本研究采用成本-效用（cost-utility analysis，CUA）方法，构建Markov模型，对利司扑兰治疗SMA的长期经济性进行评价。研究从医疗系统视角出发，纳入直接医疗费用和健康效用值，计算增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio，ICUR）。在此基础上，进一步引入医保支付情景，评估患者的长期经济负担变化。

根据SMA的自然病程特点及既往研究证据^[7]，本研究构建Markov模型，包含了4个疾病状态：丧失坐位能力、具备坐位能力、具备独立行走能力和死亡^[14]。模型周期为4个月^[7]，共54个周期（0~18岁）。假设在任一周期内，患者最多发生一次健康状态转移（图1），可维持当前运动功能状态、向相邻更高运动功能水平改善，或转移至死亡状态^[7,14]。由于短期内跨功能等级下降证据有限，本研究未设置向更差功能状态的转移^[7]。疾病进展通过长期效用累积及死亡风险间接体现，该处理方式在既往相关研究中较为常见^[14-15]。模型基本参数见表1。

图  1  Markov模型结构

研究对象为接受利司扑兰治疗的儿童SMA患者。模型基线人群特征及初始健康状态参考《中国循证儿科杂志》2024年发表的一项实证研究^[16]：利司扑兰单药治疗儿童脊髓性肌萎缩症随访1年的病例系列报告，并结合相关临床研究结果进行合理假设。

模型的对照组为常规支持（standard of care, SOC）治疗，干预组为利司扑兰联合常规治疗（利司扑兰+SOC）。干预组和对照组的状态转移概率均来自已发表的文献^[7,14]，模型假设具备独立行走能力近似普通人群平均状态^[7]，两组由此状态到死亡的转移概率相同。

成本分析仅纳入直接医疗费用，包括药品费用及SOC相关的门诊随访、检查和护理等费用。药品价格来自医药魔方网公布的全国招标价格的中位数，SOC相关费用来自已发表的文献^[7]。患儿平均体重根据《中国居民营养与慢性病状态报告》^[17]和《中国卫生健康统计年鉴》^[18]进行估算，以满足利司扑兰给药方案随患儿体重变化动态调整的需要。所有费用统一以人民币计价，并根据《中国药物经济学评价指南》按年折现率4.5%对成本进行贴现^[19]。根据文献[16]，本研究假设每个周期（4个月）对SMA患儿随访一次，每次随访包含门诊费用、检查费用、护理费用、诊断费用和化验费用。

健康效用值用于计算质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALY），不同健康状态对应的效用值主要来源于已发表的文献^[7]，并结合SMA患者的功能状态进行匹配。由于缺乏证据支持，本研究不纳入药物不良反应的相关效用值^[7]。未来获得的QALY同样按照年折现率4.5%进行贴现^[19]。

为检验模型结果的稳健性，开展单因素敏感性分析和概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA）。单因素敏感性分析通过在合理范围内变动关键参数，观察其对ICUR的影响，参数变动范围来源于文献^[7,14]，若无相关信息，则取基础值的±10%^[7]。PSA采用蒙特卡洛模拟方法，对模型参数赋予相应分布形式，重复模拟1 000 次，并绘制旋风图、散点图和成本-效用可接受性曲线（cost-utility acceptability curve，CEAC）。本研究以2024年度人均国内生产总值（gross domestic product，GDP）的3倍作为支付意愿阈值（willingness-to-pay threshold，WTP）^[19]。

在基线CUA的基础上，进一步构建医保支付情景，以上海市2026年城乡居民医保政策为背景^[20-22]，假定医保报销比例仅影响费用分担结构，不改变患者的健康结局和QALY。个人经济负担以累计个人自付费用表示，用于评估医保支付水平变化对利司扑兰可负担性的影响。

如表2所示，与对照组相比，干预组的增量成本为904 729.82元，增量效用为3.10QALY。据此计算，利司扑兰治疗方案相对于常规治疗方案的增量ICUR为291 379.45元/QALY。上述结果表明，在基线假设条件下，使用利司扑兰治疗可显著提高SMA患儿的健康效用水平，但同时增加的医疗费用也较高。

单因素敏感性分析结果显示，效用参数和药物成本是影响ICUR的主要因素（图2）。其中，具备独立行走能力状态效用值对ICUR的影响最大，当该参数在设定范围内变动时，ICUR波动幅度最大；其次为利司扑兰药品成本以及具备坐位能力状态效用值。上述参数的变化可导致 ICUR 出现较为明显的升高或降低。此外，贴现率及部分转移概率参数（如不同功能状态下向死亡转移的概率）对ICUR亦产生一定影响，但其影响程度明显低于效用值和药物成本参数。相比之下，SOC费用参数（门诊费用、检查费用、化验费用及护理费用等）在其变化范围内对ICUR的影响较小，对结果的稳定性影响有限。

图  2  单因素敏感性分析旋风图

概率敏感性分析结果的成本-效用平面散点图见图3。结果显示，大多数模拟点位于成本-效用平面的第一象限，即干预组相较对照组表现为成本增加且效果提高。在全部模拟中，增量效用主要集中于2.5~3.5 QALY区间，而增量成本主要分布于70~110万元区间，整体分布相对集中，未出现明显的极端值，提示模型结果具有一定的稳定性。在设定的支付意愿阈值（WTP=287 247元/QALY）下，散点位于阈值线之上，表明在当前阈值水平下，干预方案无经济性。

图  3  增量-成本效用散点图

基于PSA结果进一步绘制CEAC，见图4。结果显示，随着支付意愿阈值的提高，干预方案被认为具有成本-效用优势的概率逐步上升。当WTP低于20万元/QALY时，干预方案具有优势的概率为0；当WTP接近30万元/QALY时，干预方案被认为具有优势的概率约为 50%；当支付意愿阈值进一步提高至40万元/QALY以上时，该概率逐渐上升并接近90%~100%。

图  4  成本-效用可接受曲线

结果如表3所示，在参保城乡居民医保的情景下，干预组患者在整个模拟周期内的个人自付总费用由941 001元降至516 126元，相较未参保情景，个人自付比例下降至55%，经济负担显著降低。

基线分析结果显示，与对照组相比，干预组可获得额外的健康效用收益，但同时显著增加医疗费用，在当前我国常用支付意愿阈值水平下，该治疗方案尚不具备明确的成本-效用优势^[19]。这一结果提示，尽管该药物在改善患者生存状态和生活质量方面具有一定临床价值，但其较高的治疗费用仍是制约其广泛应用的主要因素。这一结论与既往关于高价创新药物在罕见病中经济性不足的研究结果基本一致^[23]，反映了当前我国医保支付体系在面对高成本创新治疗时普遍存在的可及性挑战。

单因素敏感性结果表明，模型结果对部分参数变化较为敏感，旋风图显示，在给定参数变动范围内，上述关键参数的变化均未导致ICUR结果发生方向性改变，提示模型整体具有较好的稳健性。同时，诊疗检查费用、护理费用及门诊费用等常规医疗服务成本对结果影响较小，说明干预组成本差异主要来源于药品费用本身，而非辅助医疗资源消耗。

在PSA分析中，蒙特卡洛模拟结果显示：大多数模拟点分布于第一象限，表明干预方案在绝大多数情形下均表现为“增效-增费”。CEAC显示，当WTP接近我国GDP的3倍水平时，干预方案成为成本-效用方案的概率仍处于中等偏低水平，提示单纯依赖基本医保支付难以充分覆盖该治疗方案的经济负担。

医保情景分析结果显示，在不改变治疗路径和健康结局的前提下，医疗保障水平对患者个人经济负担具有显著影响。在未参保城乡居民医保的情景下，患者需承担全部医疗费用，个人自付负担较重；参保城乡居民医保后，即使在较高个人自付比例的情景下，患者经济负担仍可明显降低。这一结果提示，在当前药品价格水平下，通过优化医保支付政策、降低患者自付比例，可能比单纯调整治疗策略更有助于提升高价药物的实际可及性。从政策层面看，该研究支持在罕见病领域探索更加灵活的支付机制，如提高报销比例、引入多层次医疗保障或设定差异化支付政策，以缓解患者长期治疗过程中的经济压力^[24]。

本研究仍存在一定局限性。首先，转移概率和效用参数来源于既往文献，可能与我国真实世界患者特征存在差异；其次，模型假设各周期内状态转移方向单一，未充分考虑疾病进展的异质性；此外，本研究主要从医疗卫生体系视角出发，未纳入间接成本及家庭照护负担，可能低估了患者的总体经济压力。未来研究可结合真实世界数据进一步优化模型设计和参数，并在更广泛的社会视角下评估不同支付政策组合对罕见病药物可及性的长期影响。