下载:
下载:
-
良性前列腺增生（BPH）是泌尿外科最常见的中老年慢性疾病之一[1]。随着全球人口老龄化趋势的加剧，BPH的患病率逐年升高[2]，据统计，2000年全球约有5 110万BPH患病病例，而到2019年增长至9 400万[3]。我国成年男性的BPH的总体患病率为41.1%[4]，2019年我国BPH新发病例数已达283万例[5]。BPH的组织学特征是前列腺移行区的间质和上皮细胞的增殖，临床表现为尿频、排尿费力、残余尿增多等为主的下尿路症状（LUTS），严重影响中老年人的生活质量，同时也给患者增加了经济负担[6]。随着人民生活水平的提高，BPH患者对提高生活质量的需求也更加迫切。对于早期BPH患者，改善生活和饮食习惯是一线治疗方案，而随着BPH病程的进展，药物治疗是缓解下尿路症状，延缓疾病进程的首选方式。其中，α受体阻滞剂和5α还原酶抑制剂是BPH一线治疗药物。本研究对2019年至2023年样本医院中BPH治疗药物的使用情况和费用负担变化进行回顾性分析，特别是国家药品集中带量采购（简称“集采”）等政策的实施对此类药物使用的具体影响，以期为后续该类药物的临床合理应用提供数据参考。
-
本研究数据来源为全国医药信息网（CMEI）2019年1月至2023年12月期间上报药品使用数据的样本医院，共892家，其中，三级医院645家、二级医院247家。根据药理作用和作用部位的不同可将BPH治疗药物分为α受体阻滞剂、5α还原酶抑制剂、M受体拮抗剂、β3受体激动剂、磷酸二酯酶5抑制剂、中药制剂和植物制剂等。其中，α受体阻滞剂通过阻滞膀胱颈和前列腺部尿道部位的平滑肌表面的α肾上腺素能受体发挥作用，松弛平滑肌，从而缓解膀胱出口梗阻，有效缓解下尿路症状[7]。对于大多数BPH患者，临床医生推荐α受体阻滞剂作为初始治疗药物，通常在首次治疗后数日内即可改善症状，同时长期服用此药对于患者的前列腺体积和血清PSA水平无显著影响。而5α-还原酶抑制剂通过抑制睾酮向双氢睾酮转化所需的5α-还原酶，起到阻断双氢睾酮生成的作用，从而降低体内双氢睾酮的含量[8]。此类药物能够缩小前列腺体积，改善排尿症状和尿流率，达到减缓BPH进展的效果。该类药物长期应用可减小前列腺体积，降低患者前列腺手术的需求。此外，需注意5α-还原酶抑制剂通常需要较长时间发挥缩小前列腺体积的作用，在治疗6~12个月后症状缓解最明显，对于前列腺体积较小的患者可能疗效不佳。目前α受体阻滞剂和5α还原酶抑制剂均是临床应用治疗BPH的主流种类药物，可单独或联合应用[9]。本研究参照《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》[10]纳入以下9种BPH治疗药物：其中6种为α受体阻滞剂，包括选择性α1受体阻滞剂（多沙唑嗪、阿夫唑嗪、特拉唑嗪），高选择性α1受体阻滞剂（坦索罗辛、萘哌地尔、赛洛多辛）。另外3种为5α还原酶抑制剂，包括竞争性5α还原酶抑制剂（非那雄胺、度他雄胺），非竞争性5α还原酶抑制剂（爱普列特）。
-
采用描述性分析方法对近5年样本医院使用BPH治疗药物情况进行统计分析，内容包括药品名称、规格、使用数量、年度使用金额等信息。以WHO推荐及相关药品说明书为参照确定药物的限定日剂量（DDD），据此计算其用药频度（DDDs）、日均费用（DDDc）及排序比（B/A）。DDDs=某药物的消耗总剂量/该药的DDD值，DDDs越大表明临床上该药使用频率越高。DDDc =某药物使用总金额/该药的DDDs，DDDc越大表明患者每日用药的经济压力越大。B/A=某药品销售金额排序（B）/该药的DDDs排序（A），B/A可以反映某药用药金额与用药人次的同步性，其比值接近1.0，表明同步性较好，B/A>1表明该药物较便宜，B/A<1则表明该药物较昂贵。
-
2019至2023年监测到样本医院使用的BPH治疗药物共9种（通用名称及政策属性详见表1）。其中8种（多沙唑嗪、阿夫唑嗪、特拉唑嗪、坦索罗辛、萘哌地尔、赛洛多辛、非那雄胺、爱普列特）属于2023版国家医保目录收录品种[11]，但仅有3种药物（坦索罗辛、特拉唑嗪、非那雄胺）共4种规格被纳入了2018版的国家基本药物目录。特拉唑嗪、坦索罗辛、非那雄胺、度他雄胺和赛洛多辛分别进入第二、三、五、九批国家药品集采目录。截至2023年第四季度，9种BPH治疗药物在样本医院的配备情况如图1所示，坦索罗辛、非那雄胺和特拉唑嗪作为基本药物目录品种在样本医院的配备率最高，分别达98.77%、95.40%和61.88%。
表 1 2019至2023年样本医院使用BPH治疗药物的品种及政策属性情况
编号 药品分类及通用名称 基药目录
（2018版）医保目录
（2023版）集采批次
（执行时间）α受体阻滞剂 1 多沙唑嗪 否 常规 − 2 阿夫唑嗪 否 常规 − 3 特拉唑嗪 是 常规 第二批
（2020.06 ）4 坦索罗辛 是 常规 第三批
（2020.11 ）5 萘哌地尔 否 常规 − 6 赛洛多辛 否 常规 第九批
（2024.03 ）5α还原酶抑制剂 7 非那雄胺 是 常规 第三批
（2020.11 ）8 度他雄胺 否 − 第五批
（2021.10 ）9 爱普列特 否 常规 − 
图 1 截至2023年第四季度样本医院BPH治疗药物的配备情况
-
2019至2023年样本医院BPH治疗药物的使用金额情况及增速情况见图2和图3。如图2所示，近5年BPH治疗药物使用总金额呈现大幅下降后平稳上升的趋势，其中，2021年总使用金额增速最低，为−41.88%，这可能与样本医院中配备使用最广泛的坦索罗辛、非那雄胺中选第三批国家药品集采目录（2020年11月执行）有关；2021年之后，BPH治疗药物使用金额增速平稳上升，增速由3.49%上升至7.88%。2019年度，样本医院α受体阻滞剂的院均使用金额约为58.4万元，5α还原酶抑制剂的院均使用金额约为35.3万元，两者比例接近6∶4。而至2023年度，样本医院α受体阻滞剂的院均使用金额约为36.8万元，5α还原酶抑制剂的院均使用金额约为15.1万元，两者比例已接近7∶3。从图3中可以看出，2021年前，坦索罗辛和非那雄胺的总体使用金额分列第1名和第2名，且远高于其他药品。2021至2023年，随着坦索罗辛和非那雄胺使用金额的骤降，多沙唑嗪的使用金额位居第1名，坦索罗辛和非那雄胺的使用金额分别位居第2和第3名，爱普列特的使用金额位居第4名，且其呈逐年上升趋势。
图 2 2019至2023年样本医院BPH治疗药物的使用金额及增速变化情况
图 3 2019至2023年样本医院BPH治疗药物的使用金额变化情况
-
2019至2023年样本医院良性前列腺增生治疗药物的DDDs及排序情况见表2、图4。由表2和图4可知，近5年来BPH治疗药物的DDDs整体呈上升趋势。此外，坦索罗辛和非那雄胺的DDDs持续排名前2位，且总占比均超过了78%，可见这两种药品在临床上的使用频率较高，应用较为广泛。
表 2 2019至2023年样本医院BPH治疗药物的DDDs及排序
药品名称 2019年 2020年 2021年 2022年 2023年 DDDs 构成比
（%）排序 DDDs 构成比
（%）排序 DDDs 构成比
（%）排序 DDDs 构成比
（%）排序 DDDs 构成比
（%）排序 多沙唑嗪 1 907 077.13 5.50 3 2 100 947.00 6.28 3 3 289 605.50 8.53 3 3 690 188.75 8.73 3 4 114 056.88 8.65 3 阿夫唑嗪 124 031.18 0.36 8 117 393.68 0.35 8 130 039.91 0.34 8 104 712.44 0.25 8 105 023.69 0.22 8 特拉唑嗪 1 574 817.40 4.54 4 1 691 404.90 5.06 4 1 853 448.60 4.81 5 1 974 935.80 4.67 5 1 969 612.80 4.14 5 坦索罗辛 22 579 954.25 65.08 1 20 873 691.00 62.42 1 22 967 517.25 59.59 1 25 198 064.50 59.64 1 28 186 101.00 59.29 1 赛洛多辛 164 500.00 0.47 7 361 285.75 1.08 6 689 508.75 1.79 6 870 313.50 2.06 6 1 082 145.75 2.28 6 萘哌地尔 307 684.50 0.89 6 250 103.00 0.75 7 232 475.00 0.60 7 177 454.50 0.42 7 202 812.50 0.43 7 非那雄胺 6 535 203.25 18.84 2 6 541 707.03 19.56 2 7 435 363.85 19.29 2 8 170 399.73 19.34 2 9 552 451.93 20.09 2 度他雄胺 11 072.50 0.03 9 9 112.50 0.03 9 16 852.50 0.04 9 21 650.00 0.05 9 16 776.67 0.04 9 爱普列特 1 488 867.50 4.29 5 1 492 525.00 4.46 5 1 930 231.25 5.01 4 2 041 418.75 4.83 4 2 308 650.00 4.86 4 
图 4 2019至2023年样本医院BPH治疗药物的DDDs变化情况
-
2019至2023年不同良性前列腺增生治疗药物的DDDc及排序情况，详见表3和图5。由表3所示，近5年坦索罗辛的B/A值显著高于其他BPH治疗药物，可见该药品经济性较好。除多沙唑嗪和萘哌地尔外，多数良性前列腺增生治疗药物的DDDc呈逐年下降趋势，其中，特拉唑嗪、坦索罗辛、非那雄胺和度他雄胺的DDDc出现较大幅度下降，这可能与它们中选国家药品集采目录有关。由图5可知，近5年来坦索罗辛的DDDc降幅最大，高达78.37%，其次是特拉唑嗪，达77.44%。此外，由于赛洛多辛中选第九批国家药品集采目录（2024年3月执行），其执行影响在本研究数据中尚未体现。
表 3 2019至2023年样本医院BPH治疗药物的DDDc（元）、排序及B/A
药品名称 2019年 2020年 2021年 2022年 2023年 DDDc 排序 B/A DDDc 排序 B/A DDDc 排序 B/A DDDc 排序 B/A DDDc 排序 B/A 多沙唑嗪 4.28 6 2.0 4.28 6 2.0 4.38 6 2.0 4.55 6 2.0 4.55 5 1.7 阿夫唑嗪 4.80 5 0.6 4.79 5 0.6 4.78 5 0.6 4.76 4 0.5 4.73 4 0.5 特拉唑嗪 3.61 8 2.0 1.99 9 2.3 1.08 9 1.8 1.01 8 1.6 0.81 9 1.8 坦索罗辛 4.13 7 7.0 3.65 7 7.0 1.09 8 8.0 0.95 9 9.0 0.89 8 8.0 赛洛多辛 8.18 2 0.3 8.27 2 0.3 8.32 1 0.2 8.23 1 0.2 7.98 1 0.2 萘哌地尔 2.12 9 1.5 2.05 8 1.1 2.10 7 1.0 2.00 7 1.0 2.15 7 1.0 非那雄胺 14.20 1 0.5 12.51 1 0.5 7.12 2 1.0 6.36 2 1.0 5.79 3 1.5 度他雄胺 7.50 3 0.3 7.50 3 0.3 6.92 3 0.3 4.71 5 0.6 3.31 6 0.7 爱普列特 6.02 4 0.8 6.01 4 0.8 6.00 4 1.0 5.99 3 0.8 5.98 2 0.5 
图 5 2019至2023年样本医院中选集采BPH治疗药物的DDDc变化情况
-
近5年，坦索罗辛和非那雄胺的DDDs在BPH治疗药物中持续排名第一、二位，多沙唑嗪的DDDs持续排在第三位，分析其原因可能有：①坦索罗辛和非那雄胺作为基本药物目录品种在样本医院的配备率较高；②坦索罗辛和非那雄胺的原研药品（商品名分别为哈乐和保列治）皆于20世纪90年代进入中国市场，患者和临床医师接受程度较高。此外，两种药物常规剂量均为1天给药1次，患者服药依从性较好；③坦索罗辛和非那雄胺皆中选第三批国家药品集采目录，坦索罗辛近五年来DDDc降幅为所有入选药品最高，达78.37%，非那雄胺DDDc降幅为59.20%；④多沙唑嗪作为选择性α1受体阻滞剂，有扩张外周血管，降低外周血管阻力的效果，临床上也可单用或联合其他类型降压药物治疗原发性高血压，因此对于BPH合并高血压的患者是较好的选择[12]。研究表明，同类型的BPH治疗药物在改善患者下尿路症状的效果上未发现明显差异[13,14]，临床医生在选择药物时可综合考虑患者的合并症，对不良反应耐受情况及药物的禁忌证等因素。
-
本研究显示，国家药品集中带量采购政策实施后，BPH治疗药物中选品类DDDc显著降低，即该药品价格显著下降，未中标品类的DDDc保持相对稳定。近5年来，特拉唑嗪DDDc由3.61元降至0.81元，坦索罗辛DDDc由4.13元降至0.89元，非那雄胺DDDc由14.20元降至5.79元，度他雄胺DDDc由7.50元降至3.31元，同时上述药品DDDs呈升高趋势，B/A也有不同程度的升高，说明集采后药品销售金额与DDDs同步性更高。由此可见，集中带量采购政策切实减轻了患者的用药负担，BPH实际治疗费用明显节省，这一结论在近5年来BPH治疗药物使用总金额明显下降中也有体现，在坦索罗辛和非那雄胺纳入集采后，2021年BPH治疗药物的使用金额相比2020年下降41.88%。
-
综上所述，从2019至2023年样本医院BPH治疗药物的使用数据来看，经过多年发展及临床应用，B/A在各自品类中位居第一的坦索罗辛和非那雄胺占据市场主导地位，从经济性角度来看，α受体阻滞剂和5α还原酶抑制剂两类主流药物的使用较为合理。国家药品集中带量采购政策实施后，BPH治疗药物的用药总金额出现显著下降，国家带量采购与谈判等政策切实降低了患者使用BPH治疗药物的经济负担。
由于CEMI数据库信息源有限，本研究纳入药物未区分病种，可能有部分适应证较广药物用量存在误差；且未纳入中医药及植物类药物，及临床常用于对症治疗的M受体拮抗剂、β3受体激动剂等药物。未来还需继续收集基于具体适应证的BPH治疗药物品种使用情况，对临床药物的联合使用等情况进行研究分析。
Analysis on the use of medicines in treatment of benign prostatic hyperplasia in sample hospitals under the national volume-based procurement policy
-
摘要:
目的 探讨国家药品集中带量采购等政策对良性前列腺增生（BPH）治疗药物使用的影响，为临床合理使用BPH治疗药物提供数据支撑。 方法 从全国医药信息网中提取2019至2023年样本医院良性前列腺增生治疗药物的使用数据（涉及892家医院，包括三级医院645家、二级医院247家），分析并比较该类药物的使用金额、用药频度（DDDs）、限定日费用（DDDc）、排序比（B/A）等指标的变化情况。 结果 受相关政策影响，样本医院BPH治疗药物的使用金额呈先大幅下降后平稳上升的趋势、DDDs总体呈逐年上升趋势，而DDDc总体呈逐年降低趋势；坦索罗辛和非那雄胺的DDDs在该类药物中持续排名前2位；坦索罗辛的B/A值显著高于其他BPH治疗药物。 结论 2019至2023年，因国家药品集采等政策的实施，切实减轻了良性前列腺增生患者的经济负担。在α受体阻滞剂和5α还原酶抑制剂两种分类中B/A最高的坦索罗辛和非那雄胺占据BPH治疗药物的市场主导地位，从经济性角度看，良性前列腺增生治疗药物的临床使用相对合理。 -
关键词:
- 国家药品集中带量采购政策 /
- 良性前列腺增生药物 /
- 用药频度 /
- 限定日费用
Abstract:Objective To explore the impact of national volume-based procurement policies on the use of medicines in treatment of benign prostatic hyperplasia （BPH） and provide data support for the rational clinical use of medicines in BPH treatment. Methods Data on the use of BPH treatment medications from 2019 to 2023 were extracted from the Chinese Medicine Economic Information Network （CMEI）, covering 892 hospitals （including 645 tertiary hospitals and 247 secondary hospitals）. The changes in various indicators, including the consumption sum, Defined daily doses （DDDs）, Defined daily dose cost （DDDc）, and the ranking ratio （B/A） of these drugs were analyzed and compared. Results From 2019 to 2023, due to the influence of relevant policies, the overall consumption sums of medicines used in the sample hospitals in BPH treatment showed a trend of decreasing first and then rising steadily. The DDDs showed an overall upward trend, while the DDDc demonstrated a gradual decline. Tamsulosin and finasteride consistently ranked first and second in DDDs. The B/A value for tamsulosin was significantly higher than that of other BPH treatment medications. Conclusion The implementation of national centralized drug volume-based procurement policies and other policies from 2019 to 2023 had effectively reduced the economic burden of patients with benign prostatic hyperplasia. Tamsulosin and finasteride, which had the highest B/A in the two categories of α-blockers and 5α-reductase inhibitors, dominated the market for BPH treatment. The clinical use of BPH treatment medications was relatively rational. -
阿弗他溃疡(RAU)又称为复发性口腔溃疡，其发病率高，约占口腔黏膜病的20%[1]，发病人群主要是青壮年，女性居多，春、冬季发病率较高[2]。表现为口腔黏膜反复发作的溃疡，呈假膜覆盖的凹陷面，中间为白色炎症，边缘红肿。目前病因病机尚不明确[3]，被广泛接受的诱发因素有气候环境、食物营养、心理精神和免疫因素等[4]，研究发现口腔溃疡的发病可能与口腔微生物密切相关[5]，可通过纠正口腔菌群平衡达到加速愈合、控制炎症、抑制复发。经过前期研究，选用硫酸新霉素，针对口腔菌群中异常增多的G−菌；克霉唑对引起口腔黏膜疾病的白念珠菌针对性强；选用不发生双硫仑反应的奥硝唑作为抗厌氧菌药物；达克罗宁作为局麻药，黏膜穿透性强，局麻时间长；采用冰片作为创口收敛剂，兼具抗炎、消肿、改善气味的功能；甘草次酸作为抗炎剂，与糖皮质激素相比长期使用副作用较低。以上6种成分之间无配伍禁忌，其中硫酸新霉素和克霉唑口服均不吸收，安全性高[4]。采用物理凝聚法分散水不溶性成分，通过溶剂浇铸法制备膜剂[6-9]。本课题采用层次分析法结合单因素考察对不同成膜材料的黏附时间、溶蚀时间等9项考察指标综合评分，优选出最合适的成膜材料；采用层次分析与正交试验相结合，优选成膜材料的最佳配比，兼顾使用舒适性和生产适用性的同时，重点筛选出黏附性好且缓释时间较长的成膜材料配比。
1. 仪器与试药
1.1 仪器
AE240精密电子天平（瑞士METTLER公司）；磁力搅拌器（宁波市鄞州群安实验仪器有限公司）；托盘天平（福州天平仪器厂）；DHG-9145A电热恒温鼓风干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司）；水浴恒温振荡器（上海智城分析仪器制造有限公司）；OS2O-Pro型搅拌器（北京大龙试验仪器有限公司）；拉力测试仪（和晟仪器科技有限公司）；游标卡尺（上海台海工量具有限公司）。
1.2 材料
聚乙烯醇1788（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号：20170318）；羧甲基纤维素钠（国药集团化学试剂有限公司，批号：20180412）；海藻酸钠（国药集团化学试剂有限公司，批号：20190810）；羟丙基纤维素（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号：20170415）；羟丙甲基纤维素钠（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号：20170318）；明胶（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号：20180517）；水胶体敷料（康维德医疗用品有限公司，批号：9F04020）。硫酸新霉素（南京都莱生物技术有限公司，批号：20180312）；克霉唑（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号：20170518）；奥硝唑（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号：20180522）；盐酸达克罗宁（苏州裕元生物科技有限公司，批号：20170215）；甘草次酸（天津希恩思生化科技有限公司）；冰片（亳州寿言斋健康科技有限公司，批号：20191021）。
2. 方法与结果
2.1 成膜材料单因素考察
取聚乙烯醇1788（PVA-1788）、羟丙基纤维素（HPC）、羟丙甲基纤维素（HPMC）、甲基纤维素（MC）、海藻酸钠（SA）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、明胶（GEL）各3 g置于60 ml水中搅拌1 h，然后加热至60 ℃，搅拌至完全溶解得成膜材料凝胶，采用溶剂浇铸法铺展于培养皿中，置60 ℃烘箱烘干。从外观、拉伸性能、厚度、成膜时间、脱模效果、溶胀系数、溶蚀时间、黏附力和黏附时间9个方面进行评价。
2.1.1 外观评价
膜剂成品外观评价标准：①气泡：无气泡得5分；少量气泡，易除去，得4分；少量气泡，经1 h静置可除去，得3分；需大于1 h静置、抽真空、离心等方法才能将气泡除去，得2分；采用各种方法处理后膜剂中仍存在大量气泡得1分；气泡较多，干燥后无法成完整膜剂得0分。②颜色：无色透明得5分；半透明得4分；半透明且带有黄色或其他较浅颜色得3分；半透明且有絮状、颗粒状纹路得2分；呈不透明颜色，且有絮状、颗粒状纹路得1分；外观颜色较深、纹理较多、不透明得0分。③柔软度：柔软、不卷曲得5分；柔软稍有卷曲得4分；反向卷曲后缓慢恢复原来形状得3分；膜较硬，卷曲后快速恢复原来形状得2分；卷曲可能碎裂，得1分；硬度较大无法制得膜剂得0分。从表1和图1可知，PVA-1788和HPC颜色透明，气泡较少，柔软度较好，外观较其他材料好。
表 1 成膜材料的外观评价成膜材料 气泡 颜色 柔软度 总评分
（分）性状 评分
（分）性状 评分
（分）性状 评分
（分）PVA-1788 无 5 透明 5 很柔软 5 15 HPC 无 5 透明 5 很柔软 5 15 HPMC 无 5 透明 5 厚、硬 2 12 MC 大量 2 白色 4 较硬 3 9 SA 少量 4 黄色 2 厚、硬 2 8 CMC-Na 少量 4 白色 5 很柔软 5 14 GEL 无 5 淡黄色 4 厚、硬 2 11 注：PVA-1788：聚乙烯醇1788；HPC：羟丙基纤维素；HPMC：羟丙甲基纤维素；MC：甲基纤维素；SA：海藻酸钠；CMC-Na：羧甲基纤维素钠；GEL：明胶 2.1.2 膜剂拉伸性能的考察
取各实验组膜剂1片（2 cm×1 cm），利用拉力测试仪测量各实验组膜剂的拉伸长度与断点力，通过拉伸长度/断点力的比值判断拉伸性能，数值越大，可拉伸距离越大，膜剂拉断所需力相对越小，与口腔黏膜贴敷时顺应性越高。以拉伸长度/断点力比值的最大值作为100%，采用归一化法对其他各组进行评价，各实验组测定3次求平均值。结果见表2，PVA-1788的拉伸性能明显优于其他材料。
表 2 成膜材料的拉伸性能评价成膜材料 拉伸长度
（l/mm）断点力
（f/kg）拉伸长度/
断点力评分
（分）PVA-1788 24.24 2.137 11.34 100 HPC 4.935 1.644 3.002 26.47 HPMC 0.925 4.063 0.227 0.020 MC 2.180 7.443 0.293 0.026 SA 2.638 4.566 0.578 0.051 CMC-Na 2.611 7.772 0.336 0.030 GEL 0.436 2.056 0.212 0.019 2.1.3 膜剂厚度测定
分别从各实验组中选取10片膜剂，用游标卡尺测量总厚度，计算每片膜剂的平均厚度，取平均厚度的倒数，以最大值作为100%，用归一化法对其他各实验组膜剂进行评分。由表3可知，制备的膜剂中，HPC厚度最薄，MC最厚，其余各组差异较小，膜剂越薄口腔黏膜舒适性越好。
表 3 各试验组成膜材料的厚度、成膜时间和脱膜效果成膜材料 膜剂厚度 成膜时间 脱膜效果 测定值
（l/mm）评分
（分）时间
（t/min）评分
（分）面积
（s/cm2）评分
（分）PVA-1788 0.13 76.92 240 60.0 54.0 100 HPC 0.10 100.00 330 42.9 43.2 80 HPMC 0.11 90.91 143 100.0 54.0 100 MC 0.15 66.67 258 55.7 54.0 100 SA 0.11 90.91 195 72.9 54.0 100 CMC-Na 0.12 83.33 255 55.7 54.0 100 GEL 0.12 83.33 238 60.0 27.0 50 2.1.4 成膜时间考察
对各实验组的成膜时间进行测定，取成膜时间的倒数，以倒数的最大值为100%，用归一化法对其他成膜材料进行评分，成膜时间短，有利于提高生产效率，结果见表3。
2.1.5 脱膜效果考察
以剥离最大面积的膜的面积占培养皿（半径4.3 cm）的百分比作为评判标准，以完全脱模为100%。结果见表3，PVA-1788、HPMC、MC、SA、CMC-Na可以直接撕取完整膜剂，脱模较容易。
2.1.6 溶胀试验
称取0.4 g氯化钠、0.795 g氯化钙、0.4 g氯化钾、1.0 g尿素、0.78 g磷酸钠、0.005 g硫化钠，加热水400 ml溶解，放冷后转移至1000 ml容量瓶中，用纯化水稀释至刻度，用氢氧化钠调节pH至6.8，即得人工唾液。取各试验组膜剂1片（1 cm×1 cm），称量记为m，将膜剂放入培养皿中称重记为W0。将膜剂润湿黏附于培养皿中，加入人工唾液[10-11]，分别在10、30、60、120、240 min时，倒去人工唾液，称量培养皿加膜剂的质量Wi。计算公式如下：溶胀系数=（Wi−W0）/m×100%；每组平行3次，求各时间点溶胀系数的平均值，以各组溶胀系数最大的值作为100%，用归一化法对其他各组进行评分。由表4中结果可知，CMC-Na溶胀系数最大。
表 4 成膜材料的溶胀系数成膜材料 溶胀系数（%） 评分
（分）10 min 30 min 60 min 120 min 240 min 480 min PVA-1788 396 429 549* 312 0 — 18.35 HPC 731 936* 806 447 0 — 31.28 HPMC 641 1028* 579 10 0 — 34.36 MC 811 884 1170 1456* 1660 1528 55.48 SA 1489 2468* 2232 283 0 — 82.49 CMC-Na 1023 1670 2262 2849 2992* 2357 100 GEL 622 548 553 759* 627 0 25.37 注：*表示各试验组最大溶胀系数，—表示溶蚀殆尽，实验终止。 2.1.7 溶蚀试验
取1片膜剂（1 cm×1 cm）称重记为m，称取2 ml EP管称重记为n。将膜剂润湿黏贴在EP管下缘。在EP管中加入2 ml人工唾液，在37 ℃恒温振荡器中以100 r/min振荡10 min，倒出液体，称重记为W0，然后重新加入2 ml纯化水并恒温振荡20 min，如此重复10次，于各时间点倒出管内液体后称重，依次记为Wi。以相邻时间点重量差异计算溶蚀速率，公式如下：溶蚀速率=[(Wi−Wi−1)/20(W0−m−n)]×100%。以各组溶蚀时间最大值作为100%，用归一化法对其他各组进行评分。结果见表5，MC溶蚀时间较长，在200 min内未出现明显溶蚀减重，溶蚀系数出现负数是由于溶胀增重略大于溶蚀损失，这将阻碍药效成分随着膜剂溶蚀的释放。CMC-Na溶蚀速率较小，其溶蚀时间可长达180 min，缓释性能显著优于其他成膜材料，较适合制备缓释膜剂。
表 5 成膜材料的溶蚀系数成膜材料 连续时间点的平均溶蚀百分率（%） 溶蚀时间
（t/min）每分钟溶
蚀速率（%）评分
（分）1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 PVA-1788 24.62 36.92 20.00 18.46 0.00 — — — — — 80 1.25 40 HPC 37.50 24.04 38.46 0.00 — — — — — — 60 1.67 30 HPMC 54.55 45.45 0.00 — — — — — — — 40 2.5 20 MC 0.00 −12.26 0.94 −6.60 −2.83 0.00 −3.77 6.60 −3.77 7.55 200 −0.07 100 SA 49.07 50.93 0.00 — — — — — — — 40 2.5 20 CMC-Na −17.71 −2.21 4.79 15.46 26.19 37.14 20.88 14.20 1.26 0.00 180 0.56 90 GEL 100.0 0.00 — — — — — — — — 20 5.0 10 注：“—”代表溶蚀殆尽，实验终止。 2.1.8 黏附力考察
黏附膜剂黏附力测定[10]：取两块同样大小的橡皮，分别固定于天平托盘上及玻璃板下方，调节高度和重量使上下橡皮相互接触时天平平衡。取膜剂（1 cm×1 cm）预先用人工唾液润湿，黏于下橡皮表面，将上橡皮与膜剂接触，天平空托盘加50 g砝码使上下橡皮自然按压膜剂90 s，移去50 g砝码，在下橡皮固定的托盘里依次加入重量逐渐增加的砝码，以5 s内上、下橡皮分离为标准，所加砝码的重量即为黏附力。将各组黏附力最大值作为100%，用归一化法对其他各组进行评分。由表6可知，MC的黏附力最好，其次是PVA-1788。
表 6 成膜材料的黏附时间成膜材料 黏附力 黏附时间 称重
（m/g）评分
（分）时间
（t/min）评分
（分）PVA-1788 121 88.97 100 100 HPC 100 73.53 60 60 HPMC 40 29.41 50 50 MC 136 100 85 85 SA 119 87.5 80 80 CMC-Na 90 66.18 38 38 GEL 6.7 0.05 5 5 2.1.9 黏附时间考察
取水胶体敷料（2 cm×2 cm）粘贴于500 ml烧杯内侧，用人工唾液润湿膜剂（1 cm×1 cm），将膜剂按压在水胶体敷料上约20 s，在膜剂表面覆盖一层1 cm×1 cm薄塑料膜用以降低溶蚀对黏附时间的干扰，在烧杯中加入人工唾液，液面没过膜剂。在恒温37 ℃，150 r/min搅拌，于300 min内监测黏附时间[12],各组试验组取3片计算平均值。将各组黏附时间的最大值作为100%，用归一化法对其他各组进行评分。由表6可知，PVA-1788的黏附时间最长，可达100 min。
2.2 采用单因素考察结合层次分析法对成膜材料进行综合评价
2.2.1 根据膜剂考察指标之间的关系建立两两比较优先矩阵
根据“2.1”项下9个考察指标对缓释膜剂的贡献度，设计两两比较矩阵，见表7。
表 7 各目标按照两两比较重要程度建立指标层矩阵指标 外观 厚度 拉伸
性能脱模
效果成膜
时间黏附
时间黏附
力溶胀
系数溶蚀
速度外观 1 1 1 1 1 0.5 0.5 0.33 0.25 厚度 1 1 1 1 1 0.5 0.5 0.33 0.25 拉伸性能 1 1 1 1 1 0.5 0.5 0.33 0.25 脱模效果 1 1 1 1 1 0.5 0.5 0.33 0.25 成膜时间 1 1 1 1 1 0.5 0.5 0.33 0.25 黏附时间 2 2 2 2 2 1 1 0.5 0.5 黏附力 2 2 2 2 2 1 1 0.5 0.5 溶胀系数 3 3 3 3 3 2 2 1 1 溶蚀速度 4 4 4 4 4 2 2 1 1 2.2.2 层次分析法（AHP）各考察指标权重系数的计算
根据各指标对比的优先矩阵（表3）及公式（1）计算初始权重系数Wi′：
$$ \mathrm{W}_{t}'=\sqrt{\mathrm{a}_{1} \times \mathrm{a}_{2} \times \mathrm{a}_{3} \cdots \mathrm{a}_{m}} \text{} $$ (1) 式中m为受检验层次目标数，a1~am为矩阵两两比较的评分，经计算各指标成分初始权重系数分别为：W1′=0.65042、W2′=0.65042、W3′=0.65042、W4′=0.65042、W5′=0.65042、W6′=1.25992、W7′=1.25992、W8′=2.14765、W9′=2.51984。
按照公式（2）计算归一化权重系数Wi，
$${\rm{W}}_i= \displaystyle\frac{{\rm{W}}_i'}{\sum\limits_{j=1}^{m}}{{\rm{W}}_i'}$$ (2) 得各指标成分权重系数W1=0.06230、W2=0.06230、W3=0.06230、W4=0.06230、W5=0.06230、W6=0.12069、W7=0.12069、W8=0.20572、W9=0.24138。
2.2.3 一致性检验
CR为随机一致性比率，定义CR=CI/RI作为衡量所得权重系数是否合理的指标，一致性指标CI=（λmax−m）/（m−1），式中m为次级目标数，矩阵的最大特征根
$\lambda_{m=x}=1 / m {\sum\limits_{j=1}^{m}}\left[{\sum\limits_{j=1}^{m}}\left(a_{j j} \times W_{j}\right)+W_{j}\right]$ ，当矩阵阶数=9时，平均随机一致性指标RI=1.45。经计算λmax=9.0153；则CI=（λmax−m）/（m−1）=0.00192；CR=CI/RI=0.00192/1.45=0.00132；CR<0.1则表明9项指标优先比较矩阵满足一致性要求，故所得权重系数有效，结果具有一致性。2.2.4 考察指标综合评价
根据单因素考察所得出的评分（表1~6），结合层次分析法权重系数，对成膜材料性能进行综合评分，其中，CMC-Na和PVA-1788综合评分最高，分别为87.45和64.49。详见表8。
表 8 成膜材料综合评分结果成膜材料 外观 厚度 拉伸性能 成膜时间 脱模效果 黏附时间 黏附力 溶胀系数 溶蚀速度 评分
（分）PVA-1788 6.23 4.79 6.23 3.70 6.23 12.10 10.74 3.77 10.73 64.49 HPC 6.23 6.23 1.65 2.69 4.98 7.24 8.87 6.44 8.05 52.38 HPMC 4.98 5.66 0.125 6.23 6.23 5.98 3.55 7.07 5.36 45.19 MC 3.74 4.15 0.161 3.45 6.23 9.20 10.56 11.42 0.00 48.90 SA 3.32 5.66 0.317 4.55 6.23 4.37 7.99 16.97 5.36 54.78 CMC-Na 5.82 5.19 0.185 3.48 6.23 9.77 12.07 20.57 24.14 87.45 GEL 4.57 5.19 0.117 3.74 3.12 0.57 0.595 5.222 2.68 25.80 通过单因素考察各种成膜材料，筛选出CMC-Na和PVA-1788，两种膜剂基质各有优点。CMC-Na溶胀系数大、溶蚀时间长，可改善其他基质较快溶解的缺点。PVA-1788黏附力大、黏附时间长，是良好的黏附性材料，可改善膜剂外观和柔软度，提高成膜效率和成品率。
2.3 缓释膜剂制备工艺的研究
采用物理凝聚法结合溶剂浇铸法设计膜剂制备工艺如下：取1.56 g的PVA-1788加入12.5 ml水，以300 r/min搅拌30 min，后加热至60 ℃搅拌至完全溶解，得PVA-1788凝胶。取4.68 g的CMC-Na加入117 ml水，以800 r/min在45 ℃下搅拌至完全溶解，得CMC-Na凝胶。将两种凝胶搅拌混合均匀，作为溶液①；分别取硫酸新霉素、盐酸达克罗宁、甘草次酸，分别加入40 ml水溶解，作为溶液②；取克霉唑、奥硝唑与冰片加入30 ml无水乙醇搅拌至溶解，作为溶液③；将溶液②、③缓慢加入45 ℃溶液①中，边加边以1 000 r/min搅拌，得质地均匀的含药混悬凝胶，静置消泡。
取凝胶16 g，浇铸铺展于半径为4.3 cm的培养皿中。取一份立即放置于烘箱中60 ℃干燥5 h；另取一份凝胶放置4 ℃冰箱12 h后转移至烘箱中60 ℃干燥5 h。待完全干燥后，将膜剂分割成2 cm×1 cm 小片，即得口腔膜剂，结果见图2。物理凝聚法制备的凝胶趁热烘干制得膜剂表面为乳白色不透明，颜色均匀。而物理凝聚法制备的凝胶经低温放置12 h制得膜剂烘干后可看到颗粒较小的沉淀，说明在低温下放置时间过长可能形成较大结晶，影响膜剂质量，趁热烘干可抑制水不溶性药物的析出。
2.4 成膜材料配比的正交试验
2.4.1 正交试验设计
在筛选出CMC-Na和PVA-1788作为成膜材料的基础上配伍一定比例甘油作为增塑剂，可提高膜剂的柔软度和脱膜效果，用量为成膜材料质量的0.5%~2%。按“2.3”方法制备膜剂进行正交试验，正交试验因素水平表见表9。
表 9 正交试验因素水平表水平 A因素PVA-1788
用量（m/g）B因素CMC-Na
用量（m/g）C因素甘油
用量（%）1 1 1 0.5 2 2 2 1 3 3 3 2 2.4.2 正交试验结果
以外观、厚度、拉伸性能、脱膜效果、成膜时间、溶胀系数、溶蚀速率、黏附时间、黏附力9个方面为评价指标，按照单因素考察的试验方法，结合“2.2.2”项下层次分析法各考察指标的权重系数计算综合评分（表10），通过方差分析（表11）和直观分析（表12）优选膜剂成膜材料的最佳比例。
表 10 正交试验综合评分结果组别 外观 厚度 拉伸性能 成膜时间 脱模效果 黏附时间 黏附力 溶胀系数 溶蚀速度 综合评分
（分）1 5.40 6.23 1.58 5.19 4.36 12.07 9.06 12.45 17.24 73.58 2 5.40 6.23 3.50 5.19 3.74 12.07 10.56 14.92 17.24 78.85 3 4.98 6.23 2.63 5.56 3.74 4.83 11.31 20.57 24.14 83.99 4 5.82 6.23 6.23 5.99 3.12 3.22 8.30 7.77 20.69 67.37 5 5.40 6.23 2.44 4.58 6.23 12.07 8.30 11.48 24.14 80.87 6 4.15 5.19 0.67 5.66 3.74 12.07 12.07 16.05 20.69 80.29 7 5.82 6.23 4.36 5.77 6.23 12.07 6.03 7.46 20.69 74.66 8 6.23 5.19 0.58 5.37 4.98 12.07 9.05 9.99 20.69 74.16 9 5.39 6.23 0.96 6.23 4.36 12.07 5.28 9.95 24.14 74.61 表 11 正交试验综合评分方差分析因素 偏差平方和 自由度 F比 F临界值 P PVA-1788用量（m/g） 0.003 2 3.000 19.000 >0.05 CMC-Na用量（m/g） 0.009 2 9.000 19.000 >0.05 甘油用量（%） 0.006 2 6.000 19.000 >0.05 误差 0.00 2 表 12 正交试验综合评分直观分析序号 A因素PVA-
1788用量（m/g）B因素CMC-Na
用量（m/g）C因素甘油
用量（%）综合评分
（分）1 1 1 1 73.58 2 1 2 2 78.85 3 1 3 3 83.99 4 2 1 2 67.37 5 2 2 3 80.87 6 2 3 1 80.29 7 3 1 3 74.66 8 3 2 1 74.159 9 3 3 2 74.61 K1 0.850* 0.781 0.816 K2 0.821 0.838 0.798 K3 0.804 0.855* 0.861* R 0.046 0.074 0.063 注：*表示各因素最优水平条件 从正交试验方差结果显示，PVA-1788用量、CMC-Na用量、甘油用量对综合评分的贡献无显著性差异，三者用量配比需通过直观分析结果进行合理分配，正交试验直观分析显示，CMC-Na用量对综合评分影响较大，其次是甘油的用量，PVA-1788用量对综合评分影响较小。最优条件为A1B3C3，即最佳配比为：PVA-1788与CMC-Na的比例为1∶3，甘油用量为成膜材料用量的2%，与正交试验第3组试验条件一致，综合评分为83.99。
2.5 自制膜剂与市售膜剂的比较
按照“2.4.2”项下最优配比制备口腔溃疡缓释膜剂（D），依次进行外观评价、厚度、拉伸性能、溶胀速率、溶蚀速率、黏附力和黏附时间的测定，方法见“2.1”项下，并与市售复方庆大霉素膜（A）、复方氯己定地塞米松膜（B）及某医院院内制剂（C）进行对比，结果见表13，外观情况见图3。
表 13 自制膜剂与市售膜剂在不同考察项目的比较考察项目 复方庆大霉素膜（A） 复方氯己定地塞米松膜（B） 某医院院内制剂（C） 自制膜剂（D） 气泡 无 无 较多 无 颜色 浅蓝 黄色 浅黄色 白色 柔软度 很柔软 很柔软 较硬 软硬
适中平均拉伸长度（l/mm） 18.844 7.010 0.998 3.443 平均断点力（f/kg） 0.472 1.513 1.190 1.306 平均厚度（l/mm） 0.110 0.120 0.180 0.130 最大溶胀系数（%） 492.5 539.0 1898.1 1939.6 溶蚀时间（t/min） 60.0 60.0 140.0 120.0 黏附力（m/g） 40.0 45.0 5.0 55.0 黏附时间（t/min） 17.3 20.7 53.3 101.7 3. 讨论
以往对制剂进行研究一般仅以其中1~2种考察指标对制剂的性能进行评价，而考察指标的重要程度则常以主观设定权重，这样评价一种制剂性能的优劣不仅不全面，而且受到主观因素影响较大，往往评价重点考察指标的同时无法兼顾一般的考察指标。正如本课题筛选成膜材料需根据膜剂制备目标综合考察外观、厚度、拉伸性能、成膜时间、脱膜效果、黏附力、黏附时间、溶胀系数和溶蚀时间9个方面的考察指标，面对种类繁多、重要程度各不相同的考察指标，再采用以往的主观评价显得逻辑混乱且无说服力。因此，本课题采用单因素考察结合层次分析法，通过建立指标层不同指标两两比较矩阵，将不同重要性的指标进行统计学处理，得出科学合理的权重系数，以降低主观因素引起的误差，使评价更加全面、合理、客观。通过成膜材料单因素考察可知PVA-1788的弹性、拉伸性能、黏附力和黏附时间优于其他成膜材料，CNC-Na能使得膜剂吸水溶胀逐渐转变成凝胶状，提高膜剂的溶蚀时间。在单因素考察的基础上，设计正交试验，筛选出成膜材料的最佳配比为PVA-1788:CNC-Na为3∶1，并加入两者用量2%的甘油。
物理凝聚法是将分子或离子状态分散的药物溶液加入另一种分散介质中凝聚形成混悬液的方法，可制得10 μm以下的微粒。本试验将不溶于水的克霉唑、奥硝唑和冰片溶于无水乙醇中，在高速搅拌下缓慢加入水溶液中，使药物快速分散成极小的微粒，再利用成膜材料水凝胶的高黏度，抑制结晶增大和沉淀，并采用溶剂浇铸法迅速铺展和干燥，在药物微粒在尚未形成较大结晶前即完成膜剂的干燥，使不溶性药物均匀嵌入膜剂中。
自制膜剂为白色，外观均匀，无气泡，弹性适中，质地柔软，厚度较薄，气味清香，口味微甜，患者顺应性高，在口腔内使用舒适性好。市售复方氯己定地塞米松膜色素含量过高，溶蚀较快，使用后口感较差，对口腔有严重染色现象。市售复方庆大霉素膜具有较大的柔软度和拉伸长度，在实际使用中发现过于柔软，在口腔中易发生皱缩和折叠，在口腔粘贴过程中失败率较高。此外市售两种膜剂的黏附时间和溶蚀时间均较短，实际使用时无法起到长效缓释的作用。某医院院内制剂成膜材料为CMC-Na，因此具有较大的溶胀系数和较长的溶蚀时间，具有良好的缓释作用。单纯使用CMC-Na也存在一些缺陷，如气泡较多、拉伸性能较差、厚度较大、质地较硬等，其中最大的缺陷是CMC-Na初始黏附性较差，在试验过程中初始贴敷成功率较低，极易掉落，需要较长时间吸水溶胀形成凝胶后，才具有一定黏附性。本试验自制膜剂采用PVA-1788与CMC-Na配伍，使膜剂同时具备了较长的黏附时间和溶蚀时间，从黏附和缓释两方面确保膜剂对溃疡创面的滞留，改善了膜剂的外观、柔软度和拉伸性能，起到长效物理隔离和治疗作用。
-
表 1 2019至2023年样本医院使用BPH治疗药物的品种及政策属性情况
编号 药品分类及通用名称 基药目录
（2018版）医保目录
（2023版）集采批次
（执行时间）α受体阻滞剂 1 多沙唑嗪 否 常规 − 2 阿夫唑嗪 否 常规 − 3 特拉唑嗪 是 常规 第二批
（2020.06 ）4 坦索罗辛 是 常规 第三批
（2020.11 ）5 萘哌地尔 否 常规 − 6 赛洛多辛 否 常规 第九批
（2024.03 ）5α还原酶抑制剂 7 非那雄胺 是 常规 第三批
（2020.11 ）8 度他雄胺 否 − 第五批
（2021.10 ）9 爱普列特 否 常规 − 
下载: 导出CSV
表 2 2019至2023年样本医院BPH治疗药物的DDDs及排序
药品名称 2019年 2020年 2021年 2022年 2023年 DDDs 构成比
（%）排序 DDDs 构成比
（%）排序 DDDs 构成比
（%）排序 DDDs 构成比
（%）排序 DDDs 构成比
（%）排序 多沙唑嗪 1 907 077.13 5.50 3 2 100 947.00 6.28 3 3 289 605.50 8.53 3 3 690 188.75 8.73 3 4 114 056.88 8.65 3 阿夫唑嗪 124 031.18 0.36 8 117 393.68 0.35 8 130 039.91 0.34 8 104 712.44 0.25 8 105 023.69 0.22 8 特拉唑嗪 1 574 817.40 4.54 4 1 691 404.90 5.06 4 1 853 448.60 4.81 5 1 974 935.80 4.67 5 1 969 612.80 4.14 5 坦索罗辛 22 579 954.25 65.08 1 20 873 691.00 62.42 1 22 967 517.25 59.59 1 25 198 064.50 59.64 1 28 186 101.00 59.29 1 赛洛多辛 164 500.00 0.47 7 361 285.75 1.08 6 689 508.75 1.79 6 870 313.50 2.06 6 1 082 145.75 2.28 6 萘哌地尔 307 684.50 0.89 6 250 103.00 0.75 7 232 475.00 0.60 7 177 454.50 0.42 7 202 812.50 0.43 7 非那雄胺 6 535 203.25 18.84 2 6 541 707.03 19.56 2 7 435 363.85 19.29 2 8 170 399.73 19.34 2 9 552 451.93 20.09 2 度他雄胺 11 072.50 0.03 9 9 112.50 0.03 9 16 852.50 0.04 9 21 650.00 0.05 9 16 776.67 0.04 9 爱普列特 1 488 867.50 4.29 5 1 492 525.00 4.46 5 1 930 231.25 5.01 4 2 041 418.75 4.83 4 2 308 650.00 4.86 4
下载: 导出CSV
表 3 2019至2023年样本医院BPH治疗药物的DDDc（元）、排序及B/A
药品名称 2019年 2020年 2021年 2022年 2023年 DDDc 排序 B/A DDDc 排序 B/A DDDc 排序 B/A DDDc 排序 B/A DDDc 排序 B/A 多沙唑嗪 4.28 6 2.0 4.28 6 2.0 4.38 6 2.0 4.55 6 2.0 4.55 5 1.7 阿夫唑嗪 4.80 5 0.6 4.79 5 0.6 4.78 5 0.6 4.76 4 0.5 4.73 4 0.5 特拉唑嗪 3.61 8 2.0 1.99 9 2.3 1.08 9 1.8 1.01 8 1.6 0.81 9 1.8 坦索罗辛 4.13 7 7.0 3.65 7 7.0 1.09 8 8.0 0.95 9 9.0 0.89 8 8.0 赛洛多辛 8.18 2 0.3 8.27 2 0.3 8.32 1 0.2 8.23 1 0.2 7.98 1 0.2 萘哌地尔 2.12 9 1.5 2.05 8 1.1 2.10 7 1.0 2.00 7 1.0 2.15 7 1.0 非那雄胺 14.20 1 0.5 12.51 1 0.5 7.12 2 1.0 6.36 2 1.0 5.79 3 1.5 度他雄胺 7.50 3 0.3 7.50 3 0.3 6.92 3 0.3 4.71 5 0.6 3.31 6 0.7 爱普列特 6.02 4 0.8 6.01 4 0.8 6.00 4 1.0 5.99 3 0.8 5.98 2 0.5
下载: 导出CSV
-
[1] METZLER I, BAYNE D, CHANG H, et al. Challenges facing the urologist in low- and middle-income countries[J]. World J Urol, 2020, 38(11):2987-2994. doi: 10.1007/s00345-020-03101-6 [2] WANG W Y, GUO Y W, ZHANG D X, et al. The prevalence of benign prostatic hyperplasia in mainland China: evidence from epidemiological surveys[J]. Sci Rep, 2015, 5:13546. doi: 10.1038/srep13546 [3] AWEDEW A F, HAN H, ABBASI B, et al. The global, regional, and national burden of benign prostatic hyperplasia in 204 countries and territories from 2000 to 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019[J]. Lancet Healthy Longev, 2022, 3(11):e754-e776. doi: 10.1016/S2666-7568(22)00213-6 [4] 宋爽, 蒋运兰, 李滔, 等. 中国成年男性良性前列腺增生发生率的Meta分析[J]. 预防医学情报杂志, 2024: 1–10. [5] XU X F, LIU G X, GUO Y S, et al. Global, regional, and national incidence and year lived with disability for benign prostatic hyperplasia from 1990 to 2019[J]. Am J Mens Health, 2021, 15(4): 15579883211036786. [6] 罗丽莎, 栾航航, 朱聪, 等. 1990—2019年中国、日本与韩国的良性前列腺增生疾病负担比较[J]. 现代泌尿外科杂志, 2023, 28(6):506-512. doi: 10.3969/j.issn.1009-8291.2023.06.010 [7] 王晓明, 蒲春晓, 韩平. 良性前列腺增生的药物治疗新进展[J]. 现代泌尿外科杂志, 2015, 20(6):439-443,444. doi: 10.3969/j.issn.1009-8291.2015.06.022 [8] 逄瑷博, 张春燕, 凌存保, 等. 5-α还原酶抑制剂联合治疗良性前列腺增生的研究进展[J]. 武警医学, 2023, 34(1):78-82. doi: 10.3969/j.issn.1004-3594.2023.01.022 [9] 王东文, 原小斌. 良性前列腺增生药物治疗的昨天、今天、明天[J]. 现代泌尿外科杂志, 2020, 25(2):105-108. doi: 10.3969/j.issn.1009-8291.2020.02.004 [10] 黄健, 张旭. 中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南: 2022版[M]. 北京: 科学出版社, 2022. [11] 国家医保局, 人力资源社会保障部. 国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2023年)[EB/OL] [2023-12-31]. https://www.nhsa.gov.cn/art/2023/12/13/art_104_11673.html. [12] 柯子立, 姚荣成, 陈志强, 等. 多沙唑嗪治疗轻、中度原发性高血压有效性和安全性的Meta分析[J]. 昆明医科大学学报, 2015, 1(7):28-32,39. doi: 10.3969/j.issn.1003-4706.2015.07.007 [13] NICKEL J C, GILLING P, TAMMELA T L, et al. Comparison of dutasteride and finasteride for treating benign prostatic hyperplasia: the Enlarged Prostate International Comparator Study (EPICS)[J]. BJU Int, 2011, 108(3):388-394. doi: 10.1111/j.1464-410X.2011.10195.x [14] JUNG J H, KIM J, MACDONALD R, et al. Silodosin for the treatment of lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2017, 11(11):CD012615. -
点击查看大图
计量
- 文章访问数: 1676
- HTML全文浏览量: 957
- PDF下载量: 19
- 被引次数: 0
