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免疫介导的炎性眼前段疾病（immune-mediated inflammatory anterior ocular diseases, IIAODs）是一类常见的眼科疾病，包括过敏性角结膜炎、前葡萄膜炎等。这类疾病可能引起某些严重的并发症和后遗症，是主要的致盲原因之一[1]。他克莫司（tacrolimus，FK506）是治疗IIAODs的一种强力而有效的免疫抑制剂。然而，其水溶性差（3 μg/ml）[2]、生物利用度低，是限制其用于眼科临床的主要障碍。为此，人们研究了许多新型他克莫司眼用制剂，如软膏剂[3-5]、胶束[6]、纳米乳[7]、混悬液[8]等，但其生物利用度仍未得到明显改善。目前，他克莫司眼用制剂在国内上市剂型为混悬液（Talymus®，日本千寿药业），其药效较常规滴眼液有一定程度的提高，但仍然容易受到泪液冲刷而流失大量药物。因此，研发一种眼部高滞留FK506制剂是一个亟待解决的问题。
本研究以阳离子纳米乳（cationic nanoemulsion, CNE）作为他克莫司的载体，以泊洛沙姆407和泊洛沙姆188作为凝胶基质，制备了他克莫司阳离子微乳凝胶（FK506-loaded cationic nanoemulsion-based in-situ gel, FK506 CNE GEL）。该制剂兼具阳离子纳米乳及温敏型原位凝胶的双重特性，不仅改善了他克莫司低水溶性问题，而且其所带的正电荷能与角膜所带的负电荷发生静电相互作用，以及凝胶对眼黏膜的强亲和力均大大延长了眼部滞留时间。本研究根据适宜的胶凝温度筛选出最优凝胶基质处方并对最优处方制备的他克莫司微乳凝胶进行体外释药研究，为后期进一步研究提供基础。
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Agilent 1100型高效液相色谱系统（美国安捷伦公司）；AL204 电子天平（梅特勒托利多仪器有限公司）；DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器（上海精密试验设备有限公司）；NS1001L型高压均质机（意大利Niro Soavi公司）；JEM-1230透射电子显微镜（日本JEOL公司）；ZHWY-200D恒温培养振荡器（上海智城分析仪器制造有限公司）；TA-Discovery II旋转流变仪（美国TA仪器公司）；OS20-Pro电动搅拌器（北京大龙兴创实验仪器有限公司）；YAOHUA 1306精密温度计（耀华仪器有限公司）。
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他克莫司对照品（含量99.3%，福建科瑞药业有限公司）；蓖麻油（湖南宏康制药股份有限公司）；中链脂肪酸甘油酯（铁岭北亚药用油有限公司）；吐温-80（四川金山制药有限公司）；泊洛沙姆188（德国BASF公司）；泊洛沙姆407（德国BASF公司）；西他氯胺（Sigma-Aldrich）；甘油（湖南尔康制药有限公司）；注射用水（明澈D24UV）；异丙醇、磷酸、乙腈、二水氯化钙（国药集团化学试剂有限公司）；碳酸氢钠（上海虹光化工厂有限公司）；氯化钠（西陇科学股份有限公司）；氯化钾（天津恒兴化学试剂制造有限公司）；其他药品和试剂均为药用规格或分析纯。
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色谱柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 (150 mm×4.6 mm, 5 μm)；流动相：乙腈-水（磷酸调节pH 至4.5）（65∶35，V∶V）；波长：210 nm；柱温：50 ℃；流速：1.0 ml/min；进样量：20 μl。
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精密称取他克莫司对照品10.0 mg，置于10 ml量瓶中，加适量异丙醇溶解并稀释至刻度，制成1.0 mg/ml的储备液，4 ℃下避光保存。精密移取3.0 ml储备液，置于10 ml量瓶中，加适量异丙醇溶解并稀释至刻度，摇匀后即得。
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取他克莫司微乳凝胶样品3 g，加入异丙醇溶解并稀释至10 ml，经0.22 μm滤膜过滤后，取续滤液，即得。
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取空白阳离子微乳凝胶样品 3 g，加入异丙醇溶解并稀释至10 ml，经0.22 μm滤膜过滤后，取续滤液，即得。
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分别精密吸取他克莫司储备液0.2、0.4、0.8、1.0、2.0、4.0、8.0、10.0 ml，置于10 ml量瓶中，用异丙醇稀释至刻度制成系列浓度的他克莫司溶液，摇匀后取上述溶液各20 μl，注入液相色谱仪，记录对应色谱图。以他克莫司色谱峰面积A为纵坐标，以他克莫司浓度C（μg/ml）为横坐标，进行线性回归，得线性回归方程：
$$ A = 15557C - 30.426,\;\;r = 0.9993 $$ 结果表明他克莫司在20~1000 μg/ml浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系。
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取对照品溶液在上述色谱条件下重复进样6次，计算他克莫司色谱峰面积的RSD值为1.78%。
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取同一批他克莫司微乳凝胶6份，在上述色谱条件下测定，计算他克莫司微乳凝胶中他克莫司含量的RSD值为2.41%。表明仪器精密度及方法重复性良好。
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他克莫司低、中、高3个浓度的提取回收率分别为(97.78±0.64)%、(98.22±0.51)%、(98.70±0.69)%，符合《中国药典》2015年版四部通则9101的要求，方法回收率良好，详见表1。
表 1 加样回收率试验结果（n=3）
加入量 (mg/ml) 测得量 (mg/ml) 回收率 (%) $\bar x$(%) RSD (%) 0.24 0.236 98.33 97.78 0.64 0.24 0.233 97.08 0.24 0.235 97.92 0.30 0.293 97.67 98.22 0.51 0.30 0.295 98.33 0.30 0.296 98.67 0.36 0.358 99.44 98.70 0.69 0.36 0.353 98.06 0.36 0.355 98.61 -
精密量取0.1 g 他克莫司、0.02 g西他氯胺、6 g中链脂肪酸甘油酯、4 g蓖麻油放入烧杯A中，在50 ℃下加热溶解作为油相；精密量取1 g吐温-80、0.1 g泊洛沙姆188、2.2 g甘油放入烧杯B中，加入适量注射用水并加热至50 ℃作为水相。将油相缓慢逐滴加入水相中，匀速搅拌同时避免乳滴溅出，控制搅拌速度为500 r/min。在50 ℃下继续搅拌30 min制得初乳，加入注射用水至100 ml，经600 bar高压均质8次后用0.1 mol/L氢氧化钠调节pH至7.4制得他克莫司纳米乳（0.1%，W/V）。
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精密称取10 ml 他克莫司纳米乳，缓慢加入一定量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，冰浴条件下充分搅拌使凝胶基质均匀分散于微乳溶液，再置于4 ℃恒温冰箱中溶胀24 h，取出搅拌均匀即得他克莫司微乳凝胶。
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称取6.78 g 氯化钠，1.38 g氯化钾，2.18 g碳酸氢钠及0.084 g 二水合氯化钙，加入纯化水至1000 ml。
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采用“玻璃瓶倒置法”[10]，将装有10 ml他克莫司微乳凝胶的玻璃瓶静置于恒温磁力搅拌水浴锅中，设置初始温度为10 ℃，初始平衡20 min。放入转子以确保温度均匀扩散，控制升温速度为0.5~1.0℃/min，每次升温平衡1 min，期间不断将玻璃瓶倾斜60°~90°并观察瓶内溶液是否流动，将其不流动时的温度记为胶凝温度（T1），每个样品重复测定3次取平均值。
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量取10 ml 他克莫司微乳凝胶于玻璃瓶中，再加入1.75 ml STF[11]，按“2.7.4”项下方法测定并记录胶凝温度（T2），每个样品重复测定3次取平均值。
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以泊洛沙姆407 和泊洛沙姆188共同作为温敏型他克莫司微乳凝胶的凝胶基质，考察不同凝胶基质浓度的他克莫司微乳凝胶对胶凝温度的影响，从而筛选出他克莫司微乳凝胶最终处方。
理想的微乳凝胶，其胶凝温度应高于室温，确保以滴入形式给药，并且经泪液稀释后仍能在低于眼表温度下35~36℃形成凝胶，以确保到达用药部位后立即转变为凝胶，因此合适的胶凝温度应在30~36℃之间。当泊洛沙姆407浓度小于22%或大于26%时，在30~36℃温度范围内难以形成凝胶。由图1可见，他克莫司微乳凝胶的胶凝温度随泊洛沙姆407浓度的增加几乎呈线性降低。保持泊洛沙姆407 浓度不变，随着溶液中泊洛沙姆188浓度的增加，胶凝温度呈现上升趋势。利用SPSS软件对胶凝温度（T）与泊洛沙姆407浓度（C407）及泊洛沙姆188浓度（C188）进行多元线性回归分析，求得加入STF前后多元回归方程（2）和（3）分别为：
图 1 加入STF前(A)后(B)不同浓度泊洛沙姆407和泊洛沙姆188对胶凝温度的影响
$$\begin{split} {{\rm{T}}_1} = & - 0.745{C_{407}} + 1.831{C_{188}} - 0.077{C_{188}}^2 + \\ & 38.963,\;r = 0.989 \end{split}$$ (1) $$\begin{split} {{\rm{T}}_2} = & - 1.455{C_{407}} + 2.178{C_{188}} - 0.089{C_{188}}^2 + \\ & 60.539,\;r = 0.990 \end{split}$$ (2) 在回归方程（2）中，泊洛沙姆188浓度在11.89%处达到极值；在回归方程（3）中，泊洛沙姆188浓度在12.24%处达到极值，此时泊洛沙姆188升高胶凝温度的效果最好。因此，将处方中的泊洛沙姆188浓度拟定为12%，泊洛沙姆407浓度为26%。根据上述方程计算得到胶凝温度理论值T1为30.5 ℃，T2为36.0 ℃，两者均处于30~36℃，既满足室温下处于液态，又满足在眼表温度下形成凝胶。按照优化后的凝胶基质（26%泊洛沙姆407和12%泊洛沙姆188）制备他克莫司微乳凝胶，测得其加入STF前后分别于(31±0.17)℃、(35.7±0.26)℃发生胶凝，与理论值接近，说明上述方程预测结果可信且实验结果符合要求。
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按照“2.7.1”项下方法制备100 ml 他克莫司阳离子纳米乳（0.2%，W/V），将其与100 ml泊洛沙姆溶液（含52% 泊洛沙姆407和24% 泊洛沙姆188）混匀，在冰浴条件下用机械搅拌器搅拌，使凝胶基质均匀分散于微乳溶液，直至得到无团块、分散均匀的他克莫司微乳凝胶（0.1%，W/V）。
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制得的他克莫司微乳凝胶在室温下为乳白色液体，具有一定流动性；当升温至胶凝温度时，他克莫司微乳凝胶发生胶凝，呈半固体凝胶状且不具有流动性。采用磷钨酸负染法通过透射电镜观察他克莫司微乳凝胶的稀释形态，由图2可见其呈分布较均匀的球形。
图 2 他克莫司微乳凝胶的透射电镜扫描图
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采用TA-Discovery II旋转流变仪，设置振荡频率为1 Hz，升温速率为1 ℃/min，振荡模式下考察他克莫司微乳凝胶加入STF前后在5~50℃温度范围内凝胶相转变过程。
由图3可知，他克莫司微乳凝胶的相转变过程可以通过黏弹性模量的急剧增大而清晰地呈现。当温度较低时弹性模量G′和黏性模量G′′变化不大，趋势平稳，此时G′′>G′，呈液态特征。当上升至一定温度时，G′=G′′，体系开始由液态转变为半固体凝胶态。随着温度继续升高，G′>G′′，直至弹性模量G′和黏性模量G′′变化曲线趋于平缓，完成相转变。若将此时温度定义为胶凝温度，则与玻璃瓶倒置法测定结果相近。由加入STF前后G′、G′′曲线对比可知，加入STF后他克莫司微乳凝胶的胶凝温度升高[加入STF前后胶凝温度分别为(32±0.31)℃、(35±0.26)℃]，G′、G′′均降低，说明体系受STF稀释需要更高的温度完成相转变，与玻璃瓶倒置法测定结果一致。加入STF前后黏弹性模量增长速率相近，说明STF的加入不改变凝胶胶凝机制。
图 3 他克莫司阳离子微乳凝胶加入STF前后的相转变过程
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精密量取2 g 他克莫司微乳凝胶倒入表面积为 1.99 cm2的加盖玻璃瓶，置于恒温培养振荡器中，35 ℃条件下加热15 min，使之完全形成凝胶。加入2.4 ml STF作为释放介质，在100 r/min振荡条件下恒温振荡30 min后倾出释放介质，称量玻璃瓶重量并记录。重复上述操作直至剩余凝胶不足10%，实验重复3次取平均值，作凝胶经时溶蚀曲线图。凝胶经时溶蚀曲线经动力学方程拟合后得到方程：
$$ y = 0.0073x - 0.0591,r = {\rm{ }}0.997 $$ 由图4可见，凝胶溶蚀以恒定的速率进行，与时间呈现良好的线性关系。
图 4 他克莫司微乳凝胶溶蚀曲线
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将“2.9.1”项下得到的释放介质倒入10 ml容量瓶，取适量异丙醇溶解至刻度，超声处理15 min，10000 r/min离心10 min，上清液用0.22 μm微孔滤膜滤过，取续滤液，HPLC测定药物浓度。以累积药物释放量对时间作图，得到药物释放曲线。释药曲线经动力学方程拟合后，方程为：
$$ y = 0.0074x - 0.0105,r = 0.999 $$ 由图5可见，药物释放曲线与时间呈现良好线性关系，显示出零级动力学特征。
图 5 药物释放曲线
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以累积凝胶溶蚀率为横坐标，以累积药物释放率为纵坐标作图，结果如图6所示，曲线拟合后得到方程：
$$ y = 1.0025x + 2.7505,r = 0.997 $$ 其斜率接近于1，说明凝胶溶蚀速率是影响体外释药速率大小的关键因素。
图 6 凝胶溶蚀与药物释放的相关性曲线
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实验前期使用乙腈破乳，但其破乳能力较弱，需要较大量才能使阳离子纳米乳完全破乳，对样品的稀释较大，不利于后期定量测定，所以选择破乳能力更强的异丙醇。此外，他克莫司在异丙醇中较稳定。根据预实验结果，使用异丙醇的破乳效果较好且他克莫司浓度处于定量范围内，辅料峰与他克莫司峰分离度>1.5，他克莫司峰形较好，辅料等对其测定无干扰。
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选择非离子型表面活性剂泊洛沙姆407和泊洛沙姆188作为凝胶基质是由于阴离子材料可与阳离子纳米乳发生相互作用，因而不宜作为凝胶基质，而阳离子材料具有较大毒性，通常也不适用于眼科使用。而所以选择两者共同作为凝胶基质是由于低浓度的泊洛沙姆407胶凝温度较高，不易形成凝胶，而高浓度的泊洛沙姆407在室温条件下即可形成凝胶。因此，泊洛沙姆407不宜单独作为凝胶基质[12]。泊洛沙姆溶液发生胶凝是由于亲水性聚氧化乙烯(PEO)包裹在疏水性聚氧化丙烯(PPO)内核的外部形成胶束，且胶束间相互聚集、缠绕的结果。通常增加亲水性PEO含量可升高胶凝温度，因此为避免室温下形成凝胶，在泊洛沙姆407溶液中加入泊洛沙姆188，从而增加PEO含量，得到适宜的胶凝温度。
Preparation and in vitro release of tacrolimus-loaded cationic nanoemulsion-based in-situ gel
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摘要:
目的 为了改善他克莫司水溶性差、眼部生物利用度低的问题，研制了他克莫司阳离子微乳原位凝胶，并研究其体外药物释放行为，为后期进一步研究提供基础。 方法 通过高压均质法制得他克莫司阳离子纳米乳，并将其分散于泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中制备他克莫司阳离子微乳原位凝胶。采用无膜溶出模型研究其体外释放行为。 结果 采用玻璃瓶倒置法测定胶凝温度，筛选出最优凝胶基质处方为26%泊洛沙姆407和12%泊洛沙姆188；体外释药结果显示凝胶溶蚀速率是决定体外释药速率的关键。 结论 成功制备了他克莫司阳离子微乳原位凝胶，其体外释药稳定，能满足眼用制剂要求，展现出良好的眼部应用前景。 Abstract:Objective In order to improve the problems of poor water-solubility and low bioavailability of ocular tacrolimus, a cationic nanoemulsion in-situ gel of tacrolimus was developed and its drug release behavior in vitro was studied to provide a basis for further research. Methods Tacrolimus-loaded cationic nanoemulsion was prepared by high pressure homogenization and dispersed in poloxamer 407 and poloxamer 188 to prepare tacrolimus-loaded cationic nanoemulsion-based in-situ gel. The membraneless dissolution model was used to study the in vitro drug release behavior. Results The inverse glass bottle method was used to determine the gelation temperature. The optimal formulation of gel matrix was screened out as 26% poloxamer 407 and 12% poloxamer 188. The in vitro release results showed that the rate of gel dissolution determined the in vitro drug release. Conclusion Tacrolimus-loaded cationic nanoemulsion-based in-situ gel is successfully prepared. Its in vitro drug release is stable. It meets the requirement of ophthalmic formulation and shows good prospects for ocular application. -
人口老龄化、慢性病发病率增加、高价新药持续推出等因素使得全球医疗卫生支出迅速增长。为了控制药品费用，降低医疗费用开支，各国政府纷纷出台鼓励仿制药品研发和使用的政策[1]。研究显示，2003年—2012年，仿制药的替代为美国节省了超过1.5万亿美元的费用[2]。2018年，我国三级医院的患者门诊年人均费用为322.1元，其中药品费用占42.2%[3]，通常发达国家药品费用占20%[4]。而我国，广大公众的医疗消费水平还不高，质优价廉的仿制药仍是满足我国公众基本用药的重要来源和手段。近年来，国务院从国家战略层面提出开展仿制药质量一致性评价，以提高仿制药质量和用药可及性。尤其是在2018年11月，为了降低医疗开支，控制药品费用，国家组织了在北京、天津、上海、重庆4个直辖市和沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安7个城市(简称“4+7”城市)试点药品集中带量采购。各试点城市委派代表组成联合采购办公室，代表公立医疗机构实施集中采购，兼顾药品采购数量和中标价格，通过以“量”换“价”的方式，促进仿制药替代原研药使用，达到合理降低药品费用的目的[5]。2019年2月29日，上海市发布了《关于本市执行“4+7”城市药品集中采购中选结果的通知》，正式公布了“4+7”中选品种及执行时间，要求上海市所有医保定点医疗机构于3月20日正式统一执行。
本研究通过评估该政策实施对上海市某公立三级综合医院门诊治疗心血管疾病的仿制药与原研药的利用情况的影响，分析仿制药替代策略带来的经济效益，为完善相关药物政策提供实证依据。
1. 资料与方法
1.1 目标疾病与目标药物
本研究根据《中国高血压防治指南2018年修订版》[6]中常用降压药及《冠心病合理用药指南第2版》[7]中常用治疗冠心病药对照该院药品使用目录，选择使用比例高，既有仿制药又有对应原研药的口服固体制剂品种。由于缓、控释剂型与普通制剂成本不同，所以本研究均选取相同剂型药物。另外，为了进行对比，单独选取了中选带量采购品种的原研药福辛普利作为对照（该药品没有对应仿制药品种），分析其在带量采购政策实施前后的药物利用状况的变化，并与其他仿制药进行比较。
共选取高血压和冠心病的目标药物11种，分别是治疗高血压的降压药物：硝苯地平、氨氯地平、缬沙坦、厄贝沙坦氢氯噻嗪、坎地沙坦、替米沙坦、替米沙坦氢氯噻嗪、奥美沙坦；治疗冠心病的药物：氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。其中氨氯地平、厄贝沙坦氢氯噻嗪、氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀5个仿制药品种为带量采购目录品种（其对应原研药未中选带量采购），即中选品种，其余6个仿制药及其对应的原研药品种均为非带量采购目录品种，即未中选品种。
1.2 数据来源
数据来源于上海市某三级医院的药品信息管理系统，分别抽取2018年4月1日至9月30日及2019年4月1日至9月30日该院用药数据，包括药品使用量、销售金额等。本研究采用世界卫生组织（WHO）官方网站提供的药物限定日剂量（defined daily dose, DDD）确定各药物的DDD值。因为高血压的复方制剂厄贝沙坦氢氯噻嗪和替米沙坦氢氯噻嗪无法在WHO网站直接查询到DDD值，所以根据WHO发布的《ATC分类和DDD分配指南（2020）》[8]分配原则，可以采用日维持剂量，且DDD值为每日给药的片数。
1.3 方法
1.3.1 使用数量和使用金额占比
医院药品零加成后，医院销售价等于采购价，统一采用药品采购价作为研究对象。研究时间分两组：政策实施前（2018年4月至9月）和政策实施后（2019年4月至9月）。研究中某一种药物的使用数量可以标化为该药品的用量(DDDs)，DDDs =某药品的消耗总剂量(mg)/该药DDD值(mg), DDDs反映了某药物的使用人数和人均使用频率，该值越大，表明使用人数越多或人均使用率越高[9]；用一个DDD的购买费用作为该药物的日费用，以此反映该药物的可负担性。日费用(DDDc)=[某药品采购价/该药每盒的剂量(mg)]×该药DDD值(mg)。
中选和未中选原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为该组内对应类型原研药或仿制药的DDDs和使用金额，分别除以原研药和仿制药的使用数量总DDDs和使用总金额。原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为两种类型的原研或仿制药使用数量和金额占比的总和。
1.3.2 日费用及使用数量
以每组中选和未中选原研药或仿制药DDDc的加权平均费用作为研究对象，观察政策实施前后两种类型原研药及仿制药的日费用和使用数量的变化情况。原研药和仿制药DDDc是所有原研或仿制药DDDc的加权平均价格。
1.3.3 潜在费用节省率
因为药品的品种一直处于动态变化之中，而且每年的就诊人数在不断增长，本研究分别将政策实施前后的仿制药及原研药的数据进行分析，得到每个目标药品的日费用比及潜在费用节省情况。
仿制药与原研药的日费用比=仿制药DDDc/原研药DDDc×100%。
潜在节省的药品费用是指如果药物使用量不变，以仿制药替代原研药可以节省的费用。潜在费用节省率是指某药品节省的费用除以该原研药在4月至9月的使用金额。
节省费用(P)=Σ(原研药DDDc-仿制药DDDc)×原研药DDDs
潜在费用节省率=（P/原研药4月至9月使用金额）×100%
2. 结果
2.1 使用数量和使用金额占比
政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比见表1。
表 1 带量采购政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比(%)时间 未中选药品数量占比 中选药品数量占比 未中选药品金额占比 中选药品金额占比 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 38.74 6.08 45.58 9.60 26.44 2.39 59.59 11.59 2019.04-09 33.89 7.95 24.22 33.94 38.93 4.76 39.23 17.07 由表1可知，政策实施后，未中选和中选的原研药使用数量占比都呈现下降趋势，分别下降了12.52%和46.86%。未中选原研药使用金额占比呈现上升趋势，上升了47.24% ，而中选原研药使用金额占比下降了34.17%。未中选和中选的仿制药使用数量占比和金额占比都呈上升趋势，使用数量占比分别上升了30.76%、253.54%，使用金额占比分别上升了99.16%、47.28%。所有目标药物原研药使用数量和使用金额占比呈现下降趋势，使用数量占比下降更快。使用数量占比由84.32%下降至58.12%，降幅为31.07%；使用金额占比由86.02%下降至78.16%，降幅为9.14%。仿制药的使用数量和使用金额占比都呈现上升趋势，其中使用数量占比上升更快，上升了167.09%，使用金额占比上升了56.22%。
2.2 日费用及使用数量
带量采购政策实施前后目标药品原研药和仿制药DDDc、DDDs及使用总金额见表2和表3。
表 2 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的日费用(单位：元)时间 未中选药品的DDDc 中选药品的DDDc 仿制药DDDc 原研药DDDc 仿制药/原研药价格比(%) 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 4.61 2.65 8.83 8.16 6.02 6.89 0.87 2019.04-09 4.46 2.33 6.29 1.95 2.02 5.22 0.39 表 3 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的总用量及总金额时间 未中选药品DDDs 中选药品DDDs 仿制药DDDs 原研药DDDs 使用总金额（万元） 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 633 248 99 460 745 059 156 859 256 319 1 378 307 1 104.35 2019.04-09 611 842 143 490 437 290 612 604 756 095 1 049 132 700.72 由表2和表3可知，政策实施后，总的药品使用数量增加了10.44%，使用总金额却下降了36.55%。11种目标药物原研和仿制品种的DDDc均呈下降趋势，但是仿制药下降幅度更大，降幅达到66.45%，而原研药价格降幅为24.24%；仿制药与原研药在两组中加权平均日费用的比值从0.87下降到0.39，费用差距明显变大。未中选的原研药DDDc下降了3.25%，中选的下降28.77%；而仿制药则分别下降了12.08%、76.10%。相比于政策实施前，原研药使用量呈现下降趋势，下降了23.88%；而仿制药使用量呈现上升趋势，上升了194.98%，仿制药使用率明显提高。其中未中选和中选的原研药使用数量分别下降3.38%、41.31%；仿制药分别增加44.27%、290.54%。对照药品中选原研品种福辛普利的DDDs由3099增加到5451，增加了75.90%，DDDc由4.20元下降至1.26元，下降了70.00%。福辛普利日费用下降幅度与中选仿制药品种相似，且远高于未中选原研药的下降幅度，但其使用量的增加幅度不如中选仿制药品种，可能与该药本身临床应用较少有关。
2.3 仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率
带量采购政策实施前后各目标药物仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率见表4和表5（表格中药企名称为简称）。
表 4 带量采购政策实施前11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药日费用比 原研药DDDs 潜在节省费用（万元） 硝苯地平控释片 2.64 4.02 拜耳 0.66 151 130 20.79 氨氯地平片① 1.95 4.43 辉瑞 0.44 165 592 41.18 缬沙坦胶囊 2.58 5.17 诺华 0.50 165 494 42.89 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.62 4.53 赛诺菲 0.58 70 791 13.52 坎地沙坦酯片 2.18 5.17 武田制药 0.42 51 107 15.26 替米沙坦片 2.00 2.66 勃林格殷格翰 0.75 132 790 8.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.49 勃林格殷格翰 0.84 21 644 1.93 奥美沙坦酯片 4.66 6.49 第一三共制药 0.72 111 083 20.30 氯吡格雷片① 10.08 17.13 赛诺菲 0.59 151 375 106.83 阿托伐他汀钙片① 6.12 8.53 辉瑞 0.72 240 765 57.99 瑞舒伐他汀钙片① 6.88 7.53 阿斯利康 0.91 116 536 7.52 潜在节省费用总计 337.03 费用节省率，% 35% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 表 5 带量采购政策实施后11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药
日费用比原研药DDDs 2019年实际
总节省
费用（万元）潜在节省费用
（万元）硝苯地平控释片 1.62 4.02 拜耳 0.40 172 242 –8.19 41.26 氨氯地平片① 0.59 3.26 辉瑞 0.18 102 340 40.45 27.28 缬沙坦胶囊 2.53 5.01 诺华 0.51 153 188 6.96 37.92 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.18 3.67 赛诺菲 0.59 42 280 15.96 6.31 坎地沙坦酯片 2.18 4.45 武田制药 0.49 49 105 4.48 12.56 替米沙坦片 1.54 2.54 勃林格殷格翰 0.61 119 014 3.64 11.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.39 勃林格殷格翰 0.85 16 639 1.37 1.31 奥美沙坦酯片 4.59 6.49 第一三共制药 0.71 101 654 3.89 19.27 氯吡格雷片① 3.34 13.10 赛诺菲 0.25 74 032 191.82 72.26 阿托伐他汀钙片① 0.94 6.11 辉瑞 0.15 137 977 123.19 71.29 瑞舒伐他汀钙片① 1.31 5.54 阿斯利康 0.24 80 661 20.07 34.13 节省费用总计 403.63 333.99 费用节省率，% 61% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 政策实施前后，11种目标药物仿制药与原研药的日费用比分别在0.42～0.91、0.15～0.85之间。两组中日费用比差异最大的分别是坎地沙坦酯片和阿托伐他汀钙片，最小的是瑞舒伐他汀钙片和替米沙坦氢氯噻嗪片。该政策实施后，原研药和仿制药销售总金额减少了403.63万元。如果将政策实施前后目标药品原研药全部替换成仿制药，则该医院分别可节省潜在费用为337.03、333.99万元；潜在费用节省率为35%、61%。由于带量采购政策实施后，除硝苯地平、替米沙坦、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀外，原研药品种使用数量下降，而原研药与仿制药DDDc差值下降并不明显，导致潜在节省费用减少了66.41万元，故政策实施后潜在节省费用下降不是十分明显。因为潜在节省费用变化不大，而原研药使用金额却大幅下降，所以潜在费用节省率相对于政策实施前变化十分明显。
3. 讨论
3.1 带量采购政策对仿制药替代和药品费用的影响
带量采购政策实施后，仿制药使用数量DDDs大幅增加，原研药使用数量下降，患者的药品费用明显减少。仿制药使用数量急剧上升是因为大部分中选品种为仿制药，该政策执行下，医院每月必须要完成约定额度的中选品种使用数量，否则将受到处罚，如政府部门减少对医院改革的奖励资金、取消医院的医保定点资格以及降低医院的等级等[10]。同时对医生处方用药产生一定的行政压力，如医院对未优先使用带量采购药品的医生进行经济惩罚和约谈等，利用行政措施促使医生使用中选品种。由于以量换价政策的实施，药品价格降低，在医生和药师的用药教育下，部分患者愿意接受效果相同而价格更低的仿制药进行治疗。并且中选药品价格下降对未中选的药品产生“波纹效应”[11]，导致药品的整体价格下降。
3.2 带量采购政策对仿制药使用的数量和金额占比产生影响
政策实施后，11种目标药品仿制药使用数量及金额占比上升明显，如仿制药使用金额占比分别由13.98%上升到21.84%，这一结果与北京市85家二、三级公立医院调查的结果相似，其心血管类仿制药金额占比为18.93%[12]。然而，长期以来，在医师和患者中业已形成了仿制药质量和疗效远不及原研药的认知。只有保证仿制药质量和效果与原研药相同，仿制药才能真正的替代原研药，因此我国仍需要加快仿制药一致性评价。研究中发现仿制药使用率低于原研药，可能与医生的处方习惯和患者对仿制药的态度有关。本文未中选品种有一半以上，医生受到的带量采购政策的约束较少，在临床诊疗过程中，可能会优先选择同样治疗心血管疾病且存在原研产品的药物。虽然药监部门宣称仿制药与原研药拥有相同的质量和疗效，但临床疗效评价的真实世界证据的缺乏，使医生和患者对于仿制药的效果仍然有很多顾虑[13]。因此，政府部门应鼓励相关企业和医疗机构开展仿制药与原研药一致性研究，确证仿制药在临床实际使用过程中是否能够真正有效替代原研药，并及时公布相关研究结果。同时，需要制定更详细的临床用药指南来规范医师的处方行为；完善奖励机制，鼓励医生和药师优先使用仿制药，如向医生和患者普及仿制药的相关知识，提高仿制药的替代使用率。对仿制药宣传教育活动进行适当的资金支持；扩大在权威媒体上的宣传；积极进行社区教育，帮助患者了解仿制药和一致性评价制度，减少医患之间的矛盾。
3.3 带量采购政策对原研药与仿制药价格差异的影响
政策实施后11种目标药物的原研药比仿制药价格高出548.03%～17.15%，大部分药品超过了原研与仿制药价格差应在30%以下的规定[14]。这一结果与我国某省198个样本药品调查结果吻合，该省原研药与仿制药价格差异倍数的均值为3.6倍[15]。原研药因其质量优势通常与仿制药实行区别定价，缺乏竞争导致价格水平较高，仿制药竞争激烈导致价格较低。并且带量采购政策实施后，仿制药价格下降明显，原研药价格降幅较小，导致原研药与仿制药价格差进一步增大。因此，政府应该发挥主导作用，加强对原研和仿制药品价格的监管力度；药品企业在降价时，应该以保证药品质量为前提，遵循经济规律，避免出现过去集中招标采购的断供和弃标现象。
综上，带量采购政策实施后，心血管类原研药使用数量和金额下降，仿制药使用数量上升，患者的药品费用支出减少；仿制药的替代率仍然较低，存在很大的费用节省空间；原研药与仿制药价格差距增大。本文中，带量采购政策实施对药物利用的经济性方面产生了积极影响。带量采购的目的，通过促进竞争，推动药品降价和仿制药替代，通过量价挂钩、及时回款降低医药企业销售费用和财务成本，进一步降低药品价格。通过设定质量门槛，让患者以更低廉的价格用上质量高效的药品。本文发现政策实施后药品价格下降，仿制药替代效应明显， DDDc下降的同时DDDs上涨，总体使用金额下降，改革基本达到预期目标。当然，带量采购还面临着如何保障质量、如何提升药品企业参与一致性评价的积极性、医院使用中选药品的积极性等挑战，需要配套政策加以完善。比如，应当进一步加大仿制药替代原研药的政策宣传，扩大政策实施的范围，加快仿制药一致性评价进程和采取措施避免原研药与仿制药价格差距的扩大。
本研究不足之处是在上海市的1家公立三级医院进行的研究，仅选择了治疗心血管疾病的11种药物，分析范围有一定局限性。未来的研究可以进一步扩大研究范围，将该城市不同级别医院都作为研究对象，按照治疗的不同疾病，分析各药品的原研药和仿制药使用情况，提供更全面的参考。
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表 1 加样回收率试验结果（n=3）
加入量 (mg/ml) 测得量 (mg/ml) 回收率 (%) $\bar x$ (%)RSD (%) 0.24 0.236 98.33 97.78 0.64 0.24 0.233 97.08 0.24 0.235 97.92 0.30 0.293 97.67 98.22 0.51 0.30 0.295 98.33 0.30 0.296 98.67 0.36 0.358 99.44 98.70 0.69 0.36 0.353 98.06 0.36 0.355 98.61 
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