究已通过我院伦理委员会批准。
纳入标准:①患者必须满足世界卫生组织(WHO)确立的2型糖尿病确诊标准;②研究对象的年龄≥30岁;③日常生活能力评估,即Barthel指数得分,须高于60分。④文化程度高中及以上。
排除标准:①糖尿病病情波动不定,且伴有如心脑血管突发事件等严重并发疾病的患者;②正处于糖尿病急性并发症发作期的患者;③患有急性胆囊炎、急性化脓性胆囊炎或任何急腹症状况、炎症性肠病、消化道梗阻、腹腔手术史、肝硬化、严重肾功能不全、帕金森病、心力衰竭的患者;④存在精神心理性疾病病史或近1周服三环类药物的患者;⑤过度肥胖(BMI>30)的患者[7-9]。
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①患者教育与心理准备:在肠道准备阶段之初,对参与者进行详尽的教育宣讲,着重说明肠道准备的必要性及其实施步骤,旨在减轻或消除患者面对结肠镜检查时可能产生的焦虑感,营造积极合作的氛围[10]。②膳食管理:要求受试者在结肠镜检查前1 d采用低残渣、半流质饮食模式,晚餐只可吃易消化的半流质食品,避免摄入富含纤维的食物。于检查当日清晨开始禁食,以减少肠道内容物,便于后续检查顺利进行[11]。③药物准备:在进行结肠镜检查前10 h,受试者应分次服用完68.56 g复方聚乙二醇电解质散(组成包括聚乙二醇4 000、无水硫酸钠、氯化钠、氯化钾和碳酸氢钠),药物需溶解在1 000 ml温水中。检查前6 h,受试者再次分次服用完137.12 g复方聚乙二醇电解质散,药物溶解在2 000 ml温水中,以确保肠道得到充分的清洁准备[12]。
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在对照组的基础上从检查前2 d开始,口服胆宁片每日3次,每次5片,共服2 d,其余常规准备方案同对照组。
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肠道准备质量评估:采用波士顿量表(Boston Bowel Preparation Scale,BBPS),由肠镜室医生评估各组肠道准备质量。该量表将全结肠分为3个主要的结肠区域,分别为右半结肠(盲肠和升结肠)、横结肠(肝曲到脾曲的部分)、左半结肠(降结肠、乙状结肠和直肠)。每个区域的清洁度分数如下:0分:由于无法清除的固体或液体粪便导致整段肠黏膜无法观察;1分:由于污斑、混浊液体、残留粪便导致部分肠黏膜无法观察;2分:肠道黏膜观察良好,但残留少量污斑、混浊液体、粪便;3分:肠道黏膜观察良好,基本无残留污斑、混浊液体、粪便。每个区域的评分范围是从0~3分,总评分范围是0~9分,最终得分<6分为差,6~7分为良,8~9分为优。总评分越高表明肠道准备质量越好,有助于提高结肠镜检查的准确性和效率[13, 14]。
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采用 SPSS 26.0 软件对数据进行统计分析,符合正态分布的计量资料以(均数±标准差)表示,组间比较用t检验;不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数区间表示,组间比较用非参数检验。计数资料(n, %)用卡方检验比较,以P<0.05 为差异有统计学意义。
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本研究共收集100名2型糖尿病患者,随机分为对照组和实验组,每组各50名,对照组和实验组各有11例患者使用GLP-1Ra类降糖药物。其中,对照组平均年龄(56.38±9.44)岁,男性占比72.0%(36/50),平均糖尿病病程(11.26±6.59)年,BMI为(24.21±1.76)kg/m2,糖化血红蛋白为(7.93±1.21)%;实验组平均年龄(57.42±9.99)岁,男性占比68.0%(34/50),平均病程(9.52±7.23)年,BMI为(24.31±2.47)kg/m2,糖化血红蛋白为(7.89±1.21)%。两组间基础资料对比,差异均无统计学意义(P>0.05)。
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根据BBPS评分,评分为“优”的,实验组占66%,显著高于对照组的28%。评分为“良”的,两组都占30%。评分为“差”的,实验组仅4%,远低于对照组的42%。实验组平均分为(7.44±1.03),对照组为(5.58±1.98)。实验组在肠道准备方面表现明显优于对照组,且差异具有统计学意义(P<0.001),见表1。
表 1 BBPS评价肠道准备情况
组别 评分 t值 P值 优 良 差 卡方值 P值 对照组 5.58±1.98 −0.589 <0.001 14
(28%)15
(30%)21
(42%)23.377 <0.001 实验组 7.44±1.03 33
(66%)15
(30%)2
(4%) -
对照组和实验组各有11例患者使用GLP-1Ra类降糖药物,对使用GLP-1Ra的糖尿病患者单独进行比较:实验组的BBPS平均得分为(6.64±0.81),高于对照组的平均得分(3.64±0.92);实验组BBPS评分有1人被评为优,10人被评为良,而对照组全部为差。因两组样本量过小,无法进行统计学分析,但以上结果仍提示在使用了GLP-1Ra的情况下,实验组的肠道准备质量优于对照组。
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在进行结肠镜检查前的肠道准备中,糖尿病患者遇到的挑战尤为显著,这与他们复杂的生理病理特征密切相关。血糖水平对胃部活动和排空有直接调控作用。高血糖状态下,胃排空速度受到抑制,造成胃肠道的感觉与运动功能紊乱。病程较长的糖尿病患者可能存在神经病变,尤其是在消化系统方面导致一系列消化不良的症状,如腹胀、便秘或腹泻,影响胃肠道平滑肌的健康与功能,从而影响肠道准备的充分性[15]。
结肠镜检查对于评估结直肠疾病至关重要,尤其在早期结肠癌筛查中发挥关键作用。然而,若肠道准备不充分,可能会延长检查时间并增加并发症风险,直接影响检查的准确性和安全性[16]。尽管3 000 ml复方聚乙二醇电解质散剂是肠道准备的常用标准方案,但糖尿病患者因自主神经受损和使用GLP-1Ra药物治疗的影响,胃肠道蠕动减慢,胃排空延迟,使得肠道清洁难度增加,将直接影响结肠镜检查的效果[17]。
本研究结果显示,胆宁片能够显著改善糖尿病患者的肠道准备效果,尤其是在使用GLP-1Ra的患者中,作用更为明显。胆宁片是一种中药制剂,含有大黄、虎杖、青皮、陈皮、郁金和山楂等成分。山楂促进消化液分泌,增强胃肠蠕动,帮助消化油腻食物,同时还有一定的降脂作用;大黄具有较强的泻下作用,可以清除体内积热,改善便秘症状,并且有解毒、清热的效果;陈皮燥湿化痰,对脾胃功能不佳、消化不良有一定的辅助治疗效果;虎杖具有解毒、活血化瘀的功效,对于体内瘀血、炎症有一定的缓解作用;青皮疏肝理气,适用于肝气郁结引起的消化不良等症状。几种成分共同作用能有效清热、促进肠道运动、疏肝解郁、促进消化酶分泌、加速食物消化、减少肠道负担,同时增强胆汁分泌,帮助脂肪乳化,软化大便,利于排便[18]。
本研究同样面临一些局限性:第一,样本规模较为局限;第二,在探究糖尿病患者治疗方案时,未能细致分类伴随病症及所用降糖药物,此疏忽可能模糊了药物效能与不良反应情况;第三,缺乏对患者依从性的详细记录。未来仍需增加样本量、完善干预措施、评估相关药物以进一步验证和完善方案。
Effectiveness analysis of Danning tablets in pre-treatment for colonoscopy in diabetes mellitus patients
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摘要:
目的 探讨口服胆宁片在糖尿病患者结肠镜诊疗前肠道准备情况的应用效果。 方法 本研究选取了2022年11月至2024年5月期间,在我院内分泌科住院并接受结肠镜检查的100名2型糖尿病患者(年龄≥30岁)作为研究对象,随机分为①对照组(n=50),结肠镜检查前10 h服用68.56 g复方聚乙二醇电解质散,检查前6 h再次服用137.12 g复方聚乙二醇电解质散,②实验组(n=50),在对照组的肠道准备基础上,于检查前2 d连续口服胆宁片,每日3次,每次5片,采用波士顿量表(BBPS)评估两组患者肠道准备质量。 结果 实验组BBPS得分为(7.44±1.03),高于对照组BBPS得分(5.58±1.98),P<0.001,实验组肠道准备为优、良(BBPS评分≥6分)占96%,明显高于对照组的58%(P<0.001)。 结论 糖尿病患者行肠镜检查,在肠道准备前口服胆宁片能提高肠道清洁度,显著改善患者的肠道准备质量。 Abstract:Objective To investigate the efficacy of oral Danning tablets for bowel preparation for colonoscopy in diabetes mellitus patients. Methods A study was conducted from November 2022 to May 2024, 100 type 2 diabetic patients (aged≥30 years)admitted to endocrinology department in our hospital were selected and scheduled for colonoscopy as research subjects. These patients were randomly divided into two groups: ①A control group (n=50), received 68.56 g of polyethylene glycol electrolyte powder 10 hours before the colonoscopy and an additional 137.12 g six hours before the procedure. ②An experimental group (n=50), in addition to the bowel preparation regimen of the control group, orally took Danning tablets three times daily, five tablets each time, starting two days before the colonoscopy. Results The experimental group had a BBPS score of (7.44±1.03), which was higher than the control group’s BBPS score of (5.58±1.98), P<0.001. In the experimental group, 96% of the bowel preparations were rated as excellent or good (BBPS score≥6), significantly higher than the 58% in the control group (P<0.001). Conclusion In diabetic patients undergoing colonoscopy, oral administration of Danning tablets during bowel preparation could improve bowel cleanliness and significantly enhance the quality of bowel preparation. -
Key words:
- Danning tablets /
- diabetes /
- bowel preparation
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乳腺癌是多发于女性中的恶性肿瘤性疾病,威胁着广大女性的健康[1-2]。据统计,全球女性癌症中,乳腺癌发病率和致死率均高于肺癌,目前居于首位,2020年约230万人诊断出患有乳腺癌,致死病例约68.5万[3]。先天性因素、膳食、环境、工作、发育成长阶段及雌激素类药物等多种因素都能成为乳腺癌的诱发因素[4-5]。目前,乳腺癌早期诊断普遍使用的是影像学检查(临床乳腺体格检查、超声、乳腺X线摄影、磁共振成像等)[6]以及肿瘤标志物(CEA、CA153、VEGF、TSGF等)临床筛查[7],前者操作复杂且具有一定的组织伤害性[8],后者局限于需多项联合检测且特异性不高[7,9],均难以满足临床需求。尽管手术、化疗技术在不断提高,但是抗肿瘤药物疗效有限,乳腺癌患者预后效果不佳,尤其是晚期复发和转移普遍。因此,寻找乳腺癌细胞早期代谢生物标志物,进行安全灵敏的早期诊断,对于乳腺癌诊疗具有重要意义[10]。
作为继基因组学、转录组学、蛋白质组学的后起之秀,代谢组学以研究不同病理生理或基因突变条件下对机体内源性小分子化合物代谢变化为核心[11]。内源性小分子化合物是基因和蛋白质的下游产物,从分子生物层面实时动态地反映上游基因及外部因素对机体功能的影响[12]。代谢组学采用以高灵敏度、高通量为特征的现代仪器分析技术方法,对机体的内源性小分子化合物进行动态分析[13]。伴随乳腺癌发展,患者机体内与氨基酸、糖类、脂质等代谢有关的小分子代谢物会发生异常变化。利用代谢组学方法,将改变的内源性代谢物作为生物标志物,在此基础上寻找相关代谢途径,合理推测乳腺癌的发病机制,揭示生物标志物与乳腺癌发生发展间的关联,最终帮助乳腺癌的临床诊疗。本文主要综述代谢组学在乳腺癌早期诊断、药理研究与药效评估、疾病进程监测以及预后评估的研究进展。
1. 代谢组学概述
代谢组学以相对分子质量<1000的内源性代谢物为研究对象,研究样本包括血浆、尿液、唾液、脑脊液、细胞以及组织提取液等[14-16],其中,血液和尿液最为常见[17],研究思路为收集生物样品、样品分离、检测鉴定、分析数据、建立模型、获取细胞活动终产物信息,整个过程综合分析优势明显。按照研究目的分类,非靶向代谢组学和靶向代谢组学是两种常见策略[18],前者进行轮廓分析,旨在获得较多的生物体内源性代谢物[12],后者通过靶向分析,希望获得特定的内源性代谢物[19]。
代谢组学目前主流的仪器分析方法为核磁共振法(NMR)和质谱(MS)联用技术,后者主要包括液相色谱-质谱联用法(LC-MS)、气相色谱-质谱联用法(GC-MS)[20],以上分析技术各有其特点。NMR可获取大量的物质结构信息,所得样品分析无偏向、无损伤但灵敏度较低[21]。MS通过有损的离子化分析,提供物质分子量及结构信息,灵敏度更高、扫描速度快[22],常与色谱在线联用以实现分离分析功能。GC-MS灵敏度高但不适用于热稳定性差的样品的分析,LC-MS则克服了GC-MS的劣势,可分析难挥发、热不稳定物质,分离选择性好、效率高,分析时间也随超高液相色谱-质谱联用法(UPLC-MS)的推广得到进一步缩短,因此LC-MS实际应用范围更广[19,23]。近年来质谱成像(MSI)技术发展迅速,随之空间代谢组学作为代谢组学新的补充诞生,解决了传统代谢组学研究代谢物在组织中的空间信息缺失问题[24-26]。
代谢组学的数据分析步骤为数据预处理、数据归一化和数据统计,即通过数据的过滤、补齐、归一化等去除仪器或生物偏差后,利用统计方法处理代谢组数据,其中,统计方法是从高维复杂的数据中提取出有效信息的关键。统计方法按照变量的多少分为单变量统计方法和多变量统计方法。常用的单变量统计方法有t检验、非参数检验、方差分析,主要用于实验-对照类研究中寻找两组间的差异代谢物[27]。多变量分析方法有传统算法和机器算法两类,常用的传统算法有偏最小二乘法判别分析(PLS-DA)[28]及正交偏最小二乘法-判别分析(OPLS-DA)、主成分分析(PAC),以上又称为模式识别方法,适用于构建预测模型[29]。机器算法应用日益广泛[30],目前常用的有随机森林(RF)[31]、支持向量机(SVM)[32]、神经网络(ANNs)[33]等。经以上手段获取具有统计学意义的数据,再与多种生化及代谢的数据库对比,继而对所得物质筛选鉴定,最终寻找到潜在的代谢标志物。
2. 代谢组学在乳腺癌中的应用
2.1 代谢组学在乳腺癌早期诊断中的应用
Catarina等[34]采用核磁共振氢谱(1H-NMR)分析了40位BC患者和38位对照(CTL)健康志愿者尿液代谢谱,采用K-S非参数检验和t检验及OPLS-DA等模式识别方法,发现BC患者肌酸、甘氨酸、丝氨酸、二甲胺、三甲胺N-氧化物、α-羟基异丁酸酯、甘露醇、谷氨酰胺等代谢物表现出高敏感性和特异性,代谢途径分析表明,差异代谢物出现可能与BC患者甘氨酸、谷氨酸、丁酸、糖酵解、TCA循环、牛磺酸和丙酮酸代谢途径遭到破坏有关。获得的差异代谢物具有作为生物标志物的潜力,可将BC患者与CTL区分,应用于早期诊断。
约1/4乳腺癌细胞都是三阴性乳腺癌细胞(TNBC),其特点是易转移浸润且复发率高[16]。Fang等[35]基于早期发现的40种氨基酸目标化合物,使用亲水作用色谱法-串联质谱(HILIC-MS/MS),对TNBC、非TNBC及正常的乳腺上皮细胞36种细胞内和34种细胞外小分子物质进行代谢组学分析。运用Mann–Whitney U检验或Kruskal–Wallis检验及OPLS-DA模式识别方法研究,发现与正常细胞相比,两种乳腺癌细胞氨基酸代谢库均明显扩大;与非TNBC相比,TNBC细胞内谷氨酸、β-丙氨酸、天冬氨酸、谷胱甘肽、N-乙酰丝氨酸和N-乙酰甲硫氨酸代谢明显增加(变化倍数>2,P<0.01, VIP>1),TNBC对细胞外谷氨酰胺、丝氨酸、β-丙氨酸和赖氨酸摄取显著增加,对谷氨酸和L-半胱氨酸-谷胱甘肽排泄升高(P<0.01,VIP>1)。研究结果表明,TNBC细胞具有独特的氨基酸代谢特征,对其量化分析可为TNBC患者提供更多新的早期治疗目标靶点。
Daniele等[36]使用液相色谱-四级杆飞行时间质谱(LC-Q-TOF/MS),对23名BC患者和35名口腔健康妇女唾液进行非靶向代谢组学分析,使用t检验、卡方检验等单因素统计方法,对比METLIN数据库,鉴定出乳腺癌组中有31种化合物上调(P<0.05),其中,患者与健康人群相比,发现7种寡肽(H-Arg-Arg-Ser-OH,H-His-Lys-(Ala-Ser)-OH or (Gly-Thr)-OH,H-Ala-Lys-Phe-Trp-OH or H-Gly-Lys-Thr-Ser-OH or H-Arg-Arg-Ser-Ser-OH,H-Phe-Ile-Gln-Arg-OH,H-Glu-Phe-Gln-Arg-OH or H-Ile-Lys-Gln-Trp-OH,H-Phe-Lys-Lys-Trp-OH or H-Phe-Gln-Arg-Tyr-OH,H-Phe-Phe-Gln-Trp-OH)和6种甘油磷脂(PG14∶2、PA32∶1、PS28∶0、PS40∶6、PI31∶1、PI38∶7)表达上调,表现出明显的代谢差异,说明唾液代谢物有望区分乳腺癌患者和健康人群,适用于早期诊断。
依据不同亚型乳腺癌患者的代谢物差异性可以用于乳腺癌诊断甚至个性化治疗。Leticia等[37]采集了4种常见LA型、LB型、HER2+型和TN型乳腺癌患者和健康对照组的血浆样本,利用非靶向超高液相色谱-高分辨质谱(HPLC-HRMS)代谢组学方法进行分析,通过单变量非参数Wilcoxon秩和检验区分乳腺癌患者和健康受试者的数据差异,多变量PAC和PLS-DA评价统计模型质量,初步确定了4种乳腺癌分子亚型中变化显著的代谢物:LA,TN和HER2分子亚型患者血浆中L-色氨酸浓度显著降低,可能与L-色氨酸代谢激活芳烃受体帮助癌细胞免疫逃逸有关[38];4种亚型乳腺癌患者磷酸乙醇胺、磷脂血浆浓度降低,提示乳腺癌中脂质代谢差异具有重要意义。上述代谢组学数据表明,色氨酸和部分脂质具有作为乳腺癌诊断的生物标志物潜力,有望推动乳腺癌患者血浆诊断和个性化治疗的发展。
基于以上研究,笔者对代谢组学在乳腺癌早期诊断中发现部分特征代谢物的应用进行归纳总结,见表1。
表 1 代谢组学在乳腺癌早期诊断中发现的特征代谢物作者 样本来源 技术方法 统计学方法 特征代谢物 Catarina等 尿液 1H-NMR K-S非参数检验和t检验与PAC,PLS-DA和OPLS-DA 肌酸、甘氨酸、丝氨酸、二甲胺、三甲胺N-氧化物、
α-羟基异丁酸酯、甘露醇、谷氨酰胺等Fang等 TNBC、非TNBC及正常的乳腺上皮细胞 HILIC-MS/MS Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis检验与OPLS-DA 胞内:谷氨酸、β-丙氨酸、天冬氨酸、谷胱甘肽、
N-乙酰丝氨酸、N-乙酰甲硫氨酸
胞外:谷氨酰胺、丝氨酸、β-丙氨酸、赖氨酸谷氨酸、
L-半胱氨酸-谷胱甘肽Daniele等 唾液 UPLC-Q-TOF-MS t检验、卡方检验等 7种寡肽和6种甘油磷脂 Leticia等 血浆 HPLC-HRMS 非参数Wilcoxon秩和检验、PAC、PLS-DA 色氨酸、磷酸乙醇胺、磷脂 综上所述,基于代谢组学,针对不同乳腺癌患者所能提供的研究样品,采用合适的仪器、数据分析方法获取差异显著的内源性小分子代谢物信息,有效减小检查手段对乳腺癌患者造成的机体损伤,并丰富乳腺癌早期诊断方法,使代谢组学成为乳腺癌早期诊断的有力辅助工具。
2.2 代谢组学在乳腺癌药理研究和药效评价中的应用
癌细胞无限增殖需要大量的能量和物质基础。癌细胞具有特殊的代谢方式,即在有氧条件下倾向于糖酵解而不是三羧酸循环来产生能量[39],这种新陈代谢重编程称为Warburg效应[40]。一方面,糖酵解中间产物可以合成肿瘤细胞生长所需蛋白质和脂质等生物大分子[41],同时线粒体损伤可限制丙酮酸进入,使更多丙酮酸在胞质内通过无氧氧化释放能量[42]。另一方面,癌细胞可持续摄取营养物质[43]以及通过加强糖异生途径弥补Warburg效应缺陷。基于癌细胞特殊的代谢重编程,通过药物代谢组学分析,监测机体用药后内源小分子代谢物变化有利于乳腺癌药理研究和药效评估。
Ghanem等[44]对经抗坏血酸处理的管腔和基底样乳腺癌细胞,进行了代谢组学分析,结合细胞存活率数据,发现高剂量抗坏血酸使得乳腺癌细胞糖酵解过程中磷酸丙糖途径(PPP)被严重破坏,ATP水平下降,代谢物重新定向积累为脂质小滴,以及磷酸戊糖途径中代谢物和酶活性增加;细胞死亡依赖于抗坏血酸诱导的氧化应激和ROS积累、DNA损伤以及细胞内辅助因子(包括NAD+/NADH)耗竭效应。综上表明,高剂量抗坏血酸通过诱发乳腺癌细胞“氧化还原危机和能量灾难”发挥细胞毒作用。
Arminan等[45]通过NMR技术检测及主成分分析方法分析处理数据,以评估在N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-阿霉素共聚物(HPMA-Dox)影响下体外细胞培养模型和体内原位乳腺癌模型的精准抗癌效果,并结合蛋白质表达和流式细胞技术,研究了给药前后原位乳腺癌患者内源性小分子化合物相关生化改变,发现与游离Dox给药相比,用HPMA-Dox进行治疗后,乳腺癌细胞凋亡增加,糖酵解减弱,磷脂水平降低,且HPMA-Dox在体内模型的血液循环时间增加,同时肿瘤储积高、心脏储积低,说明HPMA-Dox药代动力学加强、组织分布得以优化。提示HPMA-Dox可作为一种更精确的抗癌药物模式用于乳腺癌临床治疗。
Panis等[14]将120名单侧乳腺浸润性癌患者随机分为未经化疗组(CA组,n=50)、单剂量短期紫杉醇静脉滴注组(PTX组,n=30)、心脏剖面健康组(CTR组,n=40),采用LC-MS对其血浆样品进行分析后发现,与CA组乳腺癌患者相比,单剂量短期紫杉醇静脉滴注可使患者血浆高密度脂蛋白水平显著降低,过氧化氢水平升高;与CTR组相比,PTX组患者C反应蛋白和肌酸激酶分数明显升高。以上表明单剂量短期紫杉醇静脉滴注就足以引起脂质代谢显著改变,可能导致毒性累积效应,进一步增加乳腺癌患者心脏病发生风险。可见,代谢组学可参与化疗药物给药优化方案研究,提高药物抗癌效果。
左旋肉碱、酰基肉碱和相关酶是癌症代谢网络中的重要介质。以往研究中LC-MS对乳腺癌中左旋肉碱、酰基肉碱的研究都是均质组织分析,缺乏异质性癌症组织中肉碱的空间分布差异[46]。Sun等[47]利用MSI对异种移植小鼠模型和人类癌组织样本及正常组织中的17种肉碱进行成像并开发了高空间分辨率基质辅助激光解吸电离-质谱成像(MALDI-MSI)方法,发现由170个癌症样本和128个正常样本组成的肉碱谱模型能准确区分乳腺癌,L-肉碱和短链酰基肉碱在人类乳腺癌和异种移植小鼠模型中都有显著改变,乳腺癌中由肉碱系统介导的β氧化代谢途径改变,并且首次发现代谢酶CPT2和CRAT在乳腺癌组织中差异表达。证明肉碱代谢在乳腺癌的代谢物和酶水平上都被重新编程。
2.3 代谢组学在乳腺癌疾病进程监测及预后评估中的应用
心理神经病症(PN)是指许多乳腺癌患者在化疗期间及化疗之后出现疼痛、疲劳和抑郁症状。Debra等[48]使用液相色谱高分辨率质谱法对19位早期乳腺癌女性化疗前后血清样本分别进行非靶向和靶向代谢组学分析,非靶向分析发现化疗后乳腺癌患者乙酰-L-丙氨酸和硫酸吲哚酚浓度升高,5-氧代-L-脯氨酸浓度降低;色氨酸途径靶向分析表明尿氨酸水平、犬尿氨酸/色氨酸水平升高。t检验和Pearson相关系数进一步揭示上述差异代谢物与PN症状显著相关,促进了早期乳腺癌女性PN症状发展程度生物学机制研究。
研究表明,患者他莫昔芬体内代谢物因多昔芬浓度与雌激素受体α(ERα)阳性乳腺癌复发有关[49],同时他莫昔芬本身和其他代谢物也表现出抗雌激素抗肿瘤活性[50]。Vries等[50]用细胞增殖法测定他莫昔芬、(Z)-因多昔芬、(Z)-4-羟基他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬抗刺激素活性,建立抗雌激素活性评分模型(AAS),采用Cox回归方法研究AAS与复发的关系,证明因多昔芬浓度可作为他莫昔芬和代谢物抗雌激素作用的代替,与乳腺癌复发显著相关。
Kamil等[51]用LC-MS/MS对小鼠原位接种4T1转移性乳腺癌细胞进行血浆代谢组学分析和脂质组学分析,建立PLS-DA模型。结果显示,荷癌小鼠癌细胞早期转移表现为L-精氨酸代谢减弱,精氨酸酶和多胺合成增强;晚期转移表现为精氨酸代谢途径改变,不对称二甲基精氨酸血浆浓度升高,能量代谢重新编程为糖酵解,戊糖磷酸途径加速以及三羧酸循环速率降低,脂质分布模式改变,包括总磷脂酰胆碱减少,与二酯结合的磷脂分数减少以及溶血磷脂增加,以上代谢变化在一定程度上表征了癌症转移进展。
目前,OncotypeDX 21基因表达检测技术常用来评估乳腺癌的复发以指导乳腺癌治疗,但在临床的不确定性和基因组不一致的情况下,许多早期乳腺癌的患者仍然会受到过度治疗[52-54]。McCartney等[55]利用1H-NMR分析了87例内分泌受体阳性、HER2阴性早期乳腺癌(eBC)患者血清,使用RF建立eBC患者复发风险的统计模型。最终根据代谢组学特征进一步细分复发风险,并有效区分了每个Oncotype风险分类:在7例复发中代谢组学分析准确预测了其中的6例,1例复发发生在低风险组,3例发生在中风险组,3例发生在高风险组,成功建立了一种通过血清代谢组学分析进一步完善OncotypeDX基因检测风险评分的方法。
3. 总结与展望
乳腺癌在全球发病率日益上升,长期困扰广大女性健康,成为全球医疗卫生领域研究焦点[56]。目前,乳腺癌的早期诊断、药物开发应用以及预后测评等方面还需攻克众多难关,迫切需要新的研究技术的支持。代谢组学以高通量、高灵敏度为特征的技术在乳腺癌领域应用日趋广泛,为乳腺癌潜在代谢标志物的筛选,药物靶点发现、药物潜在作用机制等提供新思路[11]。与其他研究方法相比,代谢组学具有无创取样、研究对象相对简单、检测工作量较小、可实现实时监测、全面综合分析等明显优势。同时,代谢组学作为一门新兴组学,虽然已取得部分进展,但本身发展仍处于探索阶段,应用于临床实践还有所不足:代谢组学研究具有数据维度高的特点,采集与处理过程中可能存在信息丢失、低含量差异代谢物可能被掩盖的问题;数据库不够完善,目前大量未知代谢物的结构鉴定和细胞功能研究困难,对已鉴定出产物的变化机制研究大多仍不明确难以直接指导临床;联用技术操作和数据分析处理的综合性专业人才储备不足等。在精准医疗浪潮推动下,进一步完善代谢组学研究的标准化流程后,利用代谢组学与基因组学、转录组学、蛋白组学以及微生物菌群学[57]对乳腺癌进行多学科技术互补、大数据综合分析,将有利于乳腺癌的早期诊断、发病机制研究以及疾病预后相关诊疗方案的系统优化,为乳腺癌个性化靶向治疗提供更合理的科学指导。
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表 1 BBPS评价肠道准备情况
组别 评分 t值 P值 优 良 差 卡方值 P值 对照组 5.58±1.98 −0.589 <0.001 14
(28%)15
(30%)21
(42%)23.377 <0.001 实验组 7.44±1.03 33
(66%)15
(30%)2
(4%) -
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