本研究参考美国密歇根大学医学院开展的一项AD药物经济学研究^[9]，在其模型框架基础上构建马尔科夫（Markov）状态转换模型，用于模拟早期AD患者的疾病进展过程^[6-7]。研究对象设定为早期AD患者人群，包括MCI患者和轻度AD患者，其中MCI占65%，轻度AD占35%^[9]。模型起始时患者的平均年龄设定为75.2岁^[9-10]，女性比例为53.3%^[10]。在借鉴原研究参数设定的基础上，结合国内外公开发表的流行病学、临床及经济学数据，对模型输入参数进行了本土化调整。根据《中国药物经济学评价指南（2025）》（以下简称《指南》）将标准治疗方案（standard of care，SOC）作为对照措施，并分别评估在SOC基础上联合仑卡奈单抗（仑卡奈单抗+SOC）和多奈单抗（多奈单抗+SOC）两种干预措施的经济学结果^[6-7,9,11]。通过估算各方案的总成本、质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALY）及其增量结果，计算增量成本-效用比（incremental cost-utility ratio，ICUR）^[12]。同时，采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析，评估模型参数不确定性对研究结论稳健性的影响^[9,12]。其中，SOC包括常规药物治疗及疾病管理措施，不包含任何抗 Aβ单克隆抗体治疗^[9]。本文的研究角度为全社会角度。

本研究构建了包含5个健康状态的Markov模型，分别为：MCI、轻度AD、中度AD、重度AD及死亡状态（death）^[3,9]。模型采用1个月作为模拟周期，在每个周期内，患者可向相邻的、更严重的疾病状态转移，或进入死亡状态；死亡状态为吸收状态^[9]。模型假设患者在同一周期内仅发生一次健康状态转移，不考虑疾病状态逆转^[9]。根据研究人群的起始年龄及疾病进展特点，模型的时间范围设定为5年^[13]。模型结构示意见图1。本研究模型中使用的主要参数、取值范围及分布类型见表1。模型参数的选取均基于公开发表的文献，当缺乏我国特异性数据时，参考国际经验进行合理假设。

图  1  Markov模型结构

SOC下的疾病状态转移概率（P_SOC）来源于已发表的相关文献^[9]。模型假设仑卡奈单抗和多奈单抗均通过降低疾病进展风险发挥作用，其对疾病进展的影响以疾病进展风险比（hazard ratio，HR_I）表示，参数取值来源于相关文献^[6-7]。在此基础上，仑卡奈单抗+SOC和多奈单抗+SOC下的疾病转移概率，通过将相应药物的HR_I作用于P_SOC转换得到^[9,14]。各疾病状态下的死亡概率综合考虑一般人群基础死亡风险及AD患者的超额死亡风险进行估算^[9]。其中，我国不同年龄段人群的基础死亡率来源于2020年《人口普查年鉴》^[15]，不同疾病状态下的死亡风险比来源于既往研究文献^[9]。

基于文献报道^[16]，提取2015年中国人均AD治疗成本，该成本包括直接医疗成本、非直接医疗成本及间接成本。本研究假设该成本对应于中度AD状态下SOC的年度成本水平。根据文献中不同疾病阶段成本的换算比例，进一步估算MCI、轻度AD及重度AD状态下的SOC年度成本^[17-18]。上述成本均采用居民消费价格指数调整至2024年价格水平^[11]。在干预措施中，仑卡奈单抗+SOC的总成本由仑卡奈单抗药品成本、给药相关输液成本、不良反应监测成本以及 SOC 成本共同构成^[7,9]。其中，仑卡奈单抗药品价格来源于医药魔方数据库公布的各省（市）集中采购中标价格中位数。模型假设仑卡奈单抗相关ADRs的管理方式为磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）监测，根据既往研究，患者在用药开始后的前3个月内每月进行1次 MRI检查^[9]。MRI 检查费用及输液费用取自上海、广西、吉林、浙江、重庆、陕西、江苏、湖南及宁夏等9个省（市）、自治区公布价格的中位数。多奈单抗+SOC的成本构成与仑卡奈单抗+SOC相同，包括多奈单抗药品成本、输液成本、不良反应监测成本及SOC成本^[6,9]。其中，多奈单抗药品价格及相关医疗服务费用的取值方法与仑卡奈单抗保持一致，以保证不同治疗方案之间的可比性。鉴于仑卡奈单抗的给药剂量与患者体重相关，本研究基于我国老年人群体重分布的公开数据^[19]，对模型中患者的平均体重进行估算。模型假设患者的平均体重为65 kg，并据此计算药物的给药剂量及相应药品成本。根据《指南》，成本数据采用每年4.5%的折现率进行分析^[11]。

本研究采用QALY作为健康结局指标^[11]。各疾病状态（MCI、轻度AD、中度AD和重度AD）的效用值来源于已发表的相关文献^[20]。效用值在计算过程中按照既定贴现率进行贴现处理^[11]。

对模型结果具有潜在重要影响且存在不确定性的关键参数开展单因素敏感性分析和概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA）^[11]。部分参数由于取值相对确定、变动范围有限，或缺乏可靠的分布信息支持，未纳入敏感性分析。单因素敏感性分析的参数变动范围主要依据文献报道的95%置信区间，或在缺乏相关信息时假设基线值上下浮动20%^[13]，折现率采用0%和5%进行敏感性分析^[11]，分析结果以旋风图形式展示。PSA的参数分布为Beta、Gamma、log-normal^[9]，详见表1。PSA共进行1 000次蒙特卡洛模拟，并基于结果制作成本-效用散点图及成本-效用可接受性曲线。根据《指南》，本研究以人均国内生产总值（gross domestic product，GDP）的3倍作为支付意愿阈值（willingness-to-pay threshold，WTP）^[11]。

3种治疗策略在总成本和健康效用方面呈现出清晰的递进关系（表2）。与SOC相比，仑卡奈单抗+SOC和多奈单抗+SOC均可获得额外的QALY，同时伴随更高的总成本。按照总成本从低到高进行排序，3种策略依次为SOC、仑卡奈单抗+SOC和多奈单抗+SOC。从ICUR可以看出，在序贯比较框架下，引入仑卡奈单抗后可带来一定的健康效用增益，但同时需要负担高昂的成本，而多奈单抗+SOC可获得更多的QALY，但同时需要承担更高的增量成本。总体而言，两种抗Aβ单克隆抗体治疗方案均表现出较高的增量成本-效用比。

结果以旋风图形式展示，分别呈现仑卡奈单抗+SOC与SOC、多奈单抗+SOC与SOC的比较结果（图2）。在仑卡奈单抗+SOC方案中，影响ICUR变化幅度最大的参数为仑卡奈单抗对疾病进展的风险比、MCI状态下的效用值以及中度AD状态下的效用值。尽管关键参数在取值范围内变化，仑卡奈单抗+SOC方案的ICUR始终处于较高水平，证明结果整体保持稳定。在多奈单抗+SOC方案中，MCI状态效用值、多奈单抗对疾病进展的风险比以及药物治疗费用是影响ICUR的主要因素，其余参数对结果的影响相对有限。

图  2  单因素敏感性分析旋风图

在与SOC比较时，仑卡奈单抗+SOC 的增量QALY分布范围相对集中，增量成本主要集中于中等偏高区间；多奈单抗+SOC的增量QALY整体水平高于仑卡奈单抗+SOC，且增量成本分布范围相对更广，显示其在不同参数组合下的成本和效用不确定性均较为明显（图3）。在WTP为我国人均GDP 3倍的情境下，散点图中的模拟结果位于WTP线之上，说明在该阈值水平下，干预措施不能被认为具有成本-效用性。

图  3  增量成本-效用散点图

如图4所示，当支付意愿阈值逐步提高时，仑卡奈单抗+SOC和多奈单抗+SOC相对于 SOC成为成本-效用最优方案的概率均呈现随阈值上升而逐渐增加的趋势。在较低支付意愿阈值水平下，两种干预方案成为成本-效用最优方案的概率均较低；随着支付意愿阈值的提高，多奈单抗+SOC的成本-效用可接受概率上升更为迅速，并在中高阈值区间内明显高于仑卡奈单抗+SOC。相比之下，仑卡奈单抗+SOC的可接受概率随阈值上升呈现相对平缓的增长趋势。

图  4  成本-效用可接受曲线（多奈单抗vs仑卡奈单抗）

本研究结论与国外已发表的药物经济学研究总体一致^[6-7,9]。基于美国情境的研究普遍认为，当前定价水平下的抗Aβ单克隆抗体治疗难以在传统支付意愿阈值下表现出良好的成本-效用性^[9]。本研究在采用中国成本、人口学特征和死亡率参数后，仍观察到相似的经济学结果，提示即使在医疗服务价格相对较低的背景下，高昂的药品成本仍是影响其成本-效用性的决定性因素。值得注意的是，本研究中多奈单抗相对于仑卡奈单抗在成本-效用方面表现出一定优势，这表明在获得更高QALY时，虽然成本上升，但多奈单抗的效用增量相对更大，但其优势程度在中国情境下仍不足以跨越常用支付意愿阈值。

在不同支付意愿阈值下，两种干预方案成为成本-效用最优方案的概率均随阈值上升而增加，但在以我国人均GDP 的3倍作为参考阈值时，其可接受概率仍处于较低水平。这一结果提示，在现有定价和支付框架下，将此类创新药物直接纳入基本医疗保险体系可能面临较大经济压力。在我国逐步构建多层次医疗保障体系的背景下，2025年发布的《商业健康保险创新药品目录》已将仑卡奈单抗和多奈单抗纳入其中^[21]。通过基本医保、商业保险和患者自付之间的分层分担机制，或可在一定程度上提升药物可及性，同时降低对医保基金可持续性的冲击^[22]。在多层次医疗保障体系逐步完善的背景下，本研究结果可为创新药物在基本医疗保险与商业健康保险之间的功能定位提供参考。

本研究仍存在一定局限性：其一，部分模型参数仍来源于国外研究，尽管已进行合理假设，但仍可能与真实世界存在差异；其二，未充分纳入不良反应对效用的短期影响，可能低估治疗过程中的健康损失；其三，模型时间范围有限，长期真实世界效果仍有待进一步研究验证。

本研究基于Markov状态转换模型，从全社会视角评估了仑卡奈单抗和多奈单抗用于我国早期AD患者的成本-效用情况。结果显示，与SOC相比，两种抗Aβ单克隆抗体药物均可获得额外的健康效用，但同时带来显著的成本增加，其增量成本-效用比均处于较高水平。同时，在较高支付意愿阈值区间内，多奈单抗更易成为成本-效用最优方案^[23-24]。但在当前支付意愿阈值下，两种干预措施均难以被认为具有成本-效用性。本研究结果为抗Aβ单克隆抗体在我国多层次医疗保障体系中的定位及支付政策制定提供了经济学依据。