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银屑病，俗称牛皮藓，是一种由多种因素造成自身免疫应答紊乱的慢性炎症性皮肤病[1]。该病在欧美国家的发病率在1%～3%，在中国的发病率为0.5%[2]。目前，银屑病的发病机制尚不清楚，普遍认为与遗传、环境和免疫等因素有关[3]。银屑病发病病程长，难以治愈且易复发。根据发病特征可分为多种类型，其中，以斑块状银屑病最为常见[4]。临床常用生物制剂治疗银屑病，具有起效快和疗效更优的特点。近年来，用于治疗银屑病的生物制剂包括有TNF-α抑制剂、IL-12/23抑制剂、IL-17抑制剂和IL-23抑制剂。代表药物有阿达木单抗（adalimumab）、乌司奴单抗（ustekinumab）以及司库奇尤单抗（secukinumab）等[5-6]。这些药物疗效确切，但有对部分患者无效或者长期使用容易出现耐受的问题[7]。bimekizumab（bim）是优时比制药为克服上述问题开发的第一个针对IL-17A和IL-17F的双重抑制剂，2021年8月在获欧盟批准上市。多项临床研究显示，bim治疗银屑病有良好疗效，但国内外没有关于bim治疗斑块状银屑病的循证医学证据，同时探索bim与已经上市的一些药物的疗效对比差异，笔者期望通过系统评价bim治疗中重度斑块状银屑病的疗效与安全性，为临床使用bim提供更多证据与依据。
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随机对照试验(RCT)，中英文不限。
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临床被诊断为中、重度斑块状银屑病的18岁以上（含18岁）患者[4]，患病时间≥6个月，严重程度指数（PASI）评分≥12，银屑病累及体表面积（BSA）≥10%，研究者总体评估评分（IGA）评分≥3。
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试验组采用bim，对照组采用安慰剂或其他药物治疗。
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主要结局指标：第12周或者16周患者经治疗后PASI 90和PASI 100的患者例数；次要结局指标：第12周或者16周IGA达0或1的患者例数；安全性指标：第12周或者16周试验组和对照组患者发生的不良事件。
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非RCT试验；研究对象为非斑块状银屑病的患者；未提供相关的结局指标。
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在Cochrane Library、Pubmed、MEDLINE、EMBASE、Web of Science、知网、万方、维普、CBM等数据库检索符合标准的文献并手工检索纳入研究的参考文献，检索截止时间为2022年1月30日，语种仅限中英文。英文以bimekizumab、Psoriasis、randomized controlled trial。中文以bimekizumab、银屑病、随机对照试验为检索词。
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由两位研究者分别对纳入的研究进行题目、摘要阅读，根据纳入和排除标准筛选文献，若有分歧再由第3位评价者来判定。提取内容包括第一作者、发表年份、研究对象例数、干预措施、研究对象年龄、体重、结局指标等信息。
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两位研究者独自采用Cochrane系统评价员手册5.1.0提供的偏倚风险评估工具对纳入的研究进行质量评价，从随机分配的产生方法、分配隐藏、双盲、结果数据是否完整、是否存在选择性报道及其他可能的偏倚来源等方面进行评价[8]。
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采用RevMan 5. 3软件对纳入研究进行系统评价，二分类变量采用风险比(RR)或优势比（OR）表示效应量，连续性变量则采用加权均数差（WMD）表示，用95%可信区间（95%CI）进行区间估计。研究间的异质性用P值和I2检验评价，若P<0.05，I2>50% ，表明研究间具有异质性，分析异质性的可能来源，采用随机效应模型。若P>0.05，I2<50%，采用固定效应模型。
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根据检索策略共检索到257篇文献，阅读标题和摘要剔除重复文献后得到得到87篇文献，阅读全文后，根据纳入和排除标准最后得到5篇文献[9-13]，其中一篇文献报道了安慰剂和阳性药物两种对照组，按两项试验处理。因此，最终纳入5篇文献，6项研究，一共2308例患者，且6项研究均为RCT，发表语种均为英文，所有纳入研究的基线特征基本相似，文献筛选流程见图1，纳入的文献的基本特征见表1。
图 1 文献筛选流程
表 1 纳入研究的基本特点
研究 例数(n) 干预措施 年龄 体重（m/g） 病程/年 PASI/分 结局指标 Warren RB 2021[9] 319
159bim, 320mg, sc
ada, 40mg, sc45.3±13.2
45.5±14.389.6±21.4
90.5±22.120.4±13.2
16.2±11.920.5±6.9
19.0±5.9PASI90/100 IGA0或1
不良反应Reich K 2021a[10] 321
163bim, 320mg, sc
ust,45mg/90mg, sc45.2±14.0
46.0±13.688.7±23.1
87.2±21.116.0±11.6
17.8±11.622.0±8.6
21.3±8.3PASI90/100 IGA0或1
不良反应Reich K 2021b[10] 321
83bim, 320mg, sc
placebo45.2±14.0
49.7±13.688.7±23.1
89.1±26.416.0±11.6
19.7±13.822.0±8.6
20.1±6.8PASI90/100 IGA0或1
不良反应Papp KA 2018[11] 43
42bim, 320mg, sc
placebo42.5±13.6
46.7±12.386.9±21.7
88.8±21.215.9±9.5
15.0±11.819.4±6.4
18.9±5.8PASI90/100 IGA0或1
不良反应Lebwohl M 2021[12] 373
370bim, 320mg, sc
sec, 300mg, sc45.9±14.2
44.0±14.790.1±21.3
88.8±20.018.4±13.1
17.2±12.320.2±7.5
19.7±6.7PASI90/100 IGA0或1
不良反应Gordon K B 2021[13] 349
86bim, 320mg, sc
placebo44.5±12.9
43.5±13.188.7±20.6
91.7±22.219.6±13.3
19.1±12.820.4±7.6
20.1±7.6PASI90/100 IGA0或1
不良反应注：bim：bimekizumab，ada：阿达木单抗，ust：乌司奴单抗，sec：司库奇尤单抗，placebo：安慰剂，sc: 皮下注射，PASI: 银屑病皮损面积和严重程度指数 -
纳入的5[9-13]篇文献，6项研究均报道随机方法是由交互式语音应答系统产生，所有研究都为双盲，结果完整，3项研究未进行选择性报道和所有研究的其他偏倚风险均不清楚，纳入的研究的具体质量评价见表2，偏倚风险评价见图2、图3。
表 2 纳入研究质量评价表
图 2 偏倚风险条形图
图 3 偏倚风险图
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6项试验[9-13]均报道了PASI 90，其中3项研究[10-11,13]均是bim与安慰剂比较，另外3项研究[9-10,12]比较的是bim与阳性药物对PASI 90的作用。因此，将6项研究按照对照组的不同分为两组分别进行系统评价。结果显示，在bim与安慰剂对照中，各研究间不存在统计学异质性( P=0.28)，采用固定效应模型进行分析。经过治疗后，bim组达到PASI 90的患者比例多于对照组，差异具有统计学意义（风险比=32.08，95%CI [14.12，72.88]，P<0.00001）。在bim与阳性药物对照中，各研究间异质性存在统计学异质性( P<0.05），采用随机效应模型进行分析。经过治疗后，bim组达到PASI 90的患者比例多于阳性药物对照组，差异具有统计学意义（风险比=1.52，95%CI [1.06，2.19]，P=0.02），见图4、5和表3。
图 4 Bim与安慰剂对照的PASI 90的森林图
图 5 Bim与阳性药物对照的PASI 90的森林图
表 3 有效性结局指标系统评价
结局指标 纳入研究 系统评价结果 异质性 风险比 95%CI P P I2（%） 效应模型 bim与安慰剂 PASI 90 3[10,11,13] 32.08 （14.12，72.88） <0.00001 0.28 22 固定 PASI 100 3[10,11,13] 67.62 （16.43，278.28） <0.00001 0.93 0 固定 IGA0/1 3[10,11,13] 24.19 （11.39，51.37） <0.00001 0.30 44 固定 bime与阳性药物 PASI 90 3[9-10,12] 1.52 （1.06，2.19） 0.02 <0.05 96 随机 PASI 100 3[9-10,12] 2.11 （1.22，3.66） 0.008 <0.05 97 随机 IGA0/1 3[9-10,12] 1.59 （1.00，2.53） 0.05 <0.05 94 随机 -
6项试验[9-13]均报道了PASI 100，将6项研究按照对照组的不同分为两组分别进行系统评价。结果显示，在bim与安慰剂对照中，各研究间不存在统计学异质性( P=0.93)，采用固定效应模型进行分析。经过治疗后，bim组达到PASI 100的患者比例多于安慰剂组，差异具有统计学意义（风险比=67.62，95%CI [16.43，278.28]，P<0.00001）。在bim与阳性药物对照中，各研究间存在统计学异质性( P<0.05），采用随机效应模型进行分析。经过治疗后，bim组达到PASI 100的患者比例多于对照组，差异具有统计学意义（风险比=2.11，95%CI [1.22，3.66]，P=0.008），具体见表3。
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6项试验[9-13]均报道了IGA评分结果，将6项研究按照对照组的不同分为两组分别进行系统评价。结果显示，在bim与安慰剂对照中，各研究间不存在统计学异质性( P=0.30)，采用固定效应模型进行分析。经过治疗后，bim组达到IGA评分0或者1的患者比例多于对照组，差异具有统计学意义（风险比=24.19，95%CI [11.39，51.37]，P<0.00001）。在bim与阳性药物对照中，各研究间存在统计学异质性(P<0.05)，与阳性药物对比，bim组达到IGA评分0或者1的患者比例相当，差异无统计学意义（P=0.05），见表3。
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6项试验[9-13]均报道了不良事件发生例数，将6项研究按照对照组的不同分为两组，分别进行系统评价。两组中各研究组间不存在统计学异质性(P=0.75，0.31)，均采用固定效应模型进行分析。经过治疗后，与安慰剂对照，bim组不良事件发生率多于安慰剂组，差异具有统计学意义（风险比=1.38，95%CI [1.17，1.64]，P=0.0002）。而阳性药物组与bim比较差异无统计学意义（P=0.06），见表4。
表 4 安全性分析结局指标
结局指标 纳入研究 系统评价结果 异质性 风险比 95%CI P P I2（%） 效应模型 bim与阳性药物 3[9-10,12] 1.06 （1.00，1.13） 0.06 0.75 0 固定 总不良事件 严重不良反应 3[9-10,12] 0.90 （0.55，1.45） 0.32 0.61 0 固定 上呼吸道感染 3[9-10,12] 0.92 （0.79，1.07） 0.28 0.95 0 固定 口腔念珠菌感染 3[9-10,12] 8.73 （4.80，15.84） <0.00001 0.30 16 固定 bim与安慰剂 3[10,11,13] 1.38 （1.17，1.64） 0.0002 0.31 13 固定 总不良事件 严重不良反应 3[10,11,13] 0.62 （0.22，1.80） 0.38 0.90 0 固定 上呼吸道感染 3[10,11,13] 0.73 （0.36，1.47） 0.37 0.41 0 固定 口腔念珠菌感染 3[10,11,13] 11.34 （2.11，60.86） 0.005 0.93 0 固定 鼻咽炎 3[10,11,13] 1.40 （0.79，2.48） 0.25 0.54 0 固定 -
6项试验[9-13]均报道了严重不良事件发生例数，将6项研究按照对照组的不同分为两组分别进行系统评价。两组中各研究组间不存在统计学异质性( P =0.90，0.61)，均采用固定效应模型进行分析。经过治疗后，与安慰剂和阳性药物对比，bim组严重不良事件发生率差异均无统计学意义（P=0.38，0.32），见表4。
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6项试验[9-13]报道了上呼吸道感染、口腔念珠菌感染和鼻咽炎，将6项研究按照对照组的不同分为两组分别进行系统评价。两组中各研究组间不存在统计学异质性( P>0.05)，均采用固定效应模型进行分析。经过治疗后，与安慰剂和阳性药物对照，上呼吸道感染和鼻咽炎差异均无统计学意义（P>0.05）。但是bim组的口腔念珠菌感染的发生率多于安慰剂组，也多于阳性药物组（与安慰剂对比：风险比=11.34，95%CI [2.11，60.86]，P=0.005）, 与阳性药物对比：风险比=8.73，95%CI [4.80，15.84]，P<0.00001），见表4。
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对bim与阳性药物对照的有效性指标（异质性较大）进行敏感性分析，去除Lebwohl[12]研究，结果变化见表5，IGA评分0或1的患者比例有所改变，由与对照组相比无统计学差异变为优于对照组，其他结果无变化（试验组优于对照组），去除权重大的研究并未改变系统评价得到的结论。
表 5 敏感性分析
指标 剔除前 剔除后 风险比 95%CI P 风险比 95%CI P PASI 90 1.52 （1.06，2.19） 0.02 1.77 （1.57，1.98） <0.00001 PASI 100 2.11 （1.22，3.66） 0.008 2.66 （2.15，3.30） <0.00001 IGA 0或1 1.59 （1.00，2.53） 0.05 1.96 （1.06，3.62） 0.03 -
银屑病作为一种系统性免疫炎症皮肤疾病，机制不明，难以治愈。银屑病发生过程中T细胞过度活化，其中，Th17细胞可特异性表达IL-17A和IL-17F引起炎症反应，bim可同时作用与IL-17A和IL-17F，发挥抗炎作用抑制银屑病的发展[14]。bim作为首个双重靶点抑制剂，临床研究中展现了良好的疗效和安全性。为了进一步分析bim的疗效，本次研究对bim的临床研究进行系统评价。结果显示，经过治疗后，bim组达到PASI 90，PASI 100和IGA评分达到0或1的患者比例均多于安慰剂组，提示bim对中重度的斑块状银屑病的疗效远优于安慰剂，疗效确切。同时与阳性药物对比，bim组达到PASI 90，PASI 100的患者多于对照组，IGA评分达到0或1的患者比例则无统计学差异，提示bim治疗中重度斑块状银屑病的疗效优于阿达木单抗、乌司奴单抗和司库奇尤单抗。出现此结果的可能原因，阿达木单抗通过作用于TNF发挥作用[15]，乌司奴单抗通过抑制IL-12/23[16]，司库奇尤单抗通过抑制IL-17A发挥作用[17]，bim则是通过抑制双靶点IL-17A和IL-17F发挥作用，这种双靶点作用机制使得bim表现出更为强大的疗效，但系统评价结果中的IGA评分达到0或1的患者比例仅显示疗效相当，因此还需更多的与阳性药物对比的临床试验来证实结论。值得注意的是，在进行系统评价过程中，研究的异质性较高，可能与3项研究分别使用乌司奴单抗、阿达木单抗和司库奇尤单抗作为阳性对照有关，将异质性高的指标进行敏感性分析，试验组IGA评分达到0或1的患者比例优于阳性药物组，但并未改变本次系统评价得到的结论。
安全性方面结果显示，bim的总不良反应事件的发生率多于安慰剂，与阳性药物相当。在严重不良反应事件发生率上，bim与安慰剂和阳性药物对比无统计学差异。在导致上呼吸道感染和鼻咽炎方面，bim与安慰剂和阳性药物对比无统计学差异。但在导致口腔念珠菌感染方面，bim的发生率高于安慰剂组，也高于阳性药物对照组，提示bim的安全性良好，但口腔念珠菌感染率较高。有研究显示针对IL-17靶点的生物制剂会导致口腔念珠菌的感染率提高[18]，而bim正是通过双重抑制IL-17发挥作用，其口腔念珠菌感染率确实相较于其他药物也有所提高，侧面印证本次研究结果。有综述认为IL-17的拮抗剂在严格监测下使用还是较为安全，严重不良反应罕见[19]。针对bim引起的念珠菌感染，使用过程中定期监测念珠菌发生的口腔感染，一般不良反应轻微，也可进行抗念珠菌治疗来保障患者的用药安全。
本研究的局限性：①纳入文献的语种限定为中文和英文，可能存在发表偏倚。②本次纳入的与阳性药物对照的研究不多，还需更多大样本，多中心的临床研究来进一步证实本次研究得到的结论。
综上所述，bim在治疗中重度斑块状银屑病的疗效显著，不良反应轻微可耐受，但临床使用过程中要注意口腔念珠菌的感染。
Efficacy and safety of bimekizumab in treatment of moderate/severe plaque psoriasis: a systematic review
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摘要:
目的 探讨bimekizumab治疗中/重度斑块状银屑病的有效性和安全性。 方法 检索自建库以来到2022年1月Cochrane Library、Pubmed、MEDLINE、EMBASE、Web of Science、CBM、知网、万方、维普数据库关于bimekizumab治疗银屑病的随机对照试验（RCT），并使用RevMan5.3软件进行系统评价。 结果 共纳入5篇文献，6项研究，共有2308例中/重度银屑病患者。在有效性方面，与阳性药物相比，Bimekizumab组银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）改善大于90%（PASI 90），PASI 100的患者多于对照组，研究者总体评估评分（IGA）评分达到0或1的患者比例则无统计学差异（P=0.05）。与安慰剂组相比，Bimekizumab组达到PASI 90，PASI 100和IGA评分达到0或1的患者比例均多于安慰剂组。在安全性方面，Bimekizumab的总不良反应事件的发生率多于安慰剂（P=0.000 2），与阳性药物相当（P=0.06）。严重不良反应事件发生率，在呼吸道感染和鼻咽炎方面，Bimekizumab与安慰剂和阳性药物对比，无统计学差异（P>0.05）。但在导致口腔念珠菌感染方面，Bimekizumab的发生率高于安慰剂组(P=0.005），也高于阳性药物对照组（P<0.000 01）。 结论 Bimekizumab可安全、有效地治疗中/重度斑块状银屑病，但临床使用过程中需要注意监测口腔念珠菌的感染。 -
关键词:
- Bimekizumab /
- 银屑病 /
- 疗效 /
- 安全性 /
- 系统评价
Abstract:Objective To evaluate the efficacy and safety of bimekizumab in the treatment of moderate/severe plaque psoriasis. Methods Literatures from Cochrane Library, PubMed, Embase, CNKI, VIP databases from the establishment time to January of 2022 were retrieved. The Review manager 5.3 statistical software was used to systematical review. Results 5 publications, 6 RCTs met the inclusion criteria, which involved 2308 participants. In terms of efficacy, patients in the experimental group were more than positive medicine control group in PASI 90, PASI 100, no significantly statistical difference in IGA 0 or 1 cases (P=0.05). PASI 90, PASI 100 and IGA 0 or 1 cases of patients in the experimental group were higher than that of the placebo group . In the safety evaluation, the incidence of adverse reaction in experimental group was higher than the placebo group (P=0.000 2), which was the same as the positive medicine control group (P=0.06). The experimental group was no statistical difference compared with positive medicine control and the placebo group in the incidence of serious adverse events including upper respiratory tract infection and nasopharyngitis (P>0.05). But the rate of oral candidiasis in experimental group was higher than the positive medicine control group (P<0.000 01) and the placebo group (P=0.005). Conclusion bimekizumab could treat moderate/severe plaque psoriasis effectively and safely, and the oral candidiasis during the treatment should be noticed. -
Key words:
- Bimekizumab /
- psoriasis /
- efficacy /
- safety /
- systematic review
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慢性脑缺血(CCI)是指各种原因引发的长期大脑血灌流量不足，在血管性痴呆和阿尔茨海默病等神经系统疾病的发展过程发挥重要作用[1-2]。长期慢性脑缺血会导致慢性神经炎症、海马自噬异常、脑部神经元凋亡[3-4]，为此，CCI已经严重威胁人类的健康。肠道被称为人类的“第二大脑”，肠道微生物参与周围神经系统和中枢神经系统的双向调节，并通过脑-肠互动（即脑-肠轴）与机体的神经系统密切相关[5]。研究证明中枢系统疾病会导致肠道菌群失调[6]，患者发生脑卒中后，不仅会出现胃肠道并发症，还会发生肠道菌群失调，例如肠道菌群中的阿克曼菌属（Akkermansia）会发生变化[7]。同时，肠道菌群失调也推动了脑卒中等疾病的发展，文献报道厚壁菌门增加与认知功能损伤有一定的关联[8-9]。因此，肠道菌群参与了脑部神经系统疾病的进展。中药复方虎杖清脉饮是上海市著名中医脉管病专家奚九一教授数十年临床诊治经验的总结，临床上对辩证属“热郁毒聚，脉滞络痹”的脑小血管损伤疗效显著。有报道虎杖清脉饮通过调节p38和NF-κB信号通路，抑制高糖诱导的人视网膜毛细血管内皮细胞的损伤[10]，提示虎杖清脉饮具有抗炎和抗凋亡作用。然而，虎杖清脉饮对慢性脑缺血的治疗作用缺乏临床前研究，作用机制尚不清楚。因此，本实验研究虎杖清脉饮对慢性脑缺血小鼠认知功能的影响，并基于肠道菌群角度初步探讨其作用机制，为防治慢性脑缺血提供新的思路。
1. 材料
1.1 动物
24只C57BL/6J雄性小鼠(20±5) g，购自常州卡文斯实验动物有限公司（动物合格证号：202112546）。饲养于海军军医大学药学系动物房，饲养条件为温度（24 ± 2） ℃，相对湿度70 %，每天光照时间为08:00至20:00，自由进食饮水。所有操作均符合海军军医大学实验动物伦理要求。
1.2 药物及试剂
虎杖清脉饮由上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院提供。由虎杖、垂盆草、豨莶草、连翘、黄芪、鸡血藤和川芎七味常用中药制备[10]。所有药品粉碎成粗粉，蒸馏水浸泡，煮沸2次，每次40 min，合并滤液，浓缩至0.675 g/ml。银杏叶提取物由上海阿拉丁生物化学技术有限公司提供。
1.3 仪器与设备
Morris 水迷宫（上海奥尔科特生物科技有限公司）；组织脱水机、包埋机（武汉俊杰电子有限公司）；倒置生物显微镜（日本尼康）；病理切片机（上海俫卡仪器有限公司）；DYY-6C 型核酸电泳仪、ND2000 型光度计、9700 型PCR 仪、Quantus™型高灵敏荧光计、Miseq PE300测序平台（美吉生物公司）。
2. 方法
2.1 双侧颈总动脉狭窄模型（BCAS）的建立及动物分组
24只小鼠适应性饲养7 d后，随机分为4组：假手术组、模型组、阳性药组（银杏叶提取物）、虎杖清脉饮组，每组6只。小鼠腹腔注射1 %戊巴比妥钠（10 ml/kg）麻醉，并暴露颈总动脉(CCAs)。在体视显微镜下，将微型弹簧圈(钢丝直径0.08 mm，线圈内径0.18 mm，螺距0.5 mm，总长度2.5 mm)螺旋旋转固定在双侧颈总动脉上致颈总动脉狭窄使脑慢性灌注不足，建立BCAS模型。然后缝合手术部位，并对术后小鼠进行护理，直到它们意识清醒。造模6 w后，各组开始进行灌胃给药12 w。阳性药组给予银杏叶提取物（GBE）30 mg/kg，虎杖清脉饮组（HZQMY）给予虎杖清脉饮13.5 mg/kg，假手术组（Sham）和模型组（BCAS）给予等量生理盐水处理。
2.2 水迷宫实验
Morris水迷宫实验分为前5 d的定位航行实验和第6 d的空间探索实验。定位航行实验：主要用于测试小鼠的空间学习能力。实验历时5 d，每天每只小鼠训练3次。训练时随机选择一个象限开始，按顺时针方向训练3次。每次将该象限的池壁中点作为入水点，将小鼠面向池壁轻轻放入水中，尽量保持每次入水方式的一致，减少人为影响。小鼠每次分别从不同象限入水寻找逃逸平台，若小鼠找到登上平台，并停留5 s以上，则计时结束，水迷宫装置自动记录小鼠从入水到寻台成功的时间，即为逃避潜伏期。如果在60 s后仍未登上平台，计时也将停止，将小鼠人为引上平台休息1 min，且当次的逃避潜伏期记录为60 s。
空间探索实验：主要用于测试小鼠的空间记忆能力。在定位航行实验结束的第2d，撤除平台，选择与第四象限最远的第二象限池壁中点为小鼠入水点，将小鼠面向池壁轻轻放入池中，使小鼠自由游泳60 s并记录这60 s内小鼠在原平台的停留时间、穿过原平台所在位置的次数作为判断小鼠空间记忆能力差异的指标。
2.3 LFB染色
治疗结束后，每组各取6只小鼠，用1 %戊巴比妥钠（10 ml/kg）腹腔注射麻醉，4 %多聚甲醛灌注后，取脑石蜡包埋，切片，厚度5 μm，用于LFB(Luxol Fast Blue stain)染色。将石蜡切片常规脱蜡至水，加入LFB染色液于60 ℃烤箱染色3 h。95 %乙醇洗去多余染色液，蒸馏水冲洗。Luxol分化液分化15 s，70 %乙醇分色。重复分化步骤，直至胼胝体和皮质之间形成鲜明对比。梯度乙醇脱水，二甲苯透明，中性树胶封片，在显微镜下采集图片。
2.4 肠道菌群测序分析
末次给药后禁食12 h，脱颈椎处死小鼠，处死方法符合动物福利伦理要求，无菌条件下取盲肠内容物，置于液氮中速冻保存。送至美吉生物技术股份有限公司进行DNA提取，合格样品进一步进行高通量测序。
2.5 数据处理与分析
运用美吉生物信息云（https://cloud.majorbio.com/）进行数据的处理，利用美吉生信云UParse软件（v7.0.1090）进行OTU（operational taxonomic units）分析、Alpha多样性分析、稀释曲线分析；利用美吉生信云tax_summary_a文件夹中的数据表和R语言（version 3.3.1）工具统计和作图进行物种组成分析；利用Qiime计算Beta多样性距离矩阵；利用美吉生信云进行线性判别分析（LEfSe），计算多级物种之间的差异。
2.6 统计分析
采用统计软件SPSS 19.0、GraphPad 9.0进行分析。符合正态分布的计量数据以（
$\bar{x}$ ±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析（One-Way ANOVA)。以P<0.05表示有显著性差异，以P<0.01表示有极显著性差异。3. 结果
3.1 虎杖清脉饮对小鼠学习记忆能力和白质损伤的影响
如图1A所示，假手术组小鼠从水迷宫实验第1 d开始到第5 d，逃避潜伏期在不断减少。而模型组小鼠随天数的增加，找到平台的时长并没有明显缩短，并且与假手术组相比，第4天和第5天逃避潜伏期有显著性差异（P<0.05），各给药组小鼠逃避潜伏期在逐渐减少，第5天阳性药组、虎杖清脉饮组与模型组之间的逃避潜伏期差异有统计学意义(P<0.05)。如图1B所示，模型组小鼠的跨越平台次数显著少于假手术组（P<0.01）。而虎杖清脉饮组的跨越平台次数显著大于模型组（P<0.01）。如图1C所示，模型组小鼠的目标象限百分比显著少于假手术组（P<0.05），阳性药组和虎杖清脉饮组的目标象限百分比均显著大于模型组（P<0.05），提示虎杖清脉饮可以改善慢性脑缺血小鼠的学习记忆能力。如图1D所示，假手术组中，小鼠胼胝体的LFB染色，髓鞘排列整齐，无水肿、碎裂及空泡的形成。模型组，LFB着色浅，髓鞘崩解，部分髓鞘空泡化。经银杏叶提取物和虎杖清脉饮治疗，髓鞘病变减轻，染色加深，提示虎杖清脉饮可以改善慢性脑缺血小鼠的白质损伤。
图 1 虎杖清脉饮对小鼠学习记忆能力和白质损伤的影响（n=6，$ \bar{x} $ ±s）Sham-假手术组；BCAS-模型组；GBE-阳性药组；HZQMY-虎杖清脉饮组（下同）A.小鼠的逃避潜伏期；B.平台穿越次数；C.目标象限百分比；D. 小鼠脑组织 LFB染色；* P <0.05，** P <0.01，与假手术比较；# P <0.05，## P <0.01，与模型组比较3.2 小鼠肠道菌群物种注释与评估
各组小鼠肠道菌群优化后序列数目为964830，碱基数目为398083175，平均长度为412 bp，序列长度分布在400~440 bp内。图2A为3组小鼠肠道微生物等级丰度曲线，从丰度曲线可以看到各组在缓慢平稳下降，说明各组小鼠肠道菌群物种丰富度高并且分布均匀。图2B、2C所示，总物种曲线可分析样本包含的物种总和，共享物种曲线可分析样本共享物种数目，本研究各组总数目和共享项目增加或减少趋势均逐步减缓并趋于平坦，表明各组样本量满足评估物种丰富度和核心物种数的要求。
3.3 各组小鼠肠道菌群Alpha多样性分析
如图3A、3B、3C所示，丰富度实际观测值指数、物种丰富度ACE指数和物种丰富度Chao1指数可解释生物群落丰富度。相较于假手术组，模型组小鼠肠道菌群丰富度显著下降（P<0.05）；相较于模型组，虎杖清脉饮组肠道菌群丰富度显著升高（P<0.05），说明虎杖清脉饮可以提升模型组小鼠肠道菌群的丰富度。如图3D所示，3组小鼠肠道菌群的Shannon均匀度测量指数无明显差异。综上，模型组慢性脑缺血小鼠菌群的物种丰富度明显下降，虎杖清脉饮可提升慢性脑缺血小鼠菌群的物种丰富度。
图 3 各组小鼠肠道菌群Alpha多样性分析（n=6，$ \bar{{x}} $ ±s）A .丰富度实际观测值指数；B. 物种丰富度ACE指数；C. 物种丰富度Chao1指数；D. Shannon均匀度测量指数；* P<0.01，与假手术比较；# P<0.05，与模型组比较3.4 小鼠肠道菌群Beta多样性分析
通过主成分分析（PCA）各组小鼠样本菌群群落组成差异，运用反差分解，在图中通过距离反映不同组之间的组成差异，如样本物种组成越相似，反映在主成分分析图中的距离越近。假手术组和模型组聚集在一起，说明模型组对肠道菌群的影响较小。而虎杖清脉饮组与模型组距离较远，说明慢性脑缺血小鼠肠道菌群改变较小，虎杖清脉饮具有调控模型组小鼠肠道菌群组成的作用（图4）。
3.5 小鼠肠道菌群物种组成及差异分析
3.5.1 基于门水平差异性分析
门水平上，3组小鼠肠道中占主导地位的微生物主要有厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidota）、脱硫菌门（Desulfobacterota）、髌骨细菌门（Patescibacteria）、放线菌门（Actinobacteriota），其中后壁菌门和拟杆菌门为优势门类（图5A）。由图5B所示，各组小鼠肠道菌群中髌骨细菌门
和弯曲菌门丰度有显著性差异（P<0.05）。如图5C所示，相较于假手术组，模型组疣微菌门丰度显著升高（P<0.05）。如图5D所示，相较于模型组，虎杖清脉饮组小鼠的疣微菌门丰度显著降低（P<0.05），髌骨细菌门丰度显著增加（P<0.05）。门水平差异性分析显示，慢性脑缺血小鼠疣微菌门丰富度增加；虎杖清脉饮降低慢性脑缺血小鼠疣微菌门和增加髌骨细菌门的群落丰度。 
图 5 各组小鼠肠道菌群门水平组成及差异分析（n=6，$ \bar{x} $ ±s）A.各组样本的优势物种及其相对丰度； B.各组样本门水平群落丰度差异；C. Sham组与BCAS组菌门群落丰度差异；D. BCAS组与HZQMY组菌门群落丰度差异；* P<0.05，与假手术比较；# P<0.05，与模型组比较3.5.2 基于属水平差异性分析
属水平上，3组小鼠肠道中优势菌为毛螺菌科_NK4A136_group、norank_f_Muribaculaceae和乳杆菌属(Lactobacillus)等（图6A）。如图6B所示，3组小鼠的肠道菌群中，阿克曼菌属（Akkermansia）、绿脓杆菌（Turicibacter）、嗜木聚糖真杆菌属（Eubacterium_xylanoPhilum_group）、异杆菌属（Allobaculum）、丹毒荚膜菌属（Erysipelatoclostridium）、回肠杆菌（Ileibacterium）、乳酸球菌属（Lactococcus）群落丰度具有显著性差异（P<0.05，P<0.01）。如图6C所示，与假手术组相比，模型组阿克曼菌属、丹毒荚膜菌属丰度显著上升（P<0.05）；嗜木聚糖真杆菌属、异杆菌属、绿脓杆菌、回肠杆菌和乳酸球菌属丰度显著下降（P<0.05，P<0.01）。如图6D所示，与模型组相比，虎杖清脉饮组的阿克曼菌属、丹毒荚膜菌属丰度显著下降（P<0.05）；嗜木聚糖真杆菌属、异杆菌属、绿脓杆菌、回肠杆菌和乳酸球菌属丰度显著上升（P<0.05，P<0.01）。
图 6 各组小鼠肠道菌群属水平组成及差异分析（n=6，$ \bar{x} $ ±s）A.各组样本的优势物种及其相对丰度；B.各组样本属水平群落丰度差异；C.假手术组与模型组菌属群落丰度差异；D.模型组与虎杖清脉饮组菌属群落丰度差异；* P<0.05，**P<0.01，与假手术比较；# P<0.05，## P<0.01，与模型组比较3.6 各组小鼠肠道菌群LEfSe多级物种差异判别分析
如表1所示，LEfSe可以检测各组之间存在显著丰度差异特征。相较于假手术组，模型组疣微菌门（P_Verrucomicrobiota）、疣微菌纲（c_Verrucomicrobiae）、疣微菌目（o_Verrucomicrobiales）、阿克曼菌科（f_Akkermansiaceae）等相对丰度显著上调；嗜木聚糖真杆菌属（g_Eubacterium_xylanophilum_group）、罗氏菌属（g_Roseburia）、回肠杆菌属（g_Ileibacterium）等相对丰度显著下调，表明慢性脑缺血小鼠上述肠道菌群丰度发生显著性变化。
表 1 各组小鼠肠道菌群LEfSe多级物种差异判别分析菌群 模型组vs
假手术组虎杖清脉饮组vs
模型组疣微菌门（P_Verrucomicrobiota） ↑ ↓ 疣微菌纲（c_Verrucomicrobiae） ↑ ↓ 疣微菌目（o_Verrucomicrobiales） ↑ ↓ 克里斯滕菌目（o_Christensenellales） ↑ 阿克曼菌科（f_Akkermansiaceae） ↑ ↓ 克里斯滕菌科（f_Christensenellaceae） ↑ 粪芽孢菌属（g_Coprobacillus） ↑ ↓ 阿克曼菌属（g_Akkermansia） ↑ ↓ 嗜胆菌属（g_Bilophila） ↑ 克里斯滕菌属
（g_Christensenellaceae_R-7_group）↑ 丹毒荚膜菌属（g_Erysipelatoclostridium） ↑ ↓ 嗜木聚糖真杆菌属（g_Eubacterium_xylanophilum_group） ↓ 罗氏菌属（g_Roseburia） ↓ 未分类克里斯滕森菌科（g_unclassified_f_Christensenellaceae） ↓ 异杆菌属（g_Allobaculum） ↓ ↑ 理研菌属（g_Rikenella） ↓ 绿脓杆菌属（g_Turicibacter） ↓ ↑ g_Tyzzerella ↓ 回肠杆菌属（g_Ileibacterium） ↓ 蓝细菌纲（c_Cyanobacteriia） ↓ f_Tannerellaceae ↓ f_norank_o_Chloroplas ↓ g_norank_f_norank_o_Chloroplast ↓ 副杆菌属（g_Parabacteroides） ↓ o_PeptostrePtococcales-Tissierellales ↑ 髌骨细菌门（P_Patescibacteria） ↑ c_Saccharimonadia ↑ o_Saccharimonadales ↑ f_Saccharimonadaceae ↑ 丹毒丝菌科（f_Erysipelotrichaceae） ↑ 消化链球菌科（f_Peptostreptococcaceae） ↑ g_Candidatus_Saccharimonas ↑ g_UCG-005 ↑ g_Romboutsia ↑ 嗜木聚糖真杆菌属（g_Eubacterium_xylanophilum_group） ↑ g_norank_f_Atopobiaceae ↑ 安德克氏菌属（g_Adlercreutzia） ↑ 分节丝状菌属（g_Candidatus_Arthromitus） ↑ g_Lachnospiraceae_UCG-006 ↑ g_NK4A214_group ↑ 注：↑表示相对丰度增加，↓表示相对丰度降低。 相较于模型组，虎杖清脉饮组疣微菌纲（c_Verrucomicrobiae）、蓝细菌纲（c_Cyanobacteriia）、疣微菌门（P_Verrucomicrobiota）、阿克曼菌科（f_Akkermansiaceae）、阿克曼菌属（g_Akkermansia）、粪芽孢菌属（g_Coprobacillus）、丹毒荚膜菌属（g_Erysipelatoclostridium）、副杆菌属（g_Parabacteroides）等相对丰度显著下调；丹毒丝菌科（f_Erysipelotrichaceae）、消化链球菌科（f_PeptostrePtococcaceae）、绿脓杆菌属（g_Turicibacter）、异杆菌属（g_Allobaculum）、嗜木聚糖真杆菌属（g_Eubacterium_xylanophilum_group）等相对丰度显著上调。说明虎杖清脉饮通过调节嗜木聚糖真杆菌属、异杆菌属、绿脓杆菌、疣微菌、阿克曼菌和丹毒荚膜菌的丰度，达到治疗慢性脑缺血的治疗作用。
4. 讨论
慢性脑缺血会损害脑血管，导致患者身体残疾、认知障碍或抑郁样行为。慢性脑缺血(CCI)被认为是血管性痴呆的一个病理生理标志[1-2]，它是血管认知障碍(VCI)最严重的阶段和形式，与推理、学习和记忆方面的问题有关[11-12]。
近年来，大量的研究展示了肠道微生物对人体的生长发育有重要作用，当肠道微生物失调时，可能造成神经功能缺陷，进而出现神经退行性疾病[13-14]。肠道微生物参与周围神经系统和中枢神经系统的双向调节，并通过脑-肠轴调节参与机体的免疫、代谢、神经、内分泌等系统，进而影响多种神经系统疾病的发生[15-16]。研究显示，神经类疾病如阿尔兹海默症、抑郁症、帕金森疾病等都存在宿主肠道菌群紊乱的现象，并且发现肠道菌群能通过神经内分泌和自主神经实现脑-肠信号转导，从而参与调节宿主的神经-内分泌-免疫网络，影响宿主的情绪、认知或行为改变[17]。
虎杖清脉饮由虎杖、垂盆草、豨莶草、连翘、黄芪、鸡血藤和川芎组成，虎杖为君药，《药性论》曰：“虎杖，压一切热毒”。虎杖性味苦，寒，在方中起清热解毒、凉血祛瘀的功效。虎杖对神经具有保护作用，如虎杖苷可通过调控lncRNA-MALAT1发挥脑微血管内皮细胞保护作用；虎杖苷可以激活SIRT1信号通路减轻大鼠创伤性脑损伤[18]。连翘[19]、垂盆草及豨莶草[20-21]共为臣药。连翘味苦，微寒，属于清热解毒药，《医学衷中参西录》：连翘具升浮宣散之力，可流通气血。垂盆草味甘、淡，性凉，豨莶草性味辛、苦，寒，二者具有清热解毒，祛风通络之功。三药联用助虎杖清热解毒，又能增强通络的作用。鸡血藤[22]、黄芪共为方中佐药。鸡血藤温而不烈，活血祛瘀兼有补血功效；黄芪甘温，具有益气扶正之功，治久病气虚。三者可治血瘀气虚兼症，并能制君药和臣药苦寒，保护脾胃。川芎[23]辛温，既能祛风，又能行气活血，引诸药上行巅顶，为佐而兼使之用。其中的川芎嗪、阿魏酸、藁本内酯等[24-25]化学成分有明显脑保护作用。诸药合用，共奏清热解毒、活血通络之功。本研究通过减少颈总动脉的血流量，成功建立慢性脑缺血小鼠的模型。
通过水迷宫实验和LFB染色表明虎杖清脉饮对小鼠慢性脑缺血具有保护作用，从肠道菌群的角度观察发现慢性脑缺血将会导致小鼠菌群的物种的丰富度有所下降，并且其中疣微菌门、阿克曼菌属和丹毒荚膜菌属相对丰度上升，而嗜木聚糖真杆菌属和异杆菌属的相对丰度下降；虎杖清脉饮具有增加小鼠肠道菌群物种丰富度的作用，以及回调因为慢性脑缺血而导致菌属变化的作用。阿克曼菌隶属于疣微菌门，是肠道微生物中唯一一个来自疣微菌门的细菌。阿克曼菌[26] 是一种以肠黏膜层中的黏蛋白为食，降解黏蛋白和黏液层。当艾克曼菌异常增加时，会导致肠道屏障的受损，进而诱发肠道炎症和LPS大量进入血液影响其他脏器。有相关文献报道[27] ，在中风患者的肠道艾克曼菌中异常增长。同时，丹毒荚膜菌[28]的丰度也随着帕金森患者胃肠功能障碍增加而增加，这与我们的实验结果相符。嗜木聚糖真杆菌和异杆菌[29-30] 属于短链脂肪酸产生菌，短链脂肪酸[31-32] 可以降低肠道的通透性以及加强肠道屏障的防御力，调节免疫细胞趋化性、活性氧（ROS）释放以及细胞因子释放而具有抗炎功能，短链脂肪酸也可以促进脑内海马神经的发生和延长。虎杖清脉饮减少阿克曼菌属的相对丰度；增加嗜木聚糖真杆菌属和异杆菌属的相对丰度，进而维持肠道屏障功能的完整性，降低机体内的炎症反应，保护血脑屏障[5]。综上所述，虎杖清脉饮对慢性脑缺血小鼠的治疗作用与其对慢性脑缺血小鼠肠道菌群失调的改善作用具有相关性。
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表 1 纳入研究的基本特点
研究 例数(n) 干预措施 年龄 体重（m/g） 病程/年 PASI/分 结局指标 Warren RB 2021[9] 319
159bim, 320mg, sc
ada, 40mg, sc45.3±13.2
45.5±14.389.6±21.4
90.5±22.120.4±13.2
16.2±11.920.5±6.9
19.0±5.9PASI90/100 IGA0或1
不良反应Reich K 2021a[10] 321
163bim, 320mg, sc
ust,45mg/90mg, sc45.2±14.0
46.0±13.688.7±23.1
87.2±21.116.0±11.6
17.8±11.622.0±8.6
21.3±8.3PASI90/100 IGA0或1
不良反应Reich K 2021b[10] 321
83bim, 320mg, sc
placebo45.2±14.0
49.7±13.688.7±23.1
89.1±26.416.0±11.6
19.7±13.822.0±8.6
20.1±6.8PASI90/100 IGA0或1
不良反应Papp KA 2018[11] 43
42bim, 320mg, sc
placebo42.5±13.6
46.7±12.386.9±21.7
88.8±21.215.9±9.5
15.0±11.819.4±6.4
18.9±5.8PASI90/100 IGA0或1
不良反应Lebwohl M 2021[12] 373
370bim, 320mg, sc
sec, 300mg, sc45.9±14.2
44.0±14.790.1±21.3
88.8±20.018.4±13.1
17.2±12.320.2±7.5
19.7±6.7PASI90/100 IGA0或1
不良反应Gordon K B 2021[13] 349
86bim, 320mg, sc
placebo44.5±12.9
43.5±13.188.7±20.6
91.7±22.219.6±13.3
19.1±12.820.4±7.6
20.1±7.6PASI90/100 IGA0或1
不良反应注：bim：bimekizumab，ada：阿达木单抗，ust：乌司奴单抗，sec：司库奇尤单抗，placebo：安慰剂，sc: 皮下注射，PASI: 银屑病皮损面积和严重程度指数 
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表 3 有效性结局指标系统评价
结局指标 纳入研究 系统评价结果 异质性 风险比 95%CI P P I2（%） 效应模型 bim与安慰剂 PASI 90 3[10,11,13] 32.08 （14.12，72.88） <0.00001 0.28 22 固定 PASI 100 3[10,11,13] 67.62 （16.43，278.28） <0.00001 0.93 0 固定 IGA0/1 3[10,11,13] 24.19 （11.39，51.37） <0.00001 0.30 44 固定 bime与阳性药物 PASI 90 3[9-10,12] 1.52 （1.06，2.19） 0.02 <0.05 96 随机 PASI 100 3[9-10,12] 2.11 （1.22，3.66） 0.008 <0.05 97 随机 IGA0/1 3[9-10,12] 1.59 （1.00，2.53） 0.05 <0.05 94 随机
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表 4 安全性分析结局指标
结局指标 纳入研究 系统评价结果 异质性 风险比 95%CI P P I2（%） 效应模型 bim与阳性药物 3[9-10,12] 1.06 （1.00，1.13） 0.06 0.75 0 固定 总不良事件 严重不良反应 3[9-10,12] 0.90 （0.55，1.45） 0.32 0.61 0 固定 上呼吸道感染 3[9-10,12] 0.92 （0.79，1.07） 0.28 0.95 0 固定 口腔念珠菌感染 3[9-10,12] 8.73 （4.80，15.84） <0.00001 0.30 16 固定 bim与安慰剂 3[10,11,13] 1.38 （1.17，1.64） 0.0002 0.31 13 固定 总不良事件 严重不良反应 3[10,11,13] 0.62 （0.22，1.80） 0.38 0.90 0 固定 上呼吸道感染 3[10,11,13] 0.73 （0.36，1.47） 0.37 0.41 0 固定 口腔念珠菌感染 3[10,11,13] 11.34 （2.11，60.86） 0.005 0.93 0 固定 鼻咽炎 3[10,11,13] 1.40 （0.79，2.48） 0.25 0.54 0 固定
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表 5 敏感性分析
指标 剔除前 剔除后 风险比 95%CI P 风险比 95%CI P PASI 90 1.52 （1.06，2.19） 0.02 1.77 （1.57，1.98） <0.00001 PASI 100 2.11 （1.22，3.66） 0.008 2.66 （2.15，3.30） <0.00001 IGA 0或1 1.59 （1.00，2.53） 0.05 1.96 （1.06，3.62） 0.03
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