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帕博利珠单抗治疗所致免疫相关不良反应与中医体质的相关性研究

唐淑慧,  凤美娟,  薛智霞,  鲁桂华

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文章导航 > 药学实践与服务  > 2024 >  42(5): 217-222
李锐, 张倩倩, 王瑞冬, 高小峰. 国家集中带量采购政策下样本医院良性前列腺增生治疗药物使用情况分析[J]. 药学实践与服务, 2025, 43(1): 41-46. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202408031
引用本文: 唐淑慧, 凤美娟, 薛智霞, 鲁桂华. 帕博利珠单抗治疗所致免疫相关不良反应与中医体质的相关性研究[J]. 药学实践与服务, 2024, 42(5): 217-222. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202311029
shu
LI Rui, ZHANG Qianqian, WANG Ruidong, GAO Xiaofeng. Analysis on the use of medicines in treatment of benign prostatic hyperplasia in sample hospitals under the national volume-based procurement policy[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2025, 43(1): 41-46. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202408031
Citation: TANG Shuhui, FENG Meijuan, XUE Zhixia, LU Guihua. Correlation between immune related adverse reactions in patients treated with pembrolizumab and Traditional Chinese Medicine constitution[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2024, 42(5): 217-222. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202311029
shu

帕博利珠单抗治疗所致免疫相关不良反应与中医体质的相关性研究

doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202311029
  • 1.

    海军军医大学第一附属医院:a.肿瘤科, b.血液内科, 上海 200433

  • 2.

    海军军医大学第一附属医院:a.肿瘤科, b.血液内科, 上海 200433

基金项目: 海军军医大学护理“筑原”人才项目（2022KYZ08）；上海护理学会专项课题（2023JL-B08）
详细信息
    作者简介:

    唐淑慧，硕士，主管护师，研究方向：肿瘤症状护理、护理管理，Tel：13621698837，Email：tangshuhui002@126.com

    通讯作者: 鲁桂华，本科，研究方向：血液肿瘤护理、护理管理，Email：llovelugh@163.com

Correlation between immune related adverse reactions in patients treated with pembrolizumab and Traditional Chinese Medicine constitution

  • 1.

    Department of Oncology, b. Department of Hematology, The First Affiliated Hospital of Naval Medical University, Shanghai 200433, Cina

  • 2.

    Department of Oncology, b. Department of Hematology, The First Affiliated Hospital of Naval Medical University, Shanghai 200433, Cina

摘要

  • 摘要:   目的  探讨帕博利珠单抗治疗免疫相关不良反应与中医体质之间的相关性。  方法  选取初次确诊为非小细胞肺癌的患者共110例，在首次接受帕博利珠单抗免疫治疗时采用一般资料调查表、中医体质分类与判定量表及《免疫相关不良反应随访记录册》和患者记录的《自我感受日记》，对患者的中医证候和不良反应进行调查和分析。  结果  非小细胞肺癌患者中4种中医体质较多：平和质48例（43.64%），偏颇体质中，阳虚质30例（27.27%）、气虚质20例（18.18%）、阴虚质12例（10.91%）。气虚质和阳虚质更容易发生疲乏，阳虚质更易发生皮疹；气虚质和阴虚质更易发生瘙痒；阳虚质更易发生腹泻；平和质的非小细胞肺癌患者不易发生免疫相关不良反应。  结论  中医体质与irAEs相关，可从中医体质方面预测免疫相关不良反应的发生，早期干预不良反应。
    Abstract:   Objective  To explore the correlation between the immune related adverse （irAEs） reactions in patients treated with pembrolizumab and traditional Chinese Medicine （TCM） constitution.   Methods  A total of 110 patients diagnosed with non-small cell lung cancer for the first time were selected. When receiving pembrolizumab immunotherapy for the first time, a general information questionnaire, a TCM constitution classification and judgment scale, an immune related adverse reaction follow-up record book, and a patient's self-perception diary were used to investigate and analyze the TCM syndrome and adverse reactions of the patients.   Results  Among non-small cell lung cancer patients, there were more than four TCM constitutions, with 48 cases （43.64%） having a calm constitution, 20 cases （18.18%） having a biased constitution, 30 cases （27.27%） having a yang deficiency constitution, and 12 cases （10.91%） having a yin deficiency constitution. Qi deficiency and Yang deficiency were more prone to fatigue, while Yang deficiency was more prone to rash; Qi deficiency and Yin deficiency were more prone to itching; Yang deficiency was more prone to diarrhea; Non-small cell lung cancer patients with mild constitution were less prone to immune related adverse reactions.   Conclusion  TCM constitution is related to irAEs, which could predict the occurrence of immune related adverse reactions from the perspective of TCM constitution and intervene in adverse reactions early.

  • 良性前列腺增生（BPH）是泌尿外科最常见的中老年慢性疾病之一[1]。随着全球人口老龄化趋势的加剧，BPH的患病率逐年升高[2]，据统计，2000年全球约有5 110万BPH患病病例，而到2019年增长至9 400万[3]。我国成年男性的BPH的总体患病率为41.1%[4]，2019年我国BPH新发病例数已达283万例[5]。BPH的组织学特征是前列腺移行区的间质和上皮细胞的增殖，临床表现为尿频、排尿费力、残余尿增多等为主的下尿路症状（LUTS），严重影响中老年人的生活质量，同时也给患者增加了经济负担[6]。随着人民生活水平的提高，BPH患者对提高生活质量的需求也更加迫切。对于早期BPH患者，改善生活和饮食习惯是一线治疗方案，而随着BPH病程的进展，药物治疗是缓解下尿路症状，延缓疾病进程的首选方式。其中，α受体阻滞剂和5α还原酶抑制剂是BPH一线治疗药物。本研究对2019年至2023年样本医院中BPH治疗药物的使用情况和费用负担变化进行回顾性分析，特别是国家药品集中带量采购（简称“集采”）等政策的实施对此类药物使用的具体影响，以期为后续该类药物的临床合理应用提供数据参考。

    1.   数据来源和方法

    1.1   数据来源

    本研究数据来源为全国医药信息网（CMEI）2019年1月至2023年12月期间上报药品使用数据的样本医院，共892家，其中，三级医院645家、二级医院247家。根据药理作用和作用部位的不同可将BPH治疗药物分为α受体阻滞剂、5α还原酶抑制剂、M受体拮抗剂、β3受体激动剂、磷酸二酯酶5抑制剂、中药制剂和植物制剂等。其中，α受体阻滞剂通过阻滞膀胱颈和前列腺部尿道部位的平滑肌表面的α肾上腺素能受体发挥作用，松弛平滑肌，从而缓解膀胱出口梗阻，有效缓解下尿路症状[7]。对于大多数BPH患者，临床医生推荐α受体阻滞剂作为初始治疗药物，通常在首次治疗后数日内即可改善症状，同时长期服用此药对于患者的前列腺体积和血清PSA水平无显著影响。而5α-还原酶抑制剂通过抑制睾酮向双氢睾酮转化所需的5α-还原酶，起到阻断双氢睾酮生成的作用，从而降低体内双氢睾酮的含量[8]。此类药物能够缩小前列腺体积，改善排尿症状和尿流率，达到减缓BPH进展的效果。该类药物长期应用可减小前列腺体积，降低患者前列腺手术的需求。此外，需注意5α-还原酶抑制剂通常需要较长时间发挥缩小前列腺体积的作用，在治疗6~12个月后症状缓解最明显，对于前列腺体积较小的患者可能疗效不佳。目前α受体阻滞剂和5α还原酶抑制剂均是临床应用治疗BPH的主流种类药物，可单独或联合应用[9]。本研究参照《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》[10]纳入以下9种BPH治疗药物：其中6种为α受体阻滞剂，包括选择性α1受体阻滞剂（多沙唑嗪、阿夫唑嗪、特拉唑嗪），高选择性α1受体阻滞剂（坦索罗辛、萘哌地尔、赛洛多辛）。另外3种为5α还原酶抑制剂，包括竞争性5α还原酶抑制剂（非那雄胺、度他雄胺），非竞争性5α还原酶抑制剂（爱普列特）。

    1.2   方法

    采用描述性分析方法对近5年样本医院使用BPH治疗药物情况进行统计分析，内容包括药品名称、规格、使用数量、年度使用金额等信息。以WHO推荐及相关药品说明书为参照确定药物的限定日剂量（DDD），据此计算其用药频度（DDDs）、日均费用（DDDc）及排序比（B/A）。DDDs=某药物的消耗总剂量/该药的DDD值，DDDs越大表明临床上该药使用频率越高。DDDc =某药物使用总金额/该药的DDDs，DDDc越大表明患者每日用药的经济压力越大。B/A=某药品销售金额排序（B）/该药的DDDs排序（A），B/A可以反映某药用药金额与用药人次的同步性，其比值接近1.0，表明同步性较好，B/A>1表明该药物较便宜，B/A<1则表明该药物较昂贵。

    2.   结果

    2.1   BPH治疗药物的品种及配备情况

    2019至2023年监测到样本医院使用的BPH治疗药物共9种（通用名称及政策属性详见表1）。其中8种（多沙唑嗪、阿夫唑嗪、特拉唑嗪、坦索罗辛、萘哌地尔、赛洛多辛、非那雄胺、爱普列特）属于2023版国家医保目录收录品种[11]，但仅有3种药物（坦索罗辛、特拉唑嗪、非那雄胺）共4种规格被纳入了2018版的国家基本药物目录。特拉唑嗪、坦索罗辛、非那雄胺、度他雄胺和赛洛多辛分别进入第二、三、五、九批国家药品集采目录。截至2023年第四季度，9种BPH治疗药物在样本医院的配备情况如图1所示，坦索罗辛、非那雄胺和特拉唑嗪作为基本药物目录品种在样本医院的配备率最高，分别达98.77%、95.40%和61.88%。

    表  1  2019至2023年样本医院使用BPH治疗药物的品种及政策属性情况
    编号 药品分类及通用名称 基药目录
    （2018版）    		 医保目录
    （2023版）    		 集采批次
    （执行时间）
    α受体阻滞剂
    1 多沙唑嗪 否 常规 −
    2 阿夫唑嗪 否 常规 −
    3 特拉唑嗪 是 常规 第二批
    （2020.06）
    4 坦索罗辛 是 常规 第三批
    （2020.11）
    5 萘哌地尔 否 常规 −
    6 赛洛多辛 否 常规 第九批
    （2024.03）
    5α还原酶抑制剂
    7 非那雄胺 是 常规 第三批
    （2020.11）
    8 度他雄胺 否 − 第五批
    （2021.10）
    9 爱普列特 否 常规 −
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    图  1  截至2023年第四季度样本医院BPH治疗药物的配备情况
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    2.2   BPH治疗药物的使用金额

    2019至2023年样本医院BPH治疗药物的使用金额情况及增速情况见图2和图3。如图2所示，近5年BPH治疗药物使用总金额呈现大幅下降后平稳上升的趋势，其中，2021年总使用金额增速最低，为−41.88%，这可能与样本医院中配备使用最广泛的坦索罗辛、非那雄胺中选第三批国家药品集采目录（2020年11月执行）有关；2021年之后，BPH治疗药物使用金额增速平稳上升，增速由3.49%上升至7.88%。2019年度，样本医院α受体阻滞剂的院均使用金额约为58.4万元，5α还原酶抑制剂的院均使用金额约为35.3万元，两者比例接近6∶4。而至2023年度，样本医院α受体阻滞剂的院均使用金额约为36.8万元，5α还原酶抑制剂的院均使用金额约为15.1万元，两者比例已接近7∶3。从图3中可以看出，2021年前，坦索罗辛和非那雄胺的总体使用金额分列第1名和第2名，且远高于其他药品。2021至2023年，随着坦索罗辛和非那雄胺使用金额的骤降，多沙唑嗪的使用金额位居第1名，坦索罗辛和非那雄胺的使用金额分别位居第2和第3名，爱普列特的使用金额位居第4名，且其呈逐年上升趋势。

    图  2  2019至2023年样本医院BPH治疗药物的使用金额及增速变化情况
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    图  3  2019至2023年样本医院BPH治疗药物的使用金额变化情况
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    2.3   BPH治疗药物的DDDs

    2019至2023年样本医院良性前列腺增生治疗药物的DDDs及排序情况见表2、图4。由表2和图4可知，近5年来BPH治疗药物的DDDs整体呈上升趋势。此外，坦索罗辛和非那雄胺的DDDs持续排名前2位，且总占比均超过了78%，可见这两种药品在临床上的使用频率较高，应用较为广泛。

    表  2  2019至2023年样本医院BPH治疗药物的DDDs及排序
    药品名称 2019年 2020年 2021年 2022年 2023年
    DDDs 构成比
    （%）    		 排序 DDDs 构成比
    （%）    		 排序 DDDs 构成比
    （%）    		 排序 DDDs 构成比
    （%）    		 排序 DDDs 构成比
    （%）    		 排序
    多沙唑嗪 1 907 077.13 5.50 3 2 100 947.00 6.28 3 3 289 605.50 8.53 3 3 690 188.75 8.73 3 4 114 056.88 8.65 3
    阿夫唑嗪 124 031.18 0.36 8 117 393.68 0.35 8 130 039.91 0.34 8 104 712.44 0.25 8 105 023.69 0.22 8
    特拉唑嗪 1 574 817.40 4.54 4 1 691 404.90 5.06 4 1 853 448.60 4.81 5 1 974 935.80 4.67 5 1 969 612.80 4.14 5
    坦索罗辛 22 579 954.25 65.08 1 20 873 691.00 62.42 1 22 967 517.25 59.59 1 25 198 064.50 59.64 1 28 186 101.00 59.29 1
    赛洛多辛 164 500.00 0.47 7 361 285.75 1.08 6 689 508.75 1.79 6 870 313.50 2.06 6 1 082 145.75 2.28 6
    萘哌地尔 307 684.50 0.89 6 250 103.00 0.75 7 232 475.00 0.60 7 177 454.50 0.42 7 202 812.50 0.43 7
    非那雄胺 6 535 203.25 18.84 2 6 541 707.03 19.56 2 7 435 363.85 19.29 2 8 170 399.73 19.34 2 9 552 451.93 20.09 2
    度他雄胺 11 072.50 0.03 9 9 112.50 0.03 9 16 852.50 0.04 9 21 650.00 0.05 9 16 776.67 0.04 9
    爱普列特 1 488 867.50 4.29 5 1 492 525.00 4.46 5 1 930 231.25 5.01 4 2 041 418.75 4.83 4 2 308 650.00 4.86 4
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    图  4  2019至2023年样本医院BPH治疗药物的DDDs变化情况
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    2.4   BPH治疗药物的DDDc及B/A

    2019至2023年不同良性前列腺增生治疗药物的DDDc及排序情况，详见表3和图5。由表3所示，近5年坦索罗辛的B/A值显著高于其他BPH治疗药物，可见该药品经济性较好。除多沙唑嗪和萘哌地尔外，多数良性前列腺增生治疗药物的DDDc呈逐年下降趋势，其中，特拉唑嗪、坦索罗辛、非那雄胺和度他雄胺的DDDc出现较大幅度下降，这可能与它们中选国家药品集采目录有关。由图5可知，近5年来坦索罗辛的DDDc降幅最大，高达78.37%，其次是特拉唑嗪，达77.44%。此外，由于赛洛多辛中选第九批国家药品集采目录（2024年3月执行），其执行影响在本研究数据中尚未体现。

    表  3  2019至2023年样本医院BPH治疗药物的DDDc（元）、排序及B/A
    药品名称 2019年 2020年 2021年 2022年 2023年
    DDDc 排序 B/A DDDc 排序 B/A DDDc 排序 B/A DDDc 排序 B/A DDDc 排序 B/A
    多沙唑嗪 4.28 6 2.0 4.28 6 2.0 4.38 6 2.0 4.55 6 2.0 4.55 5 1.7
    阿夫唑嗪 4.80 5 0.6 4.79 5 0.6 4.78 5 0.6 4.76 4 0.5 4.73 4 0.5
    特拉唑嗪 3.61 8 2.0 1.99 9 2.3 1.08 9 1.8 1.01 8 1.6 0.81 9 1.8
    坦索罗辛 4.13 7 7.0 3.65 7 7.0 1.09 8 8.0 0.95 9 9.0 0.89 8 8.0
    赛洛多辛 8.18 2 0.3 8.27 2 0.3 8.32 1 0.2 8.23 1 0.2 7.98 1 0.2
    萘哌地尔 2.12 9 1.5 2.05 8 1.1 2.10 7 1.0 2.00 7 1.0 2.15 7 1.0
    非那雄胺 14.20 1 0.5 12.51 1 0.5 7.12 2 1.0 6.36 2 1.0 5.79 3 1.5
    度他雄胺 7.50 3 0.3 7.50 3 0.3 6.92 3 0.3 4.71 5 0.6 3.31 6 0.7
    爱普列特 6.02 4 0.8 6.01 4 0.8 6.00 4 1.0 5.99 3 0.8 5.98 2 0.5
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    图  5  2019至2023年样本医院中选集采BPH治疗药物的DDDc变化情况
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    3.   讨论

    3.1   BPH治疗药物使用集中度较高

    近5年，坦索罗辛和非那雄胺的DDDs在BPH治疗药物中持续排名第一、二位，多沙唑嗪的DDDs持续排在第三位，分析其原因可能有：①坦索罗辛和非那雄胺作为基本药物目录品种在样本医院的配备率较高；②坦索罗辛和非那雄胺的原研药品（商品名分别为哈乐和保列治）皆于20世纪90年代进入中国市场，患者和临床医师接受程度较高。此外，两种药物常规剂量均为1天给药1次，患者服药依从性较好；③坦索罗辛和非那雄胺皆中选第三批国家药品集采目录，坦索罗辛近五年来DDDc降幅为所有入选药品最高，达78.37%，非那雄胺DDDc降幅为59.20%；④多沙唑嗪作为选择性α1受体阻滞剂，有扩张外周血管，降低外周血管阻力的效果，临床上也可单用或联合其他类型降压药物治疗原发性高血压，因此对于BPH合并高血压的患者是较好的选择[12]。研究表明，同类型的BPH治疗药物在改善患者下尿路症状的效果上未发现明显差异[13,14]，临床医生在选择药物时可综合考虑患者的合并症，对不良反应耐受情况及药物的禁忌证等因素。

    3.2   集采后BPH治疗药物中选品种DDDc显著下降，呈现“量升价降”的趋势

    本研究显示，国家药品集中带量采购政策实施后，BPH治疗药物中选品类DDDc显著降低，即该药品价格显著下降，未中标品类的DDDc保持相对稳定。近5年来，特拉唑嗪DDDc由3.61元降至0.81元，坦索罗辛DDDc由4.13元降至0.89元，非那雄胺DDDc由14.20元降至5.79元，度他雄胺DDDc由7.50元降至3.31元，同时上述药品DDDs呈升高趋势，B/A也有不同程度的升高，说明集采后药品销售金额与DDDs同步性更高。由此可见，集中带量采购政策切实减轻了患者的用药负担，BPH实际治疗费用明显节省，这一结论在近5年来BPH治疗药物使用总金额明显下降中也有体现，在坦索罗辛和非那雄胺纳入集采后，2021年BPH治疗药物的使用金额相比2020年下降41.88%。

    4.   总结

    综上所述，从2019至2023年样本医院BPH治疗药物的使用数据来看，经过多年发展及临床应用，B/A在各自品类中位居第一的坦索罗辛和非那雄胺占据市场主导地位，从经济性角度来看，α受体阻滞剂和5α还原酶抑制剂两类主流药物的使用较为合理。国家药品集中带量采购政策实施后，BPH治疗药物的用药总金额出现显著下降，国家带量采购与谈判等政策切实降低了患者使用BPH治疗药物的经济负担。

    由于CEMI数据库信息源有限，本研究纳入药物未区分病种，可能有部分适应证较广药物用量存在误差；且未纳入中医药及植物类药物，及临床常用于对症治疗的M受体拮抗剂、β3受体激动剂等药物。未来还需继续收集基于具体适应证的BPH治疗药物品种使用情况，对临床药物的联合使用等情况进行研究分析。

  • 表  1  NSCLC免疫治疗患者一般资料情况

    项目 例数 百分比（%） 项目 例数 百分比（%） 项目 例数 百分比（%）
    性别 家庭年收入（万元） 饮酒史
    男 86 78.18 ＜6 17 15.45 无 24 21.82
    女 24 21.82 6～10 13 11.82 有 86 78.18
    年龄 10～20 22 20.00 家族肿瘤史
    ≤60 68 61.82 ＞20 58 52.73 无 98 89.09
    ＞60 42 38.18 吸烟史 有 12 10.91
    文化程度 无 17 15.45 肿瘤组织类型
    小学 23 20.91 有 93 84.55 腺癌 16 14.55
    初中 24 21.82 吸烟指数* 鳞癌 80 72.73
    高中 41 37.27 ≤400 10 9.09 其他 14 12.73
    大专及以上 22 20.00 400～1 000 76 69.09 基因检测结果
    职业 >1 000 24 21.82 PD-L1≥50% 14 12.73
    自由职业 4 3.64 过敏史 1%≤PD-L1≤49% 84 76.36
    农民 22 20.00 无 98 89.09 PD-L1＜1%或未知 12 10.91
    工人 26 23.64 有 12 10.91 手术治疗史
    事业单位 12 10.91 肿瘤分期TNM 有 12 10.91
    退休 46 41.82 Ⅰ期 29 26.36 无 98 89.09
    婚姻状况 Ⅱ期 71 64.55 化疗史
    已婚 102 92.73 Ⅲ期 10 9.09 有 72 65.45
    其他 8 7.27 Ⅳ期 0 0.00 无 28 25.45
    注：*吸烟指数计算公式：每天吸烟的支数×吸烟年数。
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    表  2  NSCLC患者疲乏与中医体质的相关性分析

    不良反应类型 中医体质类型 统计量 矫正后P值
    疲乏 平和质-阴虚质 −4.490 1.000
    平和质-阳虚质 −16.598 0.119
    平和质-气虚质 −30.490 <0.001
    阴虚质-阳虚质 12.108 1.000
    阴虚质-气虚质 26.000 0.027
    阳虚质-气虚质 −13.892 0.433
    皮疹 平和质-阴虚质 −4.792 1.000
    平和质-气虚质 −5.325 1.000
    平和质-阳虚质 −36.575 <0.001
    阴虚质-气虚质 0.533 1.000
    阴虚质-阳虚质 31.783 0.005
    阳虚质-气虚质 31.250 <0.001
    瘙痒 平和质-气虚质 −0.650 1.000
    平和质-阳虚质 −18.117 0.009
    平和质-阴虚质 −49.917 <0.001
    气虚质-阳虚质 17.467 0.028
    气虚质-阴虚质 −49.267 <0.001
    阳虚质-阴虚质 −31.800 <0.001
    腹泻 平和质-气虚质 −7.762 1.000
    平和质-阴虚质 −17.062 0.423
    平和质-阳虚质 −35.296 <0.001
    气虚质-阴虚质 −9.300 1.000
    气虚质-阳虚质 27.533 0.007
    阴虚质-阳虚质 18.233 0.526
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    表  3  疲乏在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验

    类别 例数 疲乏发生情况及分级 H P值
    疲乏例数（%） 1级 2级
    平和质 48 40（83.33） 37 3 25.50 <0.001
    阳虚质 20 19（95.00） 13 6
    气虚质 30 29（96.67） 12 17
    阴虚质 12 11（91.67） 10 1
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    表  4  皮疹在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验

    类别 例数 皮疹发生情况及分级 H P值
    皮疹例数（%） 1级 2级 3级
    平和质 48 8（16.67） 6 2 0 28.77 <0.001
    阳虚质 20 16（80.00） 9 6 1
    气虚质 30 8（26.66） 6 2 0
    阴虚质 12 2（16.67） 1 1 0
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    表  5  瘙痒在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验

    类别 例数 瘙痒发生情况及分级 H P值
    瘙痒例数（%） 1级 2级
    平和质 48 1（2.08） 1 0 60.55 <0.001
    阳虚质 20 7（35.00） 5 2
    气虚质 30 18（60.00） 1 17
    阴虚质 12 8（66.67） 7 1
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    表  6  腹泻在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验

    类别 例数 腹泻发生情况及分级 H P值
    腹泻例数（%） 1级 2级 3级
    平和质 48 18（37.5） 16 2 0 21.44 <0.001
    阳虚质 20 18（90.00） 10 6 2
    气虚质 30 14（46.67） 9 5 0
    阴虚质 12 8（66.67） 6 2 0
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出版历程
  • 收稿日期:  2023-11-14
  • 修回日期:  2024-03-01
  • 网络出版日期:  2024-05-22
  • 刊出日期:  2024-05-25

帕博利珠单抗治疗所致免疫相关不良反应与中医体质的相关性研究

doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202311029
  • 1. 海军军医大学第一附属医院:a.肿瘤科, b.血液内科, 上海 200433
  • 2. 海军军医大学第一附属医院:a.肿瘤科, b.血液内科, 上海 200433
    • 基金项目:  海军军医大学护理“筑原”人才项目（2022KYZ08）；上海护理学会专项课题（2023JL-B08）
    作者简介:

    唐淑慧，硕士，主管护师，研究方向：肿瘤症状护理、护理管理，Tel：13621698837，Email：tangshuhui002@126.com

    通讯作者: 鲁桂华，本科，研究方向：血液肿瘤护理、护理管理，Email：llovelugh@163.com
  • 收稿日期: 2023-11-14
  • 修回日期: 2024-03-01
  • 网络出版日期: 2024-05-22
  • 刊出日期: 2024-05-25

摘要:   目的  探讨帕博利珠单抗治疗免疫相关不良反应与中医体质之间的相关性。  方法  选取初次确诊为非小细胞肺癌的患者共110例，在首次接受帕博利珠单抗免疫治疗时采用一般资料调查表、中医体质分类与判定量表及《免疫相关不良反应随访记录册》和患者记录的《自我感受日记》，对患者的中医证候和不良反应进行调查和分析。  结果  非小细胞肺癌患者中4种中医体质较多：平和质48例（43.64%），偏颇体质中，阳虚质30例（27.27%）、气虚质20例（18.18%）、阴虚质12例（10.91%）。气虚质和阳虚质更容易发生疲乏，阳虚质更易发生皮疹；气虚质和阴虚质更易发生瘙痒；阳虚质更易发生腹泻；平和质的非小细胞肺癌患者不易发生免疫相关不良反应。  结论  中医体质与irAEs相关，可从中医体质方面预测免疫相关不良反应的发生，早期干预不良反应。

English Abstract

李锐, 张倩倩, 王瑞冬, 高小峰. 国家集中带量采购政策下样本医院良性前列腺增生治疗药物使用情况分析[J]. 药学实践与服务, 2025, 43(1): 41-46. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202408031
引用本文: 唐淑慧, 凤美娟, 薛智霞, 鲁桂华. 帕博利珠单抗治疗所致免疫相关不良反应与中医体质的相关性研究[J]. 药学实践与服务, 2024, 42(5): 217-222. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202311029
shu
LI Rui, ZHANG Qianqian, WANG Ruidong, GAO Xiaofeng. Analysis on the use of medicines in treatment of benign prostatic hyperplasia in sample hospitals under the national volume-based procurement policy[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2025, 43(1): 41-46. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202408031
Citation: TANG Shuhui, FENG Meijuan, XUE Zhixia, LU Guihua. Correlation between immune related adverse reactions in patients treated with pembrolizumab and Traditional Chinese Medicine constitution[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2024, 42(5): 217-222. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202311029
shu

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  • 近些年来，肺癌发病率高，且病死率快速增长，严重威胁人类健康和生命安全。根据中国癌症中心统计数据显示，2016年，我国肺癌新发病例82.8万人，死亡病例65.7万人[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）是主要的肺癌类型，占肺癌总发病率的85%以上，病理分型中腺癌和鳞状细胞癌最常见[2]。由于持久的临床反应和生存益处，目前，针对PD-1/PD-L1抗体的免疫治疗是NSCLC患者一线或后续治疗的优先选择[3]。但免疫治疗根据其作用机制，其产生的免疫相关不良反应也不可避免。免疫治疗相关不良反应（immune-related adverse events，irAE）[4]中，任何级别、1～2级、3～5级的发生率分别为43.3%、40%、3%。其中，需要药物干预的严重的irAEs的比例在0.5%～13%[5]。在NSCLC免疫治疗患者中，发生irAE的个体差异较大，这可能与患者的中医体质具有一定的相关性，但鲜有这方面的研究。本研究通过横断面方法，旨在探索使用帕博利珠单抗的NSCLC患者中医体质与irAEs的相关性，以期为后期精准预测免疫相关不良反应的发生提供依据。

    • 1.   对象与方法

      1.1.   研究对象

    • 本研究共选取了138例患者，为2019年12月至2020年12月在海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）住院治疗的NSCLC患者。

      纳入标准：①明确诊断，其病理学及影像学诊断为NSCLC；②治疗中仅使用帕博利珠单抗200 mg静脉滴注,静滴前后无其他辅助治疗；③治疗前血检验（血常规、肝肾功能、内分泌相关指标）及心电图均正常，无重要器官的严重器质性疾病；④听力、理解能力、沟通能力均正常；⑤研究对象自愿参加，并签署知情同意书。

      排除标准：①认知功能障碍疾病无法配合者；②精神障碍性疾病无法配合者；②患有其他原发性恶性肿瘤；③伴随严重心、脑等器质性疾病；④未使用帕博利珠单抗，或治疗期间还接受其他治疗方法者。

      • 1.2.   调查工具及方法

    • 采用横断面调查方法。①一般资料调查表：采用的自行设计的问卷，调查内容包括一般身份信息（姓名、性别、年龄、文化程度、吸烟史、饮酒史、过敏史、家族史、婚姻状况等）及疾病相关信息（疾病治疗情况、基因检测情况、组织类型、疾病分期等）。②采用中医体质分类与判定量表[6]判定研究对象的中医体质。该量表由王琦等[7]编制。判断患者属于9种中医体质类型中的具体亚型。③《免疫相关不良反应随访记录册》：该调查表为自行设计，根据美国国立癌症研究院常见不良反应事件评价标准4.03版制定[8]，重点判断主要免疫相关不良反应皮疹、瘙痒、疲乏、腹泻的发生及分级情况，观察时间为治疗后1～21 d。④自我感受日记：患者通过每天写日记的形式记录自我感受，时间为治疗后1～21 d，具体记录不良反应的动态变化过程[9]。研究者结合随访记录册及患者记录的日记，综合分析不良反应的发生情况。

      • 1.3.   统计学方法

    • 采用统计学软件SPSS22.0进行统计分析。计量资料以（$\bar x $±s）表示，计数资料以频数、百分比表示；采用Spearman秩相关分析免疫相关不良反应与中医体质的相关性；采用K-W检验分析irAEs在中医体质中的差异，若差异有统计学意义，进行非参数检验的两两比较，以P<0.05为差异有统计学意义。

    2.   结果

      2.1.   110例NSCLC患者的中医体质分布及免疫相关不良反应的发生情况

    • 本研究纳入符合标准的患者138例，随访中，放疗2例，靶向治疗3例，中药治疗5例，通信失访5例，未按时进行常规检查者10例，随访期间增加化疗治疗的3例，最终纳入110例患者，失访率20.28%。中医体质的分布情况以平和质48例（43.64%）为主，偏颇体质中，阳虚质30例（27.27%）、气虚质20例（18.18%）、阴虚质12例（10.91%），见表1。中医体质判定为唯一性，每位患者仅判断主要的一种中医体质。本研究中，对于患者存在兼有其他体质或其他体质倾向的现象，以中医体质转化分得分最高的类型判定为相应的中医体质类型，不考虑兼有其他中医体质类型。第一个治疗周期中，免疫相关不良反应以疲乏和腹泻最常见，疲乏的发生率最高（90.0%），其严重程度最低，均为 1～2级，皮疹、瘙痒、腹泻偶有较严重情况发生，严重程度3级。疲乏发生的高峰期为4～8 d，持续时间为5～8 d。皮疹发生的高峰期为 4～14 d，持续时间为 5～10 d。瘙痒症发生的高峰期为 4～11 d，持续时间为 6～9 d。腹泻发生的高峰期 2～7 d，持续时间为 5～7 d。结果显示免疫相关不良反应的发生时间无规律，可能在治疗期间或治疗停止后的任何时间发生。

      表 1  NSCLC免疫治疗患者一般资料情况

      项目 例数 百分比（%） 项目 例数 百分比（%） 项目 例数 百分比（%）
      性别 家庭年收入（万元） 饮酒史
      男 86 78.18 ＜6 17 15.45 无 24 21.82
      女 24 21.82 6～10 13 11.82 有 86 78.18
      年龄 10～20 22 20.00 家族肿瘤史
      ≤60 68 61.82 ＞20 58 52.73 无 98 89.09
      ＞60 42 38.18 吸烟史 有 12 10.91
      文化程度 无 17 15.45 肿瘤组织类型
      小学 23 20.91 有 93 84.55 腺癌 16 14.55
      初中 24 21.82 吸烟指数* 鳞癌 80 72.73
      高中 41 37.27 ≤400 10 9.09 其他 14 12.73
      大专及以上 22 20.00 400～1 000 76 69.09 基因检测结果
      职业 >1 000 24 21.82 PD-L1≥50% 14 12.73
      自由职业 4 3.64 过敏史 1%≤PD-L1≤49% 84 76.36
      农民 22 20.00 无 98 89.09 PD-L1＜1%或未知 12 10.91
      工人 26 23.64 有 12 10.91 手术治疗史
      事业单位 12 10.91 肿瘤分期TNM 有 12 10.91
      退休 46 41.82 Ⅰ期 29 26.36 无 98 89.09
      婚姻状况 Ⅱ期 71 64.55 化疗史
      已婚 102 92.73 Ⅲ期 10 9.09 有 72 65.45
      其他 8 7.27 Ⅳ期 0 0.00 无 28 25.45
      注：*吸烟指数计算公式：每天吸烟的支数×吸烟年数。

      • 2.2.   不同中医体质患者的疲乏情况比较及相关性分析

    • 秩和检验结果显示，在免疫治疗第一个周期中，免疫相关不良反应疲乏的发生情况在各中医体质类型中的分布差异有统计学意义（P<0.05），两两比较结果显示，气虚质的中医体质与平和质、阴虚质两种体质比较，差异有统计学意义（P<0.05）。其余体质的疲乏情况两两比较，结果无统计学差异（P>0.05）；疲乏症状在平和质体质中发生率相对较低，在气虚质中发生率最高，见表2、表3。

      表 2  NSCLC患者疲乏与中医体质的相关性分析

      不良反应类型 中医体质类型 统计量 矫正后P值
      疲乏 平和质-阴虚质 −4.490 1.000
      平和质-阳虚质 −16.598 0.119
      平和质-气虚质 −30.490 <0.001
      阴虚质-阳虚质 12.108 1.000
      阴虚质-气虚质 26.000 0.027
      阳虚质-气虚质 −13.892 0.433
      皮疹 平和质-阴虚质 −4.792 1.000
      平和质-气虚质 −5.325 1.000
      平和质-阳虚质 −36.575 <0.001
      阴虚质-气虚质 0.533 1.000
      阴虚质-阳虚质 31.783 0.005
      阳虚质-气虚质 31.250 <0.001
      瘙痒 平和质-气虚质 −0.650 1.000
      平和质-阳虚质 −18.117 0.009
      平和质-阴虚质 −49.917 <0.001
      气虚质-阳虚质 17.467 0.028
      气虚质-阴虚质 −49.267 <0.001
      阳虚质-阴虚质 −31.800 <0.001
      腹泻 平和质-气虚质 −7.762 1.000
      平和质-阴虚质 −17.062 0.423
      平和质-阳虚质 −35.296 <0.001
      气虚质-阴虚质 −9.300 1.000
      气虚质-阳虚质 27.533 0.007
      阴虚质-阳虚质 18.233 0.526

      表 3  疲乏在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验

      类别 例数 疲乏发生情况及分级 H P值
      疲乏例数（%） 1级 2级
      平和质 48 40（83.33） 37 3 25.50 <0.001
      阳虚质 20 19（95.00） 13 6
      气虚质 30 29（96.67） 12 17
      阴虚质 12 11（91.67） 10 1

      • 2.3.   不同中医体质患者的皮疹情况比较及相关性分析

    • 秩和检验结果显示，免疫治疗第一个周期内，免疫相关不良反应症状皮疹的发生情况在各中医体质类型中的分布差异有统计学意义（P<0.05），不同中医体质的皮疹情况两两比较结果显示，阳虚质与平和质、气虚质、阴虚质体质比较，差异有统计学意义（P<0.05）。其余体质的皮疹情况结果两两比较无统计学差异（P>0.05）；中医体质中平和质多不发生皮疹不适，阳虚质更易发生皮疹症状，详见表2、表4。

      表 4  皮疹在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验

      类别 例数 皮疹发生情况及分级 H P值
      皮疹例数（%） 1级 2级 3级
      平和质 48 8（16.67） 6 2 0 28.77 <0.001
      阳虚质 20 16（80.00） 9 6 1
      气虚质 30 8（26.66） 6 2 0
      阴虚质 12 2（16.67） 1 1 0

      • 2.4.   不同中医体质患者的瘙痒情况比较及相关性分析

    • 秩和检验结果显示，在免疫治疗第一个周期中，免疫相关不良反应瘙痒的发生情况在各中医体质类型中的分布存在差异，结果有统计学意义（P<0.05），两两比较结果显示，除平和质和气虚质两种中医体质比较外，其他均有统计学意义（P<0.05）。平和质多不发生瘙痒，气虚质和阴虚质更易发生瘙痒，详见表2、表5。

      表 5  瘙痒在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验

      类别 例数 瘙痒发生情况及分级 H P值
      瘙痒例数（%） 1级 2级
      平和质 48 1（2.08） 1 0 60.55 <0.001
      阳虚质 20 7（35.00） 5 2
      气虚质 30 18（60.00） 1 17
      阴虚质 12 8（66.67） 7 1

      • 2.5.   不同中医体质患者的腹泻情况比较及相关性分析

    • 秩和检验结果显示，在免疫治疗第一个周期中，免疫相关不良反应腹泻在不同中医体质类型中的分布存在差异，结果有统计学意义（P<0.05），两两比较结果显示，阳虚质与平和质以及气虚质比较，差异有统计学意义（P<0.05），其余均无统计学意义；阴虚质中医体质多不发生腹泻，阳虚质更容易发生腹泻不适，详见表2、表6。

      表 6  腹泻在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验

      类别 例数 腹泻发生情况及分级 H P值
      腹泻例数（%） 1级 2级 3级
      平和质 48 18（37.5） 16 2 0 21.44 <0.001
      阳虚质 20 18（90.00） 10 6 2
      气虚质 30 14（46.67） 9 5 0
      阴虚质 12 8（66.67） 6 2 0
    3.   讨论

    • 免疫相关不良反应涉及多系统、多器官，本研究聚焦最常见的免疫相关不良反应（疲乏、皮疹、瘙痒及腹泻）与中医体质的相关性研究。

      • 3.1.   疲乏以气虚质和阳虚质常见

    • 本研究结果显示，疲乏在平和质患者中发生比例相对不高，在气虚质体质患者中多发生，其严重程度较轻。气虚质易发生疲乏，与高小月等[4]的研究结果一致。但有研究显示，疲乏在平和质、气虚质患者更常见，与本研究结果不一致，可能与疾病种类、治疗方法等存在差异有关。中医认为，气虚质本身主要表现为疲乏、精神不振，与免疫相关不良反应疲乏症状一致[10]。阳虚质，津液气血运行、温化皆不畅，脏腑功能减弱，气血生化不足，一则肌肤失养，二则血虚生风；且阳气虚则卫气必受影响 [11]。血虚后容易出现疲乏症状。免疫治疗后，激活免疫机制，机体消耗增大，所以气虚质和阳虚质患者更容易出现疲乏。因此，气虚质和阳虚质的NSCLC患者可通过中医调节改善体虚、气虚，同时采取一系列干预措施，给予针对性的认知干预、运动干预、睡眠干预及饮食干预，从而降低免疫治疗后的疲乏。

      • 3.2.   皮疹以阳虚质常见

    • 平和质多不发生皮疹，阳虚质更易发生皮疹，多为1级严重程度。阳虚质人群较虚弱，容易感受风、寒，且易受湿邪，邪气内郁于营，气血运行不畅，滞于肌表[12]。这种体质的患者下有寒而虚阳上浮，且气血不通，运行不畅，在体能、代谢上与其他体质比较处于偏低状态，可能会影响皮肤水分的丢失，水分经表皮失水率较高[13]，因此更易发生皮疹。因此，阳虚质的患者要早期做好宣教，加强认知干预，嘱其密切关注皮肤变化，早发现早干预。比如做好皮肤清洁，保持皮肤干燥；禁止使用刺激性强的洗护用品及热水；保持皮肤的完整性；选择棉质的衣服和用品；避免进食刺激性的食物；选择合适的运动方式进行适当运动；生活规律，保持心情舒畅；遵医嘱用药等[14]。

      • 3.3.   瘙痒以气虚质、阴虚质常见

    • 平和质多不发生瘙痒，气虚质和阴虚质更易发生瘙痒，多为2级严重程度。气虚质患者脾肾阳虚症状较多，元气不足，肌肉松软不实，不耐受风、寒、暑、湿邪。如《外经微言》中云：“阳气出于卫气，阴气出于营气。卫气不足，则卫外不行，邪气易侵，尤以风邪为主，风入腠理，则见瘙痒”[11]。而阴虚质患者体内津液及精血缺少，皮肤易感性增加，瘙痒更易发生。因此，气虚质和阴虚质患者更需做好干预措施，可早期适当使用清热止痒的天然或中草药制剂，以降低瘙痒对舒适度的影响，同时做好患者指导，密切观察，及早干预。

      • 3.4.   腹泻以阳虚质常见

    • 阴虚质多不发生腹泻，阳虚质更易发生腹泻，多为1级严重程度，偶见3级严重程度。阳虚质体内寒冷，不能保障体内肠胃的温暖，也不能御外部风寒[15]，且免疫治疗药物系凉性，则极易发生腹泻。因此，阳虚质患者在用药后要注意腹部保暖，减少食用寒性食物[16]，密切观察粪便性、质、量，必要时早期干预,及时补充食物及电解质，避免出现脱水和电解质紊乱[14]。

    4.   小结

    • 疲乏、皮疹、瘙痒、腹泻的发生与中医体质有关，气虚质和阳虚质更易发生疲乏；阳虚质更易发生皮疹；气虚质和阴虚质更易发生瘙痒；阳虚质更易发生腹泻。平和质的NSCLC患者不易发生免疫相关不良反。笔者此次未进行多中心研究，后期将扩大范围进行深入研究，持续追踪不同严重程度的免疫相关不良反应的发生，纳入更多免疫治疗药物，并对照研究与化疗所致不良反应的比较，为肺癌治疗所致不良反应的预测提供参考依据，及早干预不良反应的发生，提高肺癌患者生存质量。

参考文献 (16)

目录

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  • 1.   对象与方法

  • 1.1.   研究对象

  • 1.2.   调查工具及方法

  • 1.3.   统计学方法

  • 2.   结果

  • 2.1.   110例NSCLC患者的中医体质分布及免疫相关不良反应的发生情况

  • 2.2.   不同中医体质患者的疲乏情况比较及相关性分析

  • 2.3.   不同中医体质患者的皮疹情况比较及相关性分析

  • 2.4.   不同中医体质患者的瘙痒情况比较及相关性分析

  • 2.5.   不同中医体质患者的腹泻情况比较及相关性分析

  • 3.   讨论

  • 3.1.   疲乏以气虚质和阳虚质常见

  • 3.2.   皮疹以阳虚质常见

  • 3.3.   瘙痒以气虚质、阴虚质常见

  • 3.4.   腹泻以阳虚质常见

  • 4.   小结

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