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尿石症的微创碎石术包括体外冲击波碎石术（ESWL），经输尿管镜碎石术（URL）和经皮肾镜取石术（PCNL）[1-3]。尿路感染是以上碎石术的最常见并发症，细菌或内毒素进入血流都可能导致败血症，这可能是致命的并发症[3-5]。近年来国内外有不少关于尿石症微创碎石术围手术期抗菌药物使用的指南共识和高质量研究结果发表，为围手术期抗菌药物使用提供了依据。但在泌尿外科碎石术临床实际工作中，仍存在多种不合理用药情况，如预防用药级别过高、联合用药不适宜，用药疗程过长等问题。为了遏制泌尿外科碎石术预防使用抗菌药物不合理使用现象的蔓延，在医院医务处牵头下，药剂科临床药师自2019年起协助泌尿外科管理碎石术预防使用的抗菌药物，并提供技术支持，经过4年的合理管控，产生了良好的效果。
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优化目录和加大限量力度，先后将11个品规每月消耗金额上限分次逐步下调至12.5%；剔除异常增长品种；将8个与“三网”推荐目录相符性欠佳的品规，从本院供应目录剔除；要求科室主任组织科室人员学习抗菌药物合理使用，并签订抗菌药物使用强度逐步降低的目标责任状，每年结合医院整体的目标，根据各临床科室不同专业特点和上一年指标完成情况，个性化定制下一年的目标。
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每月开展抗菌药物使用强度点评，每季度开展特殊使用级抗菌药物专项点评和异常增长抗菌药物的专项点评。临床药师进行逐个点评，分析科室用药特点，与临床科室沟通，分析不合理原因，最终形成报告。点评结果以合理用药点评简报和长海药学服务（药讯）的方式通过大周会、企业微信等多渠道向全院进行通报，并对部分不合理用药问题较为突出的科室和医生要求重新学习《抗菌药物临床应用指导原则（ 2015 年版）》等指南规范。
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强化事前审方规则基础维护工作，发动全科药师利用业余时间积极审核和拟定评价规则，调整、新增处方前置审核规则
3874 条，其中新增以抗菌药物为重点的规则195条，其中拦截性规则28条，提醒性规则167条。重点有计划地审核和设“用药适应证”及“禁忌证”这些非常重要但原有系统因技术困难却缺乏的规则，力求从合理用药系统的基础维护方面步步推进、打牢基础，不断完善信息化手段，在合理用药管理中发挥应有的作用。 -
抗菌药物科学化管理得到全院各科室的重视，临床科室主动要求临床药师开展抗菌药物合理应用系列专题讲座，如《泌尿相关的抗菌药物使用及强度分享》《药敏报告的解读》《头孢菌素过敏性休克不良反应的案例介绍》等。了解科室抗菌药物使用的盲点、弱点和担忧点，根据科室具体情况分析如何合理使用抗菌药物。
临床药师在全院多科室轮转，包括急诊科、呼吸科、肝胆胰腺外科、泌尿外科、脑外科、胃肠外科、肾内科、微生物室等，和医生一起解决临床实际问题。临床药师多次参加抗感染会诊，对特殊病理生理状态下患者抗菌药物选择，抗菌药物剂量、疗程把握以及不良反应判断和处理提供参考意见。
在《泌尿相关的抗菌药物使用及强度分享》中临床药师除向泌尿外科医生讲解抗菌药物使用强度的定义、临床意义、计算方法、影响因素等基础内容外，着重讲解了泌尿外科碎石术预防使用抗菌药物的合理选择。后续临床药师与泌尿外科医生持续保持沟通，及时解决泌尿外科提出的碎石术预防使用抗菌药物相关问题。
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⑴临床药师开展临床路径用药规则审核完善工作，针对全院360余个临床路径涉及的抗菌药物品种选择、给药剂量和用药疗程等一系列问题进行评价和反馈。涉及泌尿系统碎石术预防用药的临床路径有3个，分别为经皮肾镜碎石术、输尿管结石行输尿管镜碎石术、肾结石行输尿管软镜碎石术治疗。
⑵抗菌药物临时采购审批启用企业微信，流程中增加临床药师审核。
⑶特殊使用级抗菌药物申请需通过企业微信进行审批，进一步提高院内信息化手段在合理用药管理中的作用。
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临床科室积极配合整改。通过完善院前检查和抗菌药物治疗，降低HALF分类方法[6]中高危组患者的尿路细菌负荷后，再收入院开展碎石术。通过合理预防使用抗菌药物，有效的降低了抗菌药物使用率和使用强度。
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从大数据中心的医院运营管理系统（Rbase系统）提取2019−2022年泌尿外科抗菌药物相关指标数据,主要分析泌尿外科住院抗菌药物使用率、微生物送检率、抗菌药物使用强度（AUD），以及泌尿系统碎石术预防使用抗菌药物消耗量排名和泌尿外科碳青霉烯类抗菌药物消耗量排名在管控前后的变化。数据采用 Microsoft Excel 16 统计和分析。
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与2019年相比，2022年泌尿外科抗菌药物多项指标趋于达标，各项指标目标值来自于《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》（国卫办医发〔2015〕42号）。住院抗菌药物使用率由94.27%下降为77.47%，但未达标（见表1）；自2019年住院抗菌药物使用强度呈逐年下降趋势，如图1所示；由125.79 DDDs/百人天下降为67.48 DDDs/百人天，但未达标（见表1）；微生物送检率（限制类）由2019年的42.71%上升至60.91%，符合要求（见表1）。
表 1 2019年和2022年泌尿外科抗菌药物指标详情
项目 2019 2022 目标值 住院抗菌药物使用率（%） 94.27 77.47 60 住院抗菌药物使用强度（DDDs/百人天） 125.79 67.48 40 微生物送检率（%） 39 52.74 30 微生物送检率（特殊类）（%） 91.69 93.66 80 微生物送检率（限制类）（%） 42.71 60.91 50 注：微生物送检率指接受抗菌药物治疗的住院患者微生物送检率；微生物送检率（特殊类）指接受特殊使用级抗菌药物治疗的住院患者微生物送检率；微生物送检率（限制类）指接受限制使用级抗菌药物治疗的住院患者微生物送检率。 
图 1 2019−2022年泌尿外科抗菌药物使用强度变化
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2019年泌尿系统碎石术预防使用抗菌药物消耗DDDs排名第一位的是头孢克肟分散片（
1087.50 DDDs），左氧氟沙星氯化钠注射液和亚胺培南西司他丁注射剂分别排名第三和第四，如图2所示。2022年泌尿系统碎石术预防使用抗菌药物消耗DDDs排名第一位的是头孢克洛缓释片（Ⅱ）（1940.25 DDDs），左氧氟沙星氯化钠注射液和亚胺培南西司他丁注射剂分别排名第四和第八，如图3所示。与2019年相比，2022年消耗DDDs排名第一位的抗菌药物由第三代头孢菌素变为第二代头孢菌素；左氧氟沙星氯化钠注射液排名下降一个位次，亚胺培南西司他丁注射剂排名下降明显，下降四个位次。
图 2 2019年泌尿系统碎石术预防使用抗菌药物消耗DDDs排名前10品种
图 3 2022年泌尿系统碎石术预防使用抗菌药物消耗DDDs排名前10品种
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2019年全院碳青霉烯类抗菌药物消耗DDDs排名第一位科室是血液内科（
3064.78 DDDs），泌尿外科排名第八，碳青霉烯类抗菌药物消耗696.5 DDDs，如图4所示；2022年全院碳青霉烯类抗菌药物消耗DDDs排名第一位科室是急诊科，泌尿外科排名第十二，碳青霉烯类抗菌药物消耗641.82 DDDs，如图5所示。与2019年相比，碳青霉烯类抗菌药物消耗DDDs科室排名，泌尿外科下降四个位次。
图 4 2019年碳青霉烯类抗菌药物消耗DDDs排名前10科室
图 5 2022年碳青霉烯类抗菌药物消耗DDDs排名前13科室
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自2019年泌尿系统碎石术后感染的发生率呈逐年下降趋势，由2019年0.84%下降为0.49%，如图6所示。
图 6 2019—2022年泌尿系统碎石术后感染的发生率
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目前国内外有越来越多的关于泌尿系统碎石术预防使用抗菌药物的指南共识，为尿路结石患者围手术期感染控制提供了很好的指导。但由于影响泌尿系统碎石术感染的因素较多[7-8]，尿路感染的评价方法不同于常规感染，预防感染控制不佳会导致重症感染等原因，在临床实际工作中泌尿系统碎石术预防使用抗菌药物存在多种不合理问题，如选药品种起点较高、预防用药时间长和联合用药不适宜。其中较为突出的问题是选药品种起点较高，经点评发现有的病历甚至选用碳青霉烯类作为泌尿系统碎石术预防感染的抗菌药物，这一点在邵燕等[9]的报道中也有发现。关于泌尿系统碎石术预防感染的抗菌药物选择，国内一般推荐第一、二代头孢菌素或氟喹诺酮类[10], 国际上推荐的品种较多，有氟喹诺酮类，一、二代头孢菌素，氨基糖苷类+甲硝唑或克林霉素，阿莫西林/克拉维酸，氨苄西林/舒巴坦等[11-12]。碳青霉烯类往往会选作为尿路感染的治疗性抗菌药物[13-15] 。
针对泌尿外科抗菌药物使用强度过高, 泌尿系统碎石术预防使用碳青霉烯类情况较为普遍的问题，对该科抗菌药物的管控除了开展抗菌药物科学化管理，加强全院抗菌药物点评和通报，增补完善抗菌药物处方前置审核规则，临床药师深入临床进行培训与会诊以及通过信息化手段加强合理用药工作创新的全院举措外。针对泌尿系统碎石术抗菌药物预防使用，临床药师开展了《泌尿相关的抗菌药物使用及强度分享》专题讲座，对经皮肾镜碎石术、输尿管结石行输尿管镜碎石术、肾结石行输尿管软镜碎石术治疗临床路径涉及的抗菌药物进行评价和反馈。另科室积极配合整改，在入院之前通过降低尿路结石手术患者高危组尿路的细菌负荷后，再收入院开展碎石术，降低了围手术期感染的风险，避免了围手术期预防使用高级别的抗菌药物。
通过以上由面及点的科学化管理，2022年泌尿外科抗菌药物使用强度出现大幅降低，趋于目标值。泌尿系统碎石术预防使用碳青霉烯类的现象明显减少，主要体现在该科室碎石术预防使用抗菌药物消耗DDDs排名中亚胺培南西司他丁注射剂排名明显下降，以及全院碳青霉烯类抗菌药物消耗DDDs排名中泌尿外科名次明显下降。该科室使用碳青霉烯类抗菌药物不合理现象明显减少，与此同时泌尿系统碎石术后感染的发生率呈逐年下降趋势，说明以上院科两级的管控措施效果显著。
鉴于泌尿外科抗菌药物使用强度距离目标值还有一定差距，下一步除继续加强全院抗菌药物科学化管理外，临床药师需协助临床医生根据HALF分类方法，将拟进行碎石术患者进行分组后，再进行有针对性的术前准备和个体化的抗菌药物使用。最后希望通过全面的抗菌药物管控和精细化、个体化的用药指导，泌尿外科的抗菌药物使用强度达到目标值，泌尿系统碎石术抗菌药物预防使用更加合理。
Reasonable management and control practice of prophylactic use of antibiotics for urinary system lithotripsy
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摘要:
目的 合理管控泌尿系统碎石术抗菌药物预防使用，并分析管控措施的成效。 方法 通过开展抗菌药物科学化管理，加强抗菌药物专项点评和合理用药信息通报，增补完善抗菌药物处方前置审核规则，临床药师深入临床进行培训与会诊，加强合理用药工作创新以及泌尿外科针对碎石术预防使用抗菌药物积极整改的多项措施，分析2019−2022年泌尿外科抗菌药物相关指标数据的变化。 结果 积极的合理管控后，泌尿外科抗菌药物使用强度逐年下降；住院患者抗菌药物使用率由2019年的94.27%下降为2022年的77.47%；各项微生物送检率于2022年都达标；泌尿系统碎石术预防使用抗菌药物消耗DDDs品种排名中亚胺培南西司他丁注射剂由2019年的第四位下降为2022年的第八位；碳青霉烯类抗菌药物消耗DDDs全院科室排名中泌尿外科由2019年的第八位下降为2022年的第十二位；与此同时泌尿系统碎石术后感染的发生率呈逐年下降趋势，由2019年的0.84%下降为2022年的0.49%。 结论 积极的管控措施可促进泌尿系统碎石术抗菌药物预防使用趋于合理。 Abstract:Objective To analyze the effectiveness of reasonable control measures for prophylactic use of antibiotics for urinary system lithotripsy. Methods By antimicrobial stewardship, strengthening special comments on antibiotics and information notification on rational use of antibiotics, adding and improving the pre-review rules for antibiotics prescriptions, conducting in-depth clinical training and consultation by clinical pharmacists, strengthening innovation in rational use of drugs, and taking various measures to actively improve rational use of prophylactic antibiotics of lithotripsy in urology department, the changes of indexes related to antibiotics in urology department from 2019 to 2022 were analyzed. Results After active and reasonable control, Antibiotics Use Density in urology department decreased year by year. The utilization rate of antibiotics in inpatients decreased from 94.27% in 2019 to 77.47% in 2022. Various rate of microbial inspection reached the standard in 2022; The imipenem and cilastatin sodium for injection ranking of prophylactic use of antibiotics consumption DDDs for urinary system lithotripsy decreased from the 4th place in 2019 to the 8th place in 2022. The ranking of the urology department on carbapenem consumption DDDs in the whole hospital decreased from the 8th place in 2019 to the 12th place in 2022. At the same time, the incidence of urinary tract lithotripsy postoperative infection showed a decreasing trend year by year, from 0.84% in 2019 to 0.49% in 2022. Conclusion Positive control measures can promote the rational use of prophylactic antibiotics for urinary system lithotripsy. -
苦参碱（Matrine）是传统中药苦参的主要活性成分[1]，是从苦参根中提取的生物碱类化合物，属于喹诺里西啶类生物碱，其化学结构见图1。苦参碱具有广泛的药理活性，包括抗肿瘤、抗病毒、抗纤维化、抗糖尿病、抗心衰、抗血小板和抗动脉粥样硬化等[2-4]。苦参碱存在着生物利用度低、化学稳定性差、生物毒性较高等一系列问题[5-6]。人们通过对苦参碱D环C-13、C-14和C-15位点的修饰，以及使D环的放开或融合等方法[7-9]，获得了一系列活性更高、毒性更低的苦参碱衍生物，如硫代苦参碱[10]、13-羟基乙胺苦参碱[11]、13-酰胺基取代苦参碱[12]等。目前，对于苦参碱衍生物的研究多聚焦于抗肿瘤的活性，充分了解并探索其抗炎活性及机制，有助于人们开发苦参碱衍生物在炎症性疾病中的应用。本文将就苦参碱及衍生物的抗炎作用及其机制进行综述，为药物研发及临床应用提供理论支持。
1. 苦参碱及衍生物在各系统疾病中抗炎作用的研究
炎症是一种高度受控的过程，它被多种信号通路调控以维持机体的稳态[13]。苦参碱及其衍生物可能通过调节多种细胞信号通路或分子靶标在多系统炎症性疾病中发挥治疗作用（图2）。
1.1 神经系统
苦参碱可以通过抑制髓鞘少突胶质细胞糖蛋白MOG35-55诱导的自身免疫性脑脊髓灰质炎（EAE）小鼠中枢神经中Wnt 家族成员 3A（Wnt3a）和β-连环蛋白（β-catenin）活化，激活糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β），降低Wnt3a/β-catenin通路中的两个靶基因G1/S-特异性周期蛋白-D1（cyclin-D1）和Axis抑制蛋白2（Axin2）的表达，促进少突胶质细胞（OL）的成熟和髓鞘修复功能，从而改善多发性硬化症（MS）动物模型的神经功能缺损[14]。苦参碱也可以通过抑制Ⅰ型星形胶质细胞的增殖与浸润，有效减轻中枢神经系统炎症促进神经再生，显著改善EAE 的临床评分[15]。
在阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中，科研人员发现苦参碱可以降低海马组织中小胶质细胞的活性氧（ROS）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-6水平，显著改善AD模型小鼠的学习和记忆功能[16]。
在脊髓损伤（SCI）的体外实验中，有研究发现苦参碱能够上调miR-9的表达来抑制c-Jun氨基末端激酶（JNK）和核因子κB（NF-κB）通路，并抑制IL-1β、IL-6和TNF-α的释放，保护大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞（PC 12）免受脂多糖（LPS）诱导的炎症损伤[17]。
此外，苦参碱还能够通过增加视神经中神经丝蛋白（NFs）的表达，降低Iba1细胞（巨噬细胞/小胶质细胞）数量，上调B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）/BCL2相关X蛋白（Bax）的比率，从而减少炎性浸润、脱髓鞘和视网膜神经节细胞凋亡[18]。
1.2 呼吸系统
有研究表明，苦参碱可以通过抑制急性肺损伤模型中单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、IL-6和IL-8的表达，改善造模小鼠的肺组织损伤程度[19]。
在卵清蛋白（OVA）诱导的过敏性哮喘小鼠模型中，人们发现苦参碱可以通过抑制嗜酸性粒细胞趋化因子和Th2细胞因子的产生，显著降低哮喘小鼠的嗜酸性粒细胞浸润、减轻气道高反应性和气道炎症[20]。在过敏性哮喘小鼠模型和TNF-α诱导的人气管上皮细胞实验中，苦参碱可以减少IL-4、IL-6、IL-13和粘附分子的表达，抑制模型小鼠上皮细胞中的细胞因子信号传导抑制因子3 （SOCS3）表达，改善OVA诱导引发的气道高反应性、炎症细胞浸润、杯状细胞分化和黏液产生， 减少气管上皮细胞中促炎细胞因子的产生， 达到缓解哮喘症状的效果[21]。
1.3 消化系统
苦参碱可以抑制过氧化物酶增殖物激活受体-α（PPAR-α）信号通路，增加肠道巴氏杆菌的丰度，降低甘氏幽门螺杆菌的丰度[22]。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的溃疡性结肠炎小鼠模型中，苦参碱可以显著抑制炎性细胞因子水平，改善肠道屏障的完整性。
苦参碱衍生物能通过抑制MCP-1的产生和活性，减少炎症性Gr1hi单核细胞在肝脏中的浸润，从而明显减轻四氯化碳（CCl4）诱导的急性肝损伤和肝纤维化[23]。
1.4 风湿免疫系统
在胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型中，人们观察到苦参碱衍生物MASM通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和NF-κB通路抑制炎症介质表达，诱导成纤维样滑膜细胞（RA-FLS）的凋亡来减轻CIA小鼠的关节炎严重程度，降低了CIA小鼠的炎症和关节破坏程度[24]。
1.5 循环系统
动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，与炎症反应以及血管平滑肌细胞不受控制的增殖和过度凋亡有关。研究发现，苦参碱通过抑制NF-κB通路，降低氧化低密度脂蛋白（oxLDL）诱导的动脉粥样硬化模型中人主动脉血管平滑肌细胞的增殖和凋亡，表现出抗炎作用[25]。
在缺氧性肺动脉高压（HPAH）模型中，炎性细胞因子可浸润肺动脉血管，使肺动脉平滑肌细胞异常增殖，导致肺血管重构。人们发现苦参碱可降低大鼠α平滑肌肌动蛋白和肺动脉介质中增殖细胞核抗原（PCNA）的表达，降低TNF-α和IL-1β水平，将细胞周期延缓在S期，并降低p50、p65、PCNA、Bcl-2的表达，逆转缺氧诱导的肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）增殖和凋亡的失衡，降低大鼠右心室收缩压和平均肺动脉压，改善缺氧诱导的肺血管重塑（PVR）[26]。
1.6 其他
苦参碱可以提高小鼠调节性T细胞（Treg）细胞比例，降低CD4+/CD8+比例，减轻移植心脏的炎性细胞浸润，延长心脏移植小鼠的存活时间。更重要的是，苦参碱可以下调NF-κB通路，上调ERK 1/2信号通路，抑制小鼠树突状细胞（DCs）成熟，减少同种异体心脏的氧化损伤和凋亡[27]。
研究发现，在特应性皮炎（AD）小鼠模型和TNF-α/IFN-γ处理的人表皮角质形成细胞（HaCaT）模型中，苦参碱可以减少T淋巴细胞和肥大细胞浸润，抑制CD4+ T细胞分化，调节Th1/Th2炎症反应，抑制Hsp90/NF-κB信号轴来抑制TNF-α/IFN-γ处理的HaCaT细胞炎性因子分泌，从而减轻AD的症状[28]。
无乳链球菌是牛乳腺炎的主要致病菌，在其诱导的乳腺炎体外模型中，可导致牛乳腺上皮细胞 （BMEC）细胞凋亡，研究发现，苦参碱可以抑制NF-κB和MAPK信号通路，显著下调IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α等促炎细胞因子的产生并预防BMEC细胞损伤[29]。
在金黄色葡萄球菌脂磷壁酸（LTA）诱导的小鼠子宫内膜炎模型中，苦参碱可以抑制Toll样受体2（TLR2）的表达及其下游NF-κB的活化，降低TNF-α和IL-1β的表达，发挥对子宫内膜细胞的保护作用[30]。在临床试验中，应用苦参碱治疗慢性盆腔炎，苦参碱组患者的血清TNF-α、IL-1β和IL-6水平显著低于对照组，苦参碱组疗效明显优于对照组[31]。
2. 苦参碱及衍生物的抗炎作用机制
2.1 对炎症细胞的调节作用
在肽聚糖、脂蛋白等因子的刺激作用下，巨噬细胞发生极化并表现出两种主要表型M1和M2。其中，M1型巨噬细胞产生炎性细胞因子，M2型巨噬细胞则参与炎症的消退和修复[3]。研究表明，苦参碱可以抑制M1巨噬细胞侵袭与浸润，促进M1型巨噬细胞向M2型转化，降低M1/M2的比例，发挥抗炎作用[32]。
中性粒细胞是炎症反应的重要调节剂，它能够表达和产生多种细胞因子参与炎症过程，如IL-1β、IL-6和IL-17等。这些细胞因子在疾病的炎症反应中发挥重要作用。有研究表明，在香烟烟雾暴露诱导的肺炎小鼠模型中，苦参碱能够显著降低其支气管肺泡灌洗液 （BALF） 中嗜中性粒细胞数量，减轻肺部炎症和损伤。进一步研究发现， 苦参碱不是参与抑制中性粒细胞相关的细胞因子及趋化因子， 而是通过诱导中性粒细胞凋亡来起到调节炎症反应的作用[33]。 此外， 苦参碱也可以通过抑制细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、 血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）来减少中性粒细胞与病变组织的黏附改善炎症反应[34]。
2.2 炎症相关信号通路的影响
苦参碱及衍生物可以抑制包括NF-κB、JAK2/STAT3、MKK/p38 MAPK信号通路在内的多种炎症信号通路的激活，从而减少炎症因子的分泌，起到抗炎的效果，这也是苦参碱及衍生物发挥抗炎作用的最主要机制。其对各通路的影响汇总并阐述如下（图3）。
2.2.1 一氧化氮信号通路
一氧化氮（NO）是人体内重要的调节分子，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）是产生NO的上游调节因子。多种炎症刺激可触发iNOS产生NO，并引发炎症反应。有研究表明，在LPS刺激的RAW 264.7细胞中，氧化苦参碱可以显著抑制iNOS的过表达，从而减少NO水平[35]。
2.2.2 NF-κB信号通路
NF-κB通路在许多生物过程的调节中起着至关重要的作用，是一种典型的促炎症信号通路，与炎症因子TNF和IL的分泌密切相关[27]。苦参碱可以通过刺激上调钙敏感受体的表达，来抑制NF-κB信号通路的激活，从而保护肠脏器并恢复肠屏障的完整性[36]。
氧化苦参碱能够抑制NF-κB和MAPKs信号通路，显著减轻LPS诱导的乳腺损伤[37]；苦参碱可以上调miRNA-9的表达，通过抑制JNK和NF-κB通路，从而改善LPS诱导的PC 12细胞炎症损伤，减轻小鼠脊髓损伤的继发性损伤[17]。苦参碱通过NF-κB通路减弱HAVSMCs中的异常生物反应，减少oxLDL诱导的血管平滑肌细胞异常增殖和过度凋亡，表现出抗炎作用[25]。苦参碱衍生物MASM可显著减轻LPS诱导的小鼠腹腔巨噬细胞和RAW264.7细胞中NF-κB通路的激活，减少了TNF-α、IL-6和NO/iNOS的释放[38]。苦参碱也可以通过抑制NF-κB和MAPK途径的活化，抑制LPS刺激的人肺上皮A549细胞中环氧合酶-2（COX-2）和ICAM-1的转录和表达[19]。
2.2.3 JAK2/STAT3信号通路
JAK2/STAT3通路的异常激活与一些炎性疾病的进展密切相关，包括关节炎、肝炎、肾炎和溃疡性结肠炎等。苦参碱可阻断JAK2/STAT3信号通路，抑制DSS诱导的肠上皮细胞促炎因子水平、髓过氧化物酶（MPO）活性、NO产生和细胞凋亡[39]。苦参碱能够抑制脓毒症诱导的沉默信息调节因子1（SIRT-1）下调和NF-κB p65亚基和p53的去乙酰化，减少肺中M1型巨噬细胞的浸润数量，增加M2型巨噬细胞浸润，减轻脓毒症诱导的肺损伤 [32]。
2.2.4 MKK/p38 MAPK信号传导途径
P38 MAPK信号通路在许多细胞类型中诱导炎症反应。p38 MAPK的激活依赖于其上游激酶MKK3和MKK6的磷酸化。研究发现ox-LDL暴露后显著促进MKK3、MKK6和p38的磷酸化，激活p38 MAPK炎症信号通路。而苦参碱能够通过抑制MKKs/p38 MAPK信号通路来减轻ox-LDL诱导的炎症，减少ox-LDL诱导的THP-1细胞ROS产生，发挥抗炎作用[3]。苦参碱能够抑制无乳链球菌诱导的BMEC细胞NF-κB、IκBα、p38和ERK磷酸化水平升高，抑制IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的mRNA，减少无乳链球菌感染引起的BMEC损伤[29]。
2.2.5 Toll样受体通路
TLR4位于多种促炎细胞表面，是炎症反应中的主要受体。LPS激活免疫细胞中的TLR4启动信号级联，触发NF-κB通路的激活，从而导致后续一系列细胞因子和炎症介质的产生。研究发现，氧化苦参碱可以通过抑制TLR4的表达而减少NF-κB的活化，下调TLR4/NF-κB通路，抑制LPS刺激诱导的炎症反应[35]。炎症介质高迁移率族蛋白1（HMGB 1）是一种非组蛋白DNA结合蛋白，具有多种生物学效应，在炎症过程中，HMGB1可以通过结合TLR4，从而激活NF-κB信号通路，促进促炎细胞因子的转录。自身免疫性脑脊髓炎的发生发展便与这一通路的激活密切相关，有研究发现，苦参碱可抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信号传导，减少炎症因子的产生，抑制炎性细胞浸润，从而减轻脑脊髓炎模型小鼠的炎性损伤[40]。
2.2.6 热休克蛋白通路
热休克蛋白60（HSP 60）于细胞外释放结合TLR4，可以刺激神经元细胞加重炎症反应。苦参碱可以通过抑制HSP60/TLR4/MyD88信号传导通路，抑制LPS诱导的小胶质细胞活化，发挥神经保护和抗炎作用[41]。苦参碱可以抑制炎性细胞因子-胸腺活化调节趋化因子TARC/CCL17和IL-6分泌，改善AD小鼠的炎症反应；苦参碱还可以通过抑制 Hsp90/NF-κB 信号轴来调节 Th1/Th2 炎症反应，从而缓解特应性皮炎[28]。
3. 总结与展望
苦参碱是从传统中药中提取出来的一种天然成分，具有相当大的药用价值。目前在炎症相关疾病中研究较为深入的苦参碱类生物碱主要包括苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱3种。三者之中，苦参碱在多系统多器官的炎症性疾病中都有广泛研究；氧化苦参碱在支气管哮喘[42]、溃疡性结肠炎[43]的动物模型中表现出了一定的治疗效果；槐果碱则主要在类风湿性关节炎[44]、脓毒症[45]的动物模型中表现出了疗效。考虑到成药性，苦参碱的药理活性低、体内药效维持时间短，其临床应用局限很大，仅能偶尔作为辅助药物使用。因此，研究人员对苦参碱进行了结构修饰，提高了其药理活性，改善了其药代动力学特点，苦参碱衍生物在动物实验中表现出了明确的有效性和安全性。例如，苦参碱衍生物MASM已被证实在小鼠关节炎[24]和脓毒症等模型[38]中表现出较好的治疗效果。在实际临床工作中，对于严重感染引发的急危重症脓毒症，患者的致残致死率极高，给临床工作带来极大困难，如果联合应用安全有效的苦参碱衍生物可能会取得很好的疗效，苦参碱衍生物的临床应用前景值得期待。
与此同时，目前对于苦参碱及其衍生物在抗炎机制研究还不够深入，目前大部分研究还是集中在其抑制炎症相关通路（如NO、NF-κB、MAPK等）以及减少炎症因子分泌（IL-1β、IL-6、TNF-α等）的探讨上，缺乏对其特异性靶点的探索。此外，目前合成苦参碱衍生物通常需要经过多步合成反应，制备工艺还相对复杂，且有些合成产物的稳定性差，易被氧化或降解，距离产业化和临床应用还有较长的一段路要走。综上所述，苦参碱及其衍生物在炎症相关疾病中的应用是一个富有前景的研究方向，仍有许多极富价值的课题有待科研人员去探索和解决。
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表 1 2019年和2022年泌尿外科抗菌药物指标详情
项目 2019 2022 目标值 住院抗菌药物使用率（%） 94.27 77.47 60 住院抗菌药物使用强度（DDDs/百人天） 125.79 67.48 40 微生物送检率（%） 39 52.74 30 微生物送检率（特殊类）（%） 91.69 93.66 80 微生物送检率（限制类）（%） 42.71 60.91 50 注：微生物送检率指接受抗菌药物治疗的住院患者微生物送检率；微生物送检率（特殊类）指接受特殊使用级抗菌药物治疗的住院患者微生物送检率；微生物送检率（限制类）指接受限制使用级抗菌药物治疗的住院患者微生物送检率。 
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