帕博利珠单抗治疗所致免疫相关不良反应与中医体质的相关性研究

唐淑慧; 凤美娟; 薛智霞; 鲁桂华

doi:10.12206/j.issn.2097-2024.202311029

帕博利珠单抗治疗所致免疫相关不良反应与中医体质的相关性研究

doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202311029

1.
海军军医大学第一附属医院:a.肿瘤科, b.血液内科, 上海 200433
2.
海军军医大学第一附属医院:a.肿瘤科, b.血液内科, 上海 200433

基金项目: 海军军医大学护理“筑原”人才项目（2022KYZ08）；上海护理学会专项课题（2023JL-B08）

详细信息

作者简介:
唐淑慧，硕士，主管护师，研究方向：肿瘤症状护理、护理管理，Tel：13621698837，Email：tangshuhui002@126.com

通讯作者: 鲁桂华，本科，研究方向：血液肿瘤护理、护理管理，Email：llovelugh@163.com

Correlation between immune related adverse reactions in patients treated with pembrolizumab and Traditional Chinese Medicine constitution

1.
Department of Oncology, b. Department of Hematology, The First Affiliated Hospital of Naval Medical University, Shanghai 200433, Cina
2.
Department of Oncology, b. Department of Hematology, The First Affiliated Hospital of Naval Medical University, Shanghai 200433, Cina

摘要: 目的探讨帕博利珠单抗治疗免疫相关不良反应与中医体质之间的相关性。方法选取初次确诊为非小细胞肺癌的患者共110例，在首次接受帕博利珠单抗免疫治疗时采用一般资料调查表、中医体质分类与判定量表及《免疫相关不良反应随访记录册》和患者记录的《自我感受日记》，对患者的中医证候和不良反应进行调查和分析。结果非小细胞肺癌患者中4种中医体质较多：平和质48例（43.64%），偏颇体质中，阳虚质30例（27.27%）、气虚质20例（18.18%）、阴虚质12例（10.91%）。气虚质和阳虚质更容易发生疲乏，阳虚质更易发生皮疹；气虚质和阴虚质更易发生瘙痒；阳虚质更易发生腹泻；平和质的非小细胞肺癌患者不易发生免疫相关不良反应。结论中医体质与irAEs相关，可从中医体质方面预测免疫相关不良反应的发生，早期干预不良反应。
- 非小细胞肺癌 /
- 中医体质 /
- 免疫治疗 /
- 免疫相关不良反应
Abstract: Objective To explore the correlation between the immune related adverse （irAEs） reactions in patients treated with pembrolizumab and traditional Chinese Medicine （TCM） constitution. Methods A total of 110 patients diagnosed with non-small cell lung cancer for the first time were selected. When receiving pembrolizumab immunotherapy for the first time, a general information questionnaire, a TCM constitution classification and judgment scale, an immune related adverse reaction follow-up record book, and a patient's self-perception diary were used to investigate and analyze the TCM syndrome and adverse reactions of the patients. Results Among non-small cell lung cancer patients, there were more than four TCM constitutions, with 48 cases （43.64%） having a calm constitution, 20 cases （18.18%） having a biased constitution, 30 cases （27.27%） having a yang deficiency constitution, and 12 cases （10.91%） having a yin deficiency constitution. Qi deficiency and Yang deficiency were more prone to fatigue, while Yang deficiency was more prone to rash; Qi deficiency and Yin deficiency were more prone to itching; Yang deficiency was more prone to diarrhea; Non-small cell lung cancer patients with mild constitution were less prone to immune related adverse reactions. Conclusion TCM constitution is related to irAEs, which could predict the occurrence of immune related adverse reactions from the perspective of TCM constitution and intervene in adverse reactions early.
- non-small cell lung cancer /
- constitution of Traditional Chinese Medicine /
- immunotherapy /
- immune related adverse reactions

阿弗他溃疡(RAU)又称为复发性口腔溃疡，其发病率高，约占口腔黏膜病的20%^[1]，发病人群主要是青壮年，女性居多，春、冬季发病率较高^[2]。表现为口腔黏膜反复发作的溃疡，呈假膜覆盖的凹陷面，中间为白色炎症，边缘红肿。目前病因病机尚不明确^[3]，被广泛接受的诱发因素有气候环境、食物营养、心理精神和免疫因素等^[4]，研究发现口腔溃疡的发病可能与口腔微生物密切相关^[5]，可通过纠正口腔菌群平衡达到加速愈合、控制炎症、抑制复发。经过前期研究，选用硫酸新霉素，针对口腔菌群中异常增多的G⁻菌；克霉唑对引起口腔黏膜疾病的白念珠菌针对性强；选用不发生双硫仑反应的奥硝唑作为抗厌氧菌药物；达克罗宁作为局麻药，黏膜穿透性强，局麻时间长；采用冰片作为创口收敛剂，兼具抗炎、消肿、改善气味的功能；甘草次酸作为抗炎剂，与糖皮质激素相比长期使用副作用较低。以上6种成分之间无配伍禁忌，其中硫酸新霉素和克霉唑口服均不吸收，安全性高^[4]。采用物理凝聚法分散水不溶性成分，通过溶剂浇铸法制备膜剂^[6-9]。本课题采用层次分析法结合单因素考察对不同成膜材料的黏附时间、溶蚀时间等9项考察指标综合评分，优选出最合适的成膜材料；采用层次分析与正交试验相结合，优选成膜材料的最佳配比，兼顾使用舒适性和生产适用性的同时，重点筛选出黏附性好且缓释时间较长的成膜材料配比。

1. 仪器与试药

1.1 仪器

AE240精密电子天平（瑞士METTLER公司）；磁力搅拌器（宁波市鄞州群安实验仪器有限公司）；托盘天平（福州天平仪器厂）；DHG-9145A电热恒温鼓风干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司）；水浴恒温振荡器（上海智城分析仪器制造有限公司）；OS2O-Pro型搅拌器（北京大龙试验仪器有限公司）；拉力测试仪（和晟仪器科技有限公司）；游标卡尺（上海台海工量具有限公司）。

1.2 材料

聚乙烯醇1788（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号：20170318）；羧甲基纤维素钠（国药集团化学试剂有限公司，批号：20180412）；海藻酸钠（国药集团化学试剂有限公司，批号：20190810）；羟丙基纤维素（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号：20170415）；羟丙甲基纤维素钠（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号：20170318）；明胶（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号：20180517）；水胶体敷料（康维德医疗用品有限公司，批号：9F04020）。硫酸新霉素（南京都莱生物技术有限公司，批号：20180312）；克霉唑（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号：20170518）；奥硝唑（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号：20180522）；盐酸达克罗宁（苏州裕元生物科技有限公司，批号：20170215）；甘草次酸（天津希恩思生化科技有限公司）；冰片（亳州寿言斋健康科技有限公司，批号：20191021）。

2. 方法与结果

2.1 成膜材料单因素考察

取聚乙烯醇1788（PVA-1788）、羟丙基纤维素（HPC）、羟丙甲基纤维素（HPMC）、甲基纤维素（MC）、海藻酸钠（SA）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、明胶（GEL）各3 g置于60 ml水中搅拌1 h，然后加热至60 ℃，搅拌至完全溶解得成膜材料凝胶，采用溶剂浇铸法铺展于培养皿中，置60 ℃烘箱烘干。从外观、拉伸性能、厚度、成膜时间、脱模效果、溶胀系数、溶蚀时间、黏附力和黏附时间9个方面进行评价。

2.1.1 外观评价

膜剂成品外观评价标准：①气泡：无气泡得5分；少量气泡，易除去，得4分；少量气泡，经1 h静置可除去，得3分；需大于1 h静置、抽真空、离心等方法才能将气泡除去，得2分；采用各种方法处理后膜剂中仍存在大量气泡得1分；气泡较多，干燥后无法成完整膜剂得0分。②颜色：无色透明得5分；半透明得4分；半透明且带有黄色或其他较浅颜色得3分；半透明且有絮状、颗粒状纹路得2分；呈不透明颜色，且有絮状、颗粒状纹路得1分；外观颜色较深、纹理较多、不透明得0分。③柔软度：柔软、不卷曲得5分；柔软稍有卷曲得4分；反向卷曲后缓慢恢复原来形状得3分；膜较硬，卷曲后快速恢复原来形状得2分；卷曲可能碎裂，得1分；硬度较大无法制得膜剂得0分。从表1和图1可知，PVA-1788和HPC颜色透明，气泡较少，柔软度较好，外观较其他材料好。

表 1 成膜材料的外观评价

成膜材料	气泡		颜色		柔软度		总评分（分）
成膜材料	性状	评分（分）	性状	评分（分）	性状	评分（分）	总评分（分）
PVA-1788	无	5	透明	5	很柔软	5	15
HPC	无	5	透明	5	很柔软	5	15
HPMC	无	5	透明	5	厚、硬	2	12
MC	大量	2	白色	4	较硬	3	9
SA	少量	4	黄色	2	厚、硬	2	8
CMC-Na	少量	4	白色	5	很柔软	5	14
GEL	无	5	淡黄色	4	厚、硬	2	11
注：PVA-1788：聚乙烯醇1788；HPC：羟丙基纤维素；HPMC：羟丙甲基纤维素；MC：甲基纤维素；SA：海藻酸钠；CMC-Na：羧甲基纤维素钠；GEL：明胶

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图 1 成膜材料外观比较

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2.1.2 膜剂拉伸性能的考察

取各实验组膜剂1片（2 cm×1 cm），利用拉力测试仪测量各实验组膜剂的拉伸长度与断点力，通过拉伸长度/断点力的比值判断拉伸性能，数值越大，可拉伸距离越大，膜剂拉断所需力相对越小，与口腔黏膜贴敷时顺应性越高。以拉伸长度/断点力比值的最大值作为100%，采用归一化法对其他各组进行评价，各实验组测定3次求平均值。结果见表2，PVA-1788的拉伸性能明显优于其他材料。

表 2 成膜材料的拉伸性能评价

成膜材料	拉伸长度（l/mm）	断点力（f/kg）	拉伸长度/ 断点力	评分（分）
PVA-1788	24.24	2.137	11.34	100
HPC	4.935	1.644	3.002	26.47
HPMC	0.925	4.063	0.227	0.020
MC	2.180	7.443	0.293	0.026
SA	2.638	4.566	0.578	0.051
CMC-Na	2.611	7.772	0.336	0.030
GEL	0.436	2.056	0.212	0.019

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2.1.3 膜剂厚度测定

分别从各实验组中选取10片膜剂，用游标卡尺测量总厚度，计算每片膜剂的平均厚度，取平均厚度的倒数，以最大值作为100%，用归一化法对其他各实验组膜剂进行评分。由表3可知，制备的膜剂中，HPC厚度最薄，MC最厚，其余各组差异较小，膜剂越薄口腔黏膜舒适性越好。

表 3 各试验组成膜材料的厚度、成膜时间和脱膜效果

成膜材料	膜剂厚度		成膜时间		脱膜效果
成膜材料	测定值（l/mm）	评分（分）	时间（t/min）	评分（分）	面积（s/cm²）	评分（分）
PVA-1788	0.13	76.92	240	60.0	54.0	100
HPC	0.10	100.00	330	42.9	43.2	80
HPMC	0.11	90.91	143	100.0	54.0	100
MC	0.15	66.67	258	55.7	54.0	100
SA	0.11	90.91	195	72.9	54.0	100
CMC-Na	0.12	83.33	255	55.7	54.0	100
GEL	0.12	83.33	238	60.0	27.0	50

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2.1.4 成膜时间考察

对各实验组的成膜时间进行测定，取成膜时间的倒数，以倒数的最大值为100%，用归一化法对其他成膜材料进行评分，成膜时间短，有利于提高生产效率，结果见表3。

2.1.5 脱膜效果考察

以剥离最大面积的膜的面积占培养皿（半径4.3 cm）的百分比作为评判标准，以完全脱模为100%。结果见表3，PVA-1788、HPMC、MC、SA、CMC-Na可以直接撕取完整膜剂，脱模较容易。

2.1.6 溶胀试验

称取0.4 g氯化钠、0.795 g氯化钙、0.4 g氯化钾、1.0 g尿素、0.78 g磷酸钠、0.005 g硫化钠，加热水400 ml溶解，放冷后转移至1000 ml容量瓶中，用纯化水稀释至刻度，用氢氧化钠调节pH至6.8，即得人工唾液。取各试验组膜剂1片（1 cm×1 cm），称量记为m，将膜剂放入培养皿中称重记为W₀。将膜剂润湿黏附于培养皿中，加入人工唾液^[10-11]，分别在10、30、60、120、240 min时，倒去人工唾液，称量培养皿加膜剂的质量W_i。计算公式如下：溶胀系数=（W_i−W₀）/m×100%；每组平行3次，求各时间点溶胀系数的平均值，以各组溶胀系数最大的值作为100%，用归一化法对其他各组进行评分。由表4中结果可知，CMC-Na溶胀系数最大。

表 4 成膜材料的溶胀系数

成膜材料	溶胀系数（%）						评分（分）
成膜材料	10 min	30 min	60 min	120 min	240 min	480 min	评分（分）
PVA-1788	396	429	549^*	312	0	—	18.35
HPC	731	936^*	806	447	0	—	31.28
HPMC	641	1028^*	579	10	0	—	34.36
MC	811	884	1170	1456^*	1660	1528	55.48
SA	1489	2468^*	2232	283	0	—	82.49
CMC-Na	1023	1670	2262	2849	2992^*	2357	100
GEL	622	548	553	759^*	627	0	25.37
注：^*表示各试验组最大溶胀系数，—表示溶蚀殆尽，实验终止。

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2.1.7 溶蚀试验

取1片膜剂（1 cm×1 cm）称重记为m，称取2 ml EP管称重记为n。将膜剂润湿黏贴在EP管下缘。在EP管中加入2 ml人工唾液，在37 ℃恒温振荡器中以100 r/min振荡10 min，倒出液体，称重记为W₀，然后重新加入2 ml纯化水并恒温振荡20 min，如此重复10次，于各时间点倒出管内液体后称重，依次记为W_i。以相邻时间点重量差异计算溶蚀速率，公式如下：溶蚀速率=[(W_i−W_i−1)/20(W₀−m−n)]×100%。以各组溶蚀时间最大值作为100%，用归一化法对其他各组进行评分。结果见表5，MC溶蚀时间较长，在200 min内未出现明显溶蚀减重，溶蚀系数出现负数是由于溶胀增重略大于溶蚀损失，这将阻碍药效成分随着膜剂溶蚀的释放。CMC-Na溶蚀速率较小，其溶蚀时间可长达180 min，缓释性能显著优于其他成膜材料，较适合制备缓释膜剂。

表 5 成膜材料的溶蚀系数

成膜材料	连续时间点的平均溶蚀百分率（%）										溶蚀时间（t/min）	每分钟溶蚀速率（%）	评分（分）
成膜材料	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	溶蚀时间（t/min）	每分钟溶蚀速率（%）	评分（分）
PVA-1788	24.62	36.92	20.00	18.46	0.00	—	—	—	—	—	80	1.25	40
HPC	37.50	24.04	38.46	0.00	—	—	—	—	—	—	60	1.67	30
HPMC	54.55	45.45	0.00	—	—	—	—	—	—	—	40	2.5	20
MC	0.00	−12.26	0.94	−6.60	−2.83	0.00	−3.77	6.60	−3.77	7.55	200	−0.07	100
SA	49.07	50.93	0.00	—	—	—	—	—	—	—	40	2.5	20
CMC-Na	−17.71	−2.21	4.79	15.46	26.19	37.14	20.88	14.20	1.26	0.00	180	0.56	90
GEL	100.0	0.00	—	—	—	—	—	—	—	—	20	5.0	10
注：“—”代表溶蚀殆尽，实验终止。

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2.1.8 黏附力考察

黏附膜剂黏附力测定^[10]：取两块同样大小的橡皮，分别固定于天平托盘上及玻璃板下方，调节高度和重量使上下橡皮相互接触时天平平衡。取膜剂（1 cm×1 cm）预先用人工唾液润湿，黏于下橡皮表面，将上橡皮与膜剂接触，天平空托盘加50 g砝码使上下橡皮自然按压膜剂90 s，移去50 g砝码，在下橡皮固定的托盘里依次加入重量逐渐增加的砝码，以5 s内上、下橡皮分离为标准，所加砝码的重量即为黏附力。将各组黏附力最大值作为100%，用归一化法对其他各组进行评分。由表6可知，MC的黏附力最好，其次是PVA-1788。

表 6 成膜材料的黏附时间

成膜材料	黏附力		黏附时间
成膜材料	称重（m/g）	评分（分）	时间（t/min）	评分（分）
PVA-1788	121	88.97	100	100
HPC	100	73.53	60	60
HPMC	40	29.41	50	50
MC	136	100	85	85
SA	119	87.5	80	80
CMC-Na	90	66.18	38	38
GEL	6.7	0.05	5	5

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2.1.9 黏附时间考察

取水胶体敷料（2 cm×2 cm）粘贴于500 ml烧杯内侧，用人工唾液润湿膜剂（1 cm×1 cm），将膜剂按压在水胶体敷料上约20 s，在膜剂表面覆盖一层1 cm×1 cm薄塑料膜用以降低溶蚀对黏附时间的干扰，在烧杯中加入人工唾液，液面没过膜剂。在恒温37 ℃，150 r/min搅拌，于300 min内监测黏附时间^[12],各组试验组取3片计算平均值。将各组黏附时间的最大值作为100%，用归一化法对其他各组进行评分。由表6可知，PVA-1788的黏附时间最长，可达100 min。

2.2 采用单因素考察结合层次分析法对成膜材料进行综合评价

2.2.1 根据膜剂考察指标之间的关系建立两两比较优先矩阵

根据“2.1”项下9个考察指标对缓释膜剂的贡献度，设计两两比较矩阵，见表7。

表 7 各目标按照两两比较重要程度建立指标层矩阵

指标	外观	厚度	拉伸性能	脱模效果	成膜时间	黏附时间	黏附力	溶胀系数	溶蚀速度
外观	1	1	1	1	1	0.5	0.5	0.33	0.25
厚度	1	1	1	1	1	0.5	0.5	0.33	0.25
拉伸性能	1	1	1	1	1	0.5	0.5	0.33	0.25
脱模效果	1	1	1	1	1	0.5	0.5	0.33	0.25
成膜时间	1	1	1	1	1	0.5	0.5	0.33	0.25
黏附时间	2	2	2	2	2	1	1	0.5	0.5
黏附力	2	2	2	2	2	1	1	0.5	0.5
溶胀系数	3	3	3	3	3	2	2	1	1
溶蚀速度	4	4	4	4	4	2	2	1	1

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2.2.2 层次分析法（AHP）各考察指标权重系数的计算

根据各指标对比的优先矩阵（表3）及公式（1）计算初始权重系数W_i′：

$$ \mathrm{W}_{t}'=\sqrt{\mathrm{a}_{1} \times \mathrm{a}_{2} \times \mathrm{a}_{3} \cdots \mathrm{a}_{m}} \text{} $$

(1)

式中m为受检验层次目标数，a₁~a_m为矩阵两两比较的评分，经计算各指标成分初始权重系数分别为：W₁′=0.65042、W₂′=0.65042、W₃′=0.65042、W₄′=0.65042、W₅′=0.65042、W₆′=1.25992、W₇′=1.25992、W₈′=2.14765、W₉′=2.51984。

按照公式（2）计算归一化权重系数W_i，

$${\rm{W}}_i= \displaystyle\frac{{\rm{W}}_i'}{\sum\limits_{j=1}^{m}}{{\rm{W}}_i'}$$

(2)

得各指标成分权重系数W₁=0.06230、W₂=0.06230、W₃=0.06230、W₄=0.06230、W₅=0.06230、W₆=0.12069、W₇=0.12069、W₈=0.20572、W₉=0.24138。

2.2.3 一致性检验

CR为随机一致性比率，定义CR=CI/RI作为衡量所得权重系数是否合理的指标，一致性指标CI=（λ_max−m）/（m−1），式中m为次级目标数，矩阵的最大特征根$\lambda_{m=x}=1 / m {\sum\limits_{j=1}^{m}}\left[{\sum\limits_{j=1}^{m}}\left(a_{j j} \times W_{j}\right)+W_{j}\right]$，当矩阵阶数=9时，平均随机一致性指标RI=1.45。经计算λ_max=9.0153；则CI=（λ_max−m）/（m−1）=0.00192；CR=CI/RI=0.00192/1.45=0.00132；CR<0.1则表明9项指标优先比较矩阵满足一致性要求，故所得权重系数有效，结果具有一致性。

2.2.4 考察指标综合评价

根据单因素考察所得出的评分（表1~6），结合层次分析法权重系数，对成膜材料性能进行综合评分，其中，CMC-Na和PVA-1788综合评分最高，分别为87.45和64.49。详见表8。

表 8 成膜材料综合评分结果

成膜材料	外观	厚度	拉伸性能	成膜时间	脱模效果	黏附时间	黏附力	溶胀系数	溶蚀速度	评分（分）
PVA-1788	6.23	4.79	6.23	3.70	6.23	12.10	10.74	3.77	10.73	64.49
HPC	6.23	6.23	1.65	2.69	4.98	7.24	8.87	6.44	8.05	52.38
HPMC	4.98	5.66	0.125	6.23	6.23	5.98	3.55	7.07	5.36	45.19
MC	3.74	4.15	0.161	3.45	6.23	9.20	10.56	11.42	0.00	48.90
SA	3.32	5.66	0.317	4.55	6.23	4.37	7.99	16.97	5.36	54.78
CMC-Na	5.82	5.19	0.185	3.48	6.23	9.77	12.07	20.57	24.14	87.45
GEL	4.57	5.19	0.117	3.74	3.12	0.57	0.595	5.222	2.68	25.80

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通过单因素考察各种成膜材料，筛选出CMC-Na和PVA-1788，两种膜剂基质各有优点。CMC-Na溶胀系数大、溶蚀时间长，可改善其他基质较快溶解的缺点。PVA-1788黏附力大、黏附时间长，是良好的黏附性材料，可改善膜剂外观和柔软度，提高成膜效率和成品率。

2.3 缓释膜剂制备工艺的研究

采用物理凝聚法结合溶剂浇铸法设计膜剂制备工艺如下：取1.56 g的PVA-1788加入12.5 ml水，以300 r/min搅拌30 min，后加热至60 ℃搅拌至完全溶解，得PVA-1788凝胶。取4.68 g的CMC-Na加入117 ml水，以800 r/min在45 ℃下搅拌至完全溶解，得CMC-Na凝胶。将两种凝胶搅拌混合均匀，作为溶液①；分别取硫酸新霉素、盐酸达克罗宁、甘草次酸，分别加入40 ml水溶解，作为溶液②；取克霉唑、奥硝唑与冰片加入30 ml无水乙醇搅拌至溶解，作为溶液③；将溶液②、③缓慢加入45 ℃溶液①中，边加边以1 000 r/min搅拌，得质地均匀的含药混悬凝胶，静置消泡。

取凝胶16 g，浇铸铺展于半径为4.3 cm的培养皿中。取一份立即放置于烘箱中60 ℃干燥5 h；另取一份凝胶放置4 ℃冰箱12 h后转移至烘箱中60 ℃干燥5 h。待完全干燥后，将膜剂分割成2 cm×1 cm 小片，即得口腔膜剂，结果见图2。物理凝聚法制备的凝胶趁热烘干制得膜剂表面为乳白色不透明，颜色均匀。而物理凝聚法制备的凝胶经低温放置12 h制得膜剂烘干后可看到颗粒较小的沉淀，说明在低温下放置时间过长可能形成较大结晶，影响膜剂质量，趁热烘干可抑制水不溶性药物的析出。

图 2 物理凝聚法制备膜剂

A.成膜材料凝胶低温保存12 h后干燥成膜；B. 成膜材料凝胶趁热铺展干燥成膜。

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2.4 成膜材料配比的正交试验

2.4.1 正交试验设计

在筛选出CMC-Na和PVA-1788作为成膜材料的基础上配伍一定比例甘油作为增塑剂，可提高膜剂的柔软度和脱膜效果，用量为成膜材料质量的0.5%~2%。按“2.3”方法制备膜剂进行正交试验，正交试验因素水平表见表9。

表 9 正交试验因素水平表

水平	A因素PVA-1788 用量（m/g）	B因素CMC-Na 用量（m/g）	C因素甘油用量（%）
1	1	1	0.5
2	2	2	1
3	3	3	2

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2.4.2 正交试验结果

以外观、厚度、拉伸性能、脱膜效果、成膜时间、溶胀系数、溶蚀速率、黏附时间、黏附力9个方面为评价指标，按照单因素考察的试验方法，结合“2.2.2”项下层次分析法各考察指标的权重系数计算综合评分（表10），通过方差分析（表11）和直观分析（表12）优选膜剂成膜材料的最佳比例。

表 10 正交试验综合评分结果

组别	外观	厚度	拉伸性能	成膜时间	脱模效果	黏附时间	黏附力	溶胀系数	溶蚀速度	综合评分（分）
1	5.40	6.23	1.58	5.19	4.36	12.07	9.06	12.45	17.24	73.58
2	5.40	6.23	3.50	5.19	3.74	12.07	10.56	14.92	17.24	78.85
3	4.98	6.23	2.63	5.56	3.74	4.83	11.31	20.57	24.14	83.99
4	5.82	6.23	6.23	5.99	3.12	3.22	8.30	7.77	20.69	67.37
5	5.40	6.23	2.44	4.58	6.23	12.07	8.30	11.48	24.14	80.87
6	4.15	5.19	0.67	5.66	3.74	12.07	12.07	16.05	20.69	80.29
7	5.82	6.23	4.36	5.77	6.23	12.07	6.03	7.46	20.69	74.66
8	6.23	5.19	0.58	5.37	4.98	12.07	9.05	9.99	20.69	74.16
9	5.39	6.23	0.96	6.23	4.36	12.07	5.28	9.95	24.14	74.61

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表 11 正交试验综合评分方差分析

因素	偏差平方和	自由度	F比	F临界值	P
PVA-1788用量（m/g）	0.003	2	3.000	19.000	>0.05
CMC-Na用量（m/g）	0.009	2	9.000	19.000	>0.05
甘油用量（%）	0.006	2	6.000	19.000	>0.05
误差	0.00	2

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表 12 正交试验综合评分直观分析

序号	A因素PVA- 1788用量（m/g）	B因素CMC-Na 用量（m/g）	C因素甘油用量（%）	综合评分（分）
1	1	1	1	73.58
2	1	2	2	78.85
3	1	3	3	83.99
4	2	1	2	67.37
5	2	2	3	80.87
6	2	3	1	80.29
7	3	1	3	74.66
8	3	2	1	74.159
9	3	3	2	74.61
K₁	0.850^*	0.781	0.816
K₂	0.821	0.838	0.798
K₃	0.804	0.855^*	0.861^*
R	0.046	0.074	0.063
注：^*表示各因素最优水平条件

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从正交试验方差结果显示，PVA-1788用量、CMC-Na用量、甘油用量对综合评分的贡献无显著性差异，三者用量配比需通过直观分析结果进行合理分配，正交试验直观分析显示，CMC-Na用量对综合评分影响较大，其次是甘油的用量，PVA-1788用量对综合评分影响较小。最优条件为A₁B₃C₃，即最佳配比为：PVA-1788与CMC-Na的比例为1∶3，甘油用量为成膜材料用量的2%，与正交试验第3组试验条件一致，综合评分为83.99。

2.5 自制膜剂与市售膜剂的比较

按照“2.4.2”项下最优配比制备口腔溃疡缓释膜剂（D），依次进行外观评价、厚度、拉伸性能、溶胀速率、溶蚀速率、黏附力和黏附时间的测定，方法见“2.1”项下，并与市售复方庆大霉素膜（A）、复方氯己定地塞米松膜（B）及某医院院内制剂（C）进行对比，结果见表13，外观情况见图3。

表 13 自制膜剂与市售膜剂在不同考察项目的比较

考察项目	复方庆大霉素膜（A）	复方氯己定地塞米松膜（B）	某医院院内制剂（C）	自制膜剂（D）
气泡	无	无	较多	无
颜色	浅蓝	黄色	浅黄色	白色
柔软度	很柔软	很柔软	较硬	软硬适中
平均拉伸长度（l/mm）	18.844	7.010	0.998	3.443
平均断点力（f/kg）	0.472	1.513	1.190	1.306
平均厚度（l/mm）	0.110	0.120	0.180	0.130
最大溶胀系数（%）	492.5	539.0	1898.1	1939.6
溶蚀时间（t/min）	60.0	60.0	140.0	120.0
黏附力（m/g）	40.0	45.0	5.0	55.0
黏附时间（t/min）	17.3	20.7	53.3	101.7

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图 3 自制膜剂与市售膜剂外观比较

A.复方庆大霉素膜；B.复方氯己定地塞米松膜；C.某医院院内制剂；D.自制膜剂

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3. 讨论

以往对制剂进行研究一般仅以其中1~2种考察指标对制剂的性能进行评价，而考察指标的重要程度则常以主观设定权重，这样评价一种制剂性能的优劣不仅不全面，而且受到主观因素影响较大，往往评价重点考察指标的同时无法兼顾一般的考察指标。正如本课题筛选成膜材料需根据膜剂制备目标综合考察外观、厚度、拉伸性能、成膜时间、脱膜效果、黏附力、黏附时间、溶胀系数和溶蚀时间9个方面的考察指标，面对种类繁多、重要程度各不相同的考察指标，再采用以往的主观评价显得逻辑混乱且无说服力。因此，本课题采用单因素考察结合层次分析法，通过建立指标层不同指标两两比较矩阵，将不同重要性的指标进行统计学处理，得出科学合理的权重系数，以降低主观因素引起的误差，使评价更加全面、合理、客观。通过成膜材料单因素考察可知PVA-1788的弹性、拉伸性能、黏附力和黏附时间优于其他成膜材料，CNC-Na能使得膜剂吸水溶胀逐渐转变成凝胶状，提高膜剂的溶蚀时间。在单因素考察的基础上，设计正交试验，筛选出成膜材料的最佳配比为PVA-1788:CNC-Na为3∶1，并加入两者用量2%的甘油。

物理凝聚法是将分子或离子状态分散的药物溶液加入另一种分散介质中凝聚形成混悬液的方法，可制得10 μm以下的微粒。本试验将不溶于水的克霉唑、奥硝唑和冰片溶于无水乙醇中，在高速搅拌下缓慢加入水溶液中，使药物快速分散成极小的微粒，再利用成膜材料水凝胶的高黏度，抑制结晶增大和沉淀，并采用溶剂浇铸法迅速铺展和干燥，在药物微粒在尚未形成较大结晶前即完成膜剂的干燥，使不溶性药物均匀嵌入膜剂中。

自制膜剂为白色，外观均匀，无气泡，弹性适中，质地柔软，厚度较薄，气味清香，口味微甜，患者顺应性高，在口腔内使用舒适性好。市售复方氯己定地塞米松膜色素含量过高，溶蚀较快，使用后口感较差，对口腔有严重染色现象。市售复方庆大霉素膜具有较大的柔软度和拉伸长度，在实际使用中发现过于柔软，在口腔中易发生皱缩和折叠，在口腔粘贴过程中失败率较高。此外市售两种膜剂的黏附时间和溶蚀时间均较短，实际使用时无法起到长效缓释的作用。某医院院内制剂成膜材料为CMC-Na，因此具有较大的溶胀系数和较长的溶蚀时间，具有良好的缓释作用。单纯使用CMC-Na也存在一些缺陷，如气泡较多、拉伸性能较差、厚度较大、质地较硬等，其中最大的缺陷是CMC-Na初始黏附性较差，在试验过程中初始贴敷成功率较低，极易掉落，需要较长时间吸水溶胀形成凝胶后，才具有一定黏附性。本试验自制膜剂采用PVA-1788与CMC-Na配伍，使膜剂同时具备了较长的黏附时间和溶蚀时间，从黏附和缓释两方面确保膜剂对溃疡创面的滞留，改善了膜剂的外观、柔软度和拉伸性能，起到长效物理隔离和治疗作用。

表 1 NSCLC免疫治疗患者一般资料情况

项目	例数	百分比（%）	项目	例数	百分比（%）	项目	例数	百分比（%）
性别			家庭年收入（万元）			饮酒史
男	86	78.18	＜6	17	15.45	无	24	21.82
女	24	21.82	6～10	13	11.82	有	86	78.18
年龄			10～20	22	20.00	家族肿瘤史
≤60	68	61.82	＞20	58	52.73	无	98	89.09
＞60	42	38.18	吸烟史			有	12	10.91
文化程度			无	17	15.45	肿瘤组织类型
小学	23	20.91	有	93	84.55	腺癌	16	14.55
初中	24	21.82	吸烟指数^*			鳞癌	80	72.73
高中	41	37.27	≤400	10	9.09	其他	14	12.73
大专及以上	22	20.00	400～1 000	76	69.09	基因检测结果
职业			>1 000	24	21.82	PD-L1≥50%	14	12.73
自由职业	4	3.64	过敏史			1%≤PD-L1≤49%	84	76.36
农民	22	20.00	无	98	89.09	PD-L1＜1%或未知	12	10.91
工人	26	23.64	有	12	10.91	手术治疗史
事业单位	12	10.91	肿瘤分期TNM			有	12	10.91
退休	46	41.82	Ⅰ期	29	26.36	无	98	89.09
婚姻状况			Ⅱ期	71	64.55	化疗史
已婚	102	92.73	Ⅲ期	10	9.09	有	72	65.45
其他	8	7.27	Ⅳ期	0	0.00	无	28	25.45
注：^*吸烟指数计算公式：每天吸烟的支数×吸烟年数。

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表 2 NSCLC患者疲乏与中医体质的相关性分析

不良反应类型	中医体质类型	统计量	矫正后P值
疲乏	平和质-阴虚质	−4.490	1.000
	平和质-阳虚质	−16.598	0.119
	平和质-气虚质	−30.490	<0.001
	阴虚质-阳虚质	12.108	1.000
	阴虚质-气虚质	26.000	0.027
	阳虚质-气虚质	−13.892	0.433
皮疹	平和质-阴虚质	−4.792	1.000
	平和质-气虚质	−5.325	1.000
	平和质-阳虚质	−36.575	<0.001
	阴虚质-气虚质	0.533	1.000
	阴虚质-阳虚质	31.783	0.005
	阳虚质-气虚质	31.250	<0.001
瘙痒	平和质-气虚质	−0.650	1.000
	平和质-阳虚质	−18.117	0.009
	平和质-阴虚质	−49.917	<0.001
	气虚质-阳虚质	17.467	0.028
	气虚质-阴虚质	−49.267	<0.001
	阳虚质-阴虚质	−31.800	<0.001
腹泻	平和质-气虚质	−7.762	1.000
	平和质-阴虚质	−17.062	0.423
	平和质-阳虚质	−35.296	<0.001
	气虚质-阴虚质	−9.300	1.000
	气虚质-阳虚质	27.533	0.007
	阴虚质-阳虚质	18.233	0.526

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表 3 疲乏在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验

类别	例数	疲乏发生情况及分级			H	P值
类别	例数	疲乏例数（%）	1级	2级	H	P值
平和质	48	40（83.33）	37	3	25.50	<0.001
阳虚质	20	19（95.00）	13	6
气虚质	30	29（96.67）	12	17
阴虚质	12	11（91.67）	10	1

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表 4 皮疹在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验

类别	例数	皮疹发生情况及分级				H	P值
类别	例数	皮疹例数（%）	1级	2级	3级	H	P值
平和质	48	8（16.67）	6	2	0	28.77	<0.001
阳虚质	20	16（80.00）	9	6	1
气虚质	30	8（26.66）	6	2	0
阴虚质	12	2（16.67）	1	1	0

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表 5 瘙痒在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验

类别	例数	瘙痒发生情况及分级			H	P值
类别	例数	瘙痒例数（%）	1级	2级	H	P值
平和质	48	1（2.08）	1	0	60.55	<0.001
阳虚质	20	7（35.00）	5	2
气虚质	30	18（60.00）	1	17
阴虚质	12	8（66.67）	7	1

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表 6 腹泻在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验

类别	例数	腹泻发生情况及分级				H	P值
类别	例数	腹泻例数（%）	1级	2级	3级	H	P值
平和质	48	18（37.5）	16	2	0	21.44	<0.001
阳虚质	20	18（90.00）	10	6	2
气虚质	30	14（46.67）	9	5	0
阴虚质	12	8（66.67）	6	2	0

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[19]	刘丽艳, 余小翠, 孙传铎. 纳武利尤单抗治疗非小细胞肺癌有效性及安全性的Meta分析 . 药学实践与服务, 2024, 42(10): 451-456. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202310044
[20]	宋雨桐, 夏德润, 顾珩, 唐少文, 易洪刚, 沃红梅. 帕博利珠单抗与铂类化疗方案在晚期非小细胞肺癌一线治疗中的药物经济学评价 . 药学实践与服务, 2024, 42(8): 334-340. doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202303023

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1. 仪器与试药
1.1 仪器
1.2 材料
2. 方法与结果
2.1 成膜材料单因素考察
2.2 采用单因素考察结合层次分析法对成膜材料进行综合评价
2.3 缓释膜剂制备工艺的研究
2.4 成膜材料配比的正交试验
2.5 自制膜剂与市售膜剂的比较
3. 讨论

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近些年来，肺癌发病率高，且病死率快速增长，严重威胁人类健康和生命安全。根据中国癌症中心统计数据显示，2016年，我国肺癌新发病例82.8万人，死亡病例65.7万人^[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）是主要的肺癌类型，占肺癌总发病率的85%以上，病理分型中腺癌和鳞状细胞癌最常见^[2]。由于持久的临床反应和生存益处，目前，针对PD-1/PD-L1抗体的免疫治疗是NSCLC患者一线或后续治疗的优先选择^[3]。但免疫治疗根据其作用机制，其产生的免疫相关不良反应也不可避免。免疫治疗相关不良反应（immune-related adverse events，irAE）^[4]中，任何级别、1～2级、3～5级的发生率分别为43.3%、40%、3%。其中，需要药物干预的严重的irAEs的比例在0.5%～13%^[5]。在NSCLC免疫治疗患者中，发生irAE的个体差异较大，这可能与患者的中医体质具有一定的相关性，但鲜有这方面的研究。本研究通过横断面方法，旨在探索使用帕博利珠单抗的NSCLC患者中医体质与irAEs的相关性，以期为后期精准预测免疫相关不良反应的发生提供依据。

2. 结果

2.1. 110例NSCLC患者的中医体质分布及免疫相关不良反应的发生情况

本研究纳入符合标准的患者138例，随访中，放疗2例，靶向治疗3例，中药治疗5例，通信失访5例，未按时进行常规检查者10例，随访期间增加化疗治疗的3例，最终纳入110例患者，失访率20.28%。中医体质的分布情况以平和质48例（43.64%）为主，偏颇体质中，阳虚质30例（27.27%）、气虚质20例（18.18%）、阴虚质12例（10.91%），见表1。中医体质判定为唯一性，每位患者仅判断主要的一种中医体质。本研究中，对于患者存在兼有其他体质或其他体质倾向的现象，以中医体质转化分得分最高的类型判定为相应的中医体质类型，不考虑兼有其他中医体质类型。第一个治疗周期中，免疫相关不良反应以疲乏和腹泻最常见，疲乏的发生率最高（90.0%），其严重程度最低，均为 1～2级，皮疹、瘙痒、腹泻偶有较严重情况发生，严重程度3级。疲乏发生的高峰期为4～8 d，持续时间为5～8 d。皮疹发生的高峰期为 4～14 d，持续时间为 5～10 d。瘙痒症发生的高峰期为 4～11 d，持续时间为 6～9 d。腹泻发生的高峰期 2～7 d，持续时间为 5～7 d。结果显示免疫相关不良反应的发生时间无规律，可能在治疗期间或治疗停止后的任何时间发生。

表 1 NSCLC免疫治疗患者一般资料情况

项目	例数	百分比（%）	项目	例数	百分比（%）	项目	例数	百分比（%）
性别			家庭年收入（万元）			饮酒史
男	86	78.18	＜6	17	15.45	无	24	21.82
女	24	21.82	6～10	13	11.82	有	86	78.18
年龄			10～20	22	20.00	家族肿瘤史
≤60	68	61.82	＞20	58	52.73	无	98	89.09
＞60	42	38.18	吸烟史			有	12	10.91
文化程度			无	17	15.45	肿瘤组织类型
小学	23	20.91	有	93	84.55	腺癌	16	14.55
初中	24	21.82	吸烟指数^*			鳞癌	80	72.73
高中	41	37.27	≤400	10	9.09	其他	14	12.73
大专及以上	22	20.00	400～1 000	76	69.09	基因检测结果
职业			>1 000	24	21.82	PD-L1≥50%	14	12.73
自由职业	4	3.64	过敏史			1%≤PD-L1≤49%	84	76.36
农民	22	20.00	无	98	89.09	PD-L1＜1%或未知	12	10.91
工人	26	23.64	有	12	10.91	手术治疗史
事业单位	12	10.91	肿瘤分期TNM			有	12	10.91
退休	46	41.82	Ⅰ期	29	26.36	无	98	89.09
婚姻状况			Ⅱ期	71	64.55	化疗史
已婚	102	92.73	Ⅲ期	10	9.09	有	72	65.45
其他	8	7.27	Ⅳ期	0	0.00	无	28	25.45
注：^*吸烟指数计算公式：每天吸烟的支数×吸烟年数。

2.2. 不同中医体质患者的疲乏情况比较及相关性分析

秩和检验结果显示，在免疫治疗第一个周期中，免疫相关不良反应疲乏的发生情况在各中医体质类型中的分布差异有统计学意义（P<0.05），两两比较结果显示，气虚质的中医体质与平和质、阴虚质两种体质比较，差异有统计学意义（P<0.05）。其余体质的疲乏情况两两比较，结果无统计学差异（P>0.05）；疲乏症状在平和质体质中发生率相对较低，在气虚质中发生率最高，见表2、表3。

表 2 NSCLC患者疲乏与中医体质的相关性分析

不良反应类型	中医体质类型	统计量	矫正后P值
疲乏	平和质-阴虚质	−4.490	1.000
	平和质-阳虚质	−16.598	0.119
	平和质-气虚质	−30.490	<0.001
	阴虚质-阳虚质	12.108	1.000
	阴虚质-气虚质	26.000	0.027
	阳虚质-气虚质	−13.892	0.433
皮疹	平和质-阴虚质	−4.792	1.000
	平和质-气虚质	−5.325	1.000
	平和质-阳虚质	−36.575	<0.001
	阴虚质-气虚质	0.533	1.000
	阴虚质-阳虚质	31.783	0.005
	阳虚质-气虚质	31.250	<0.001
瘙痒	平和质-气虚质	−0.650	1.000
	平和质-阳虚质	−18.117	0.009
	平和质-阴虚质	−49.917	<0.001
	气虚质-阳虚质	17.467	0.028
	气虚质-阴虚质	−49.267	<0.001
	阳虚质-阴虚质	−31.800	<0.001
腹泻	平和质-气虚质	−7.762	1.000
	平和质-阴虚质	−17.062	0.423
	平和质-阳虚质	−35.296	<0.001
	气虚质-阴虚质	−9.300	1.000
	气虚质-阳虚质	27.533	0.007
	阴虚质-阳虚质	18.233	0.526

表 3 疲乏在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验

类别	例数	疲乏发生情况及分级			H	P值
类别	例数	疲乏例数（%）	1级	2级	H	P值
平和质	48	40（83.33）	37	3	25.50	<0.001
阳虚质	20	19（95.00）	13	6
气虚质	30	29（96.67）	12	17
阴虚质	12	11（91.67）	10	1

2.3. 不同中医体质患者的皮疹情况比较及相关性分析

秩和检验结果显示，免疫治疗第一个周期内，免疫相关不良反应症状皮疹的发生情况在各中医体质类型中的分布差异有统计学意义（P<0.05），不同中医体质的皮疹情况两两比较结果显示，阳虚质与平和质、气虚质、阴虚质体质比较，差异有统计学意义（P<0.05）。其余体质的皮疹情况结果两两比较无统计学差异（P>0.05）；中医体质中平和质多不发生皮疹不适，阳虚质更易发生皮疹症状，详见表2、表4。

表 4 皮疹在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验

类别	例数	皮疹发生情况及分级				H	P值
类别	例数	皮疹例数（%）	1级	2级	3级	H	P值
平和质	48	8（16.67）	6	2	0	28.77	<0.001
阳虚质	20	16（80.00）	9	6	1
气虚质	30	8（26.66）	6	2	0
阴虚质	12	2（16.67）	1	1	0

2.4. 不同中医体质患者的瘙痒情况比较及相关性分析

秩和检验结果显示，在免疫治疗第一个周期中，免疫相关不良反应瘙痒的发生情况在各中医体质类型中的分布存在差异，结果有统计学意义（P<0.05），两两比较结果显示，除平和质和气虚质两种中医体质比较外，其他均有统计学意义（P<0.05）。平和质多不发生瘙痒，气虚质和阴虚质更易发生瘙痒，详见表2、表5。

表 5 瘙痒在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验

类别	例数	瘙痒发生情况及分级			H	P值
类别	例数	瘙痒例数（%）	1级	2级	H	P值
平和质	48	1（2.08）	1	0	60.55	<0.001
阳虚质	20	7（35.00）	5	2
气虚质	30	18（60.00）	1	17
阴虚质	12	8（66.67）	7	1

2.5. 不同中医体质患者的腹泻情况比较及相关性分析

秩和检验结果显示，在免疫治疗第一个周期中，免疫相关不良反应腹泻在不同中医体质类型中的分布存在差异，结果有统计学意义（P<0.05），两两比较结果显示，阳虚质与平和质以及气虚质比较，差异有统计学意义（P<0.05），其余均无统计学意义；阴虚质中医体质多不发生腹泻，阳虚质更容易发生腹泻不适，详见表2、表6。

表 6 腹泻在不同中医体质类型间的Krruskai-Wallis H 秩和检验

类别	例数	腹泻发生情况及分级				H	P值
类别	例数	腹泻例数（%）	1级	2级	3级	H	P值
平和质	48	18（37.5）	16	2	0	21.44	<0.001
阳虚质	20	18（90.00）	10	6	2
气虚质	30	14（46.67）	9	5	0
阴虚质	12	8（66.67）	6	2	0

3. 讨论

免疫相关不良反应涉及多系统、多器官，本研究聚焦最常见的免疫相关不良反应（疲乏、皮疹、瘙痒及腹泻）与中医体质的相关性研究。

3.1. 疲乏以气虚质和阳虚质常见

本研究结果显示，疲乏在平和质患者中发生比例相对不高，在气虚质体质患者中多发生，其严重程度较轻。气虚质易发生疲乏，与高小月等^[4]的研究结果一致。但有研究显示，疲乏在平和质、气虚质患者更常见，与本研究结果不一致，可能与疾病种类、治疗方法等存在差异有关。中医认为，气虚质本身主要表现为疲乏、精神不振，与免疫相关不良反应疲乏症状一致^[10]。阳虚质，津液气血运行、温化皆不畅，脏腑功能减弱，气血生化不足，一则肌肤失养，二则血虚生风；且阳气虚则卫气必受影响^[11]。血虚后容易出现疲乏症状。免疫治疗后，激活免疫机制，机体消耗增大，所以气虚质和阳虚质患者更容易出现疲乏。因此，气虚质和阳虚质的NSCLC患者可通过中医调节改善体虚、气虚，同时采取一系列干预措施，给予针对性的认知干预、运动干预、睡眠干预及饮食干预，从而降低免疫治疗后的疲乏。

3.2. 皮疹以阳虚质常见

平和质多不发生皮疹，阳虚质更易发生皮疹，多为1级严重程度。阳虚质人群较虚弱，容易感受风、寒，且易受湿邪，邪气内郁于营，气血运行不畅，滞于肌表^[12]。这种体质的患者下有寒而虚阳上浮，且气血不通，运行不畅，在体能、代谢上与其他体质比较处于偏低状态，可能会影响皮肤水分的丢失，水分经表皮失水率较高^[13]，因此更易发生皮疹。因此，阳虚质的患者要早期做好宣教，加强认知干预，嘱其密切关注皮肤变化，早发现早干预。比如做好皮肤清洁，保持皮肤干燥；禁止使用刺激性强的洗护用品及热水；保持皮肤的完整性；选择棉质的衣服和用品；避免进食刺激性的食物；选择合适的运动方式进行适当运动；生活规律，保持心情舒畅；遵医嘱用药等^[14]。

3.3. 瘙痒以气虚质、阴虚质常见

平和质多不发生瘙痒，气虚质和阴虚质更易发生瘙痒，多为2级严重程度。气虚质患者脾肾阳虚症状较多，元气不足，肌肉松软不实，不耐受风、寒、暑、湿邪。如《外经微言》中云：“阳气出于卫气，阴气出于营气。卫气不足，则卫外不行，邪气易侵，尤以风邪为主，风入腠理，则见瘙痒”^[11]。而阴虚质患者体内津液及精血缺少，皮肤易感性增加，瘙痒更易发生。因此，气虚质和阴虚质患者更需做好干预措施，可早期适当使用清热止痒的天然或中草药制剂，以降低瘙痒对舒适度的影响，同时做好患者指导，密切观察，及早干预。

3.4. 腹泻以阳虚质常见

阴虚质多不发生腹泻，阳虚质更易发生腹泻，多为1级严重程度，偶见3级严重程度。阳虚质体内寒冷，不能保障体内肠胃的温暖，也不能御外部风寒^[15]，且免疫治疗药物系凉性，则极易发生腹泻。因此，阳虚质患者在用药后要注意腹部保暖，减少食用寒性食物^[16]，密切观察粪便性、质、量，必要时早期干预,及时补充食物及电解质，避免出现脱水和电解质紊乱^[14]。

4. 小结

疲乏、皮疹、瘙痒、腹泻的发生与中医体质有关，气虚质和阳虚质更易发生疲乏；阳虚质更易发生皮疹；气虚质和阴虚质更易发生瘙痒；阳虚质更易发生腹泻。平和质的NSCLC患者不易发生免疫相关不良反。笔者此次未进行多中心研究，后期将扩大范围进行深入研究，持续追踪不同严重程度的免疫相关不良反应的发生，纳入更多免疫治疗药物，并对照研究与化疗所致不良反应的比较，为肺癌治疗所致不良反应的预测提供参考依据，及早干预不良反应的发生，提高肺癌患者生存质量。

参考文献 (16)

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帕博利珠单抗治疗所致免疫相关不良反应与中医体质的相关性研究

doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202311029

作者简介: 唐淑慧，硕士，主管护师，研究方向：肿瘤症状护理、护理管理，Tel：13621698837，Email：tangshuhui002@126.com

通讯作者: 鲁桂华，本科，研究方向：血液肿瘤护理、护理管理，Email：llovelugh@163.com

Correlation between immune related adverse reactions in patients treated with pembrolizumab and Traditional Chinese Medicine constitution

1. 仪器与试药

1.1 仪器

1.2 材料

2. 方法与结果

2.1 成膜材料单因素考察

2.1.1 外观评价

2.1.2 膜剂拉伸性能的考察

2.1.3 膜剂厚度测定

2.1.4 成膜时间考察

2.1.5 脱膜效果考察

2.1.6 溶胀试验

2.1.7 溶蚀试验

2.1.8 黏附力考察

2.1.9 黏附时间考察

2.2 采用单因素考察结合层次分析法对成膜材料进行综合评价

2.2.1 根据膜剂考察指标之间的关系建立两两比较优先矩阵

2.2.2 层次分析法（AHP）各考察指标权重系数的计算

2.2.3 一致性检验

2.2.4 考察指标综合评价

2.3 缓释膜剂制备工艺的研究

2.4 成膜材料配比的正交试验

2.4.1 正交试验设计

2.4.2 正交试验结果

2.5 自制膜剂与市售膜剂的比较

3. 讨论

计量

出版历程

帕博利珠单抗治疗所致免疫相关不良反应与中医体质的相关性研究

doi: 10.12206/j.issn.2097-2024.202311029

1. 海军军医大学第一附属医院:a.肿瘤科, b.血液内科, 上海 200433 2. 海军军医大学第一附属医院:a.肿瘤科, b.血液内科, 上海 200433

作者简介: 唐淑慧，硕士，主管护师，研究方向：肿瘤症状护理、护理管理，Tel：13621698837，Email：tangshuhui002@126.com

通讯作者: 鲁桂华，本科，研究方向：血液肿瘤护理、护理管理，Email：llovelugh@163.com

English Abstract

Correlation between immune related adverse reactions in patients treated with pembrolizumab and Traditional Chinese Medicine constitution

1. Department of Oncology, b. Department of Hematology, The First Affiliated Hospital of Naval Medical University, Shanghai 200433, Cina 2. Department of Oncology, b. Department of Hematology, The First Affiliated Hospital of Naval Medical University, Shanghai 200433, Cina

全文HTML

1.1. 研究对象

1.2. 调查工具及方法

1.3. 统计学方法

2.1. 110例NSCLC患者的中医体质分布及免疫相关不良反应的发生情况

2.2. 不同中医体质患者的疲乏情况比较及相关性分析

2.3. 不同中医体质患者的皮疹情况比较及相关性分析

2.4. 不同中医体质患者的瘙痒情况比较及相关性分析

2.5. 不同中医体质患者的腹泻情况比较及相关性分析

3.1. 疲乏以气虚质和阳虚质常见

3.2. 皮疹以阳虚质常见

3.3. 瘙痒以气虚质、阴虚质常见

3.4. 腹泻以阳虚质常见

目录

全文HTML

1.1. 研究对象

1.2. 调查工具及方法

1.3. 统计学方法

2.1. 110例NSCLC患者的中医体质分布及免疫相关不良反应的发生情况

2.2. 不同中医体质患者的疲乏情况比较及相关性分析

2.3. 不同中医体质患者的皮疹情况比较及相关性分析

2.4. 不同中医体质患者的瘙痒情况比较及相关性分析

2.5. 不同中医体质患者的腹泻情况比较及相关性分析

3.1. 疲乏以气虚质和阳虚质常见

3.2. 皮疹以阳虚质常见

3.3. 瘙痒以气虚质、阴虚质常见

3.4. 腹泻以阳虚质常见

作者简介:
唐淑慧，硕士，主管护师，研究方向：肿瘤症状护理、护理管理，Tel：13621698837，Email：tangshuhui002@126.com

1. 海军军医大学第一附属医院:a.肿瘤科, b.血液内科, 上海 200433

2. 海军军医大学第一附属医院:a.肿瘤科, b.血液内科, 上海 200433

作者简介:
唐淑慧，硕士，主管护师，研究方向：肿瘤症状护理、护理管理，Tel：13621698837，Email：tangshuhui002@126.com

1. Department of Oncology, b. Department of Hematology, The First Affiliated Hospital of Naval Medical University, Shanghai 200433, Cina

2. Department of Oncology, b. Department of Hematology, The First Affiliated Hospital of Naval Medical University, Shanghai 200433, Cina