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质子泵抑制剂（proton pump inhibitors, PPIs）是一类常用于治疗胃酸分泌过多及相关疾病的药物。近年来，随着PPIs使用范围的扩大和仿制药品的出现，这类药物的消耗数量和金额急剧增长[1]，仅在2011～2015年，美国抑酸药物（主要为PPIs）累计支出超过600亿美元[2]。除了增加政府和患者的医疗负担，PPIs使用量的增长还带来了许多药物不良反应，如院内获得性肺炎和艰难梭菌感染[3]。控制PPIs过度使用是目前需要解决的重点问题之一，但PPIs品种规格众多，药事管理重点难以明确。已发表的有关PPIs药物利用研究使用的病例数量较小，多为单一医院，很难具有代表性，而利用大型数据库进行医学研究需要医学研究人员具备一定计算机基础并熟练掌握所用数据库的架构，目前尚无此类PPIs研究报道。本研究的主要目的是利用区域医疗大数据，通过百万级的病例数量研究住院患者PPIs超适应证用药的现状，为药事管理和临床药学工作提供线索和依据。
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研究所用数据来源于上海市长海医院科研服务数据库，该数据库主要用于监测抗菌药物的合理使用，包括了全国多家综合性医院的患者电子病历数据。可获得的信息包括患者人口学特征、临床诊断、医嘱记录和收费结算资料。本研究收集了2015年1月1日至2018年3月31日该数据库中出院人数排名最前的20家大型综合性三甲医院的住院患者病例资料。病例主要纳入标准为：①年龄≥18周岁；②首次入院。主要排除标准为：①住院时间≤3 d或≥100 d；②具有妊娠、分娩和产褥期诊断者；③具有围生期相关诊断者。为保护患者隐私，研究未使用任何与个人身份有关的信息。
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根据临床上PPIs的应用指征和治疗目的对患者进行分类，研究遴选的PPIs适应证包括：消化性溃疡、胃食管反流病（GERD）、功能性消化不良、抗幽门螺旋杆菌治疗、卓-艾综合征、上消化道出血、应激性溃疡的预防、非甾体类抗炎药（NSAIDs）相关消化性溃疡的预防、内镜黏膜下剥离术（人工溃疡）；对不属于上述范畴的用药指征则统一定义为超适应证用药。由于急性胰腺炎和和预防抗血小板药物相关消化性溃疡是PPIs在临床治疗中常见的超说明书用药，受到多数指南的推荐，本研究对其进行了单独归类分析。研究统计的指标包括：各适应证PPIs使用患者人数、PPIs使用率、剂型分布。
适应证中对疾病分类的根据为国际疾病分类编码第10版（ICD-10编码），以及药物有关的适应证，即使用药品的解剖、治疗和化学(ATC)代码进行数据挖掘。内镜黏膜下剥离术则采用ICD-9-CM手术编码从患者手术记录中获取。依据相关指南[4-5]，研究定义符合应激性溃疡预防指征者包括具有以下任一特征的患者：①机械通气时间>48 h；②凝血障碍（血小板计数<50×109/L或国际标准化比值>1.5或活化部分凝血活酶时间>对照值两倍）；③创伤性脑损伤或创伤性脊髓损伤；④烧伤。或者具备以下两项及以上次要标准的患者：①ICU入住时间>7 d；②脓毒症；③肝衰竭或者肾衰竭；④使用大剂量全身用糖皮质激素（超过250 mg氢化可的松或等效药物）。
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目前国内使用的PPIs品种包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和艾司奥美拉唑，而不同PPIs的批准适应证也有所差异，奥美拉唑的适应证最广泛，除了常见的适应证外，还可用于应激性溃疡的预防、NSAIDs相关溃疡的预防等；兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑的适应证较窄，通常在住院患者中仅被批准用于消化性溃疡、GERD和上消化道出血等疾病的治疗。按上述治疗目的分类，对各品种PPIs的使用分布进行统计，以此分析每一种PPIs使用的倾向性和合理性。
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超适应证用药是PPIs不合理使用的重要来源。通过分析超适应证用药患者的高频疾病、高频手术和高频伴随用药探讨这类现象发生的主要原因。
提取上述分类中超适应证用药患者的疾病诊断、医嘱用药和手术记录信息并按提取编码进行归类。对疾病的分类使用ICD-10编码并精确至章节，例如将消化系统疾病分类至①口腔、涎腺和颌疾病；②食管、胃和十二指肠疾病；③阑尾疾病；④疝；⑤非感染性肠炎；⑥其他肠疾病；⑦腹膜疾病；⑧肝疾病；⑨胆囊、胆道和胰腺疾患。患者接受手术类型分类使用ICD-9-CM编码精确至前两位，如01.xx代表颅脑和脑膜的切开术和切除术。伴随用药分类则通过药物ATC分类代码，精确至治疗学分类。统计每一分类下的PPIs使用患者人数和PPIs使用率。如某分类的PPIs使用人数和PPIs使用率均位于所在类别的前20%，则定义为高频使用类，对患者疾病、手术和用药的高频使用类进行汇总和统计。
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研究中原始患者信息的数据挖掘和数据清洗使用Oracle 11g，后期数据统计分析使用SAS 9.4 版。
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2015年1月1日至2018年3月31日，20家医院首次就诊的成年患者共2 597 709例，排除住院时间≤3 d或≥100 d者（347 803例）以及在妊娠期和围生期相关诊断者（614 492例），最后纳入研究的患者共1 635 414例。
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根据PPIs的适应证对患者进行分类，结果如表1所示，共有937 989例患者在住院期间使用了PPIs，使用率为57.4%，其中接受注射用PPIs治疗的患者达82.9%。在PPIs的使用目的中，使用人数最高的适应证为NSAIDs相关溃疡（38.4万例），其次为超适应证使用（32.0万例）和抗血小板药胃肠道损伤的预防（14.5万例）。除患者人数较少的卓-艾综合征和抗螺杆菌(Hp)感染外，PPIs使用率最高的适应证分别是内镜黏膜下剥离术（98.4%），其次为上消化道出血（93.6%）和急性胰腺炎（92.7%），使用注射用PPIs和口服PPIs比例最高的适应证分别是NSAIDs和抗血小板药的药物性溃疡预防，分别为82.4%和42.3%，采用注射口服序贯治疗比例最高的适应证为内镜黏膜下剥离术（75.6%）。
表 1 20家三甲医院住院患者质子泵抑制剂使用的基本情况
用药目的 使用人数*(万人，%) PPIs使用率(%) PPIs剂型占比(%) 注射剂 口服 注射剂+口服 非甾体抗炎药相关溃疡 38.4(40.9) 69.2 82.4 5.8 11.8 超适应证用药 32.0(34.2) 45.7 72.1 13.2 14.7 抗血小板药物溃疡 14.5(15.4) 52.3 35 42.3 22.8 应激性溃疡 11.6(12.4) 70.3 74.5 8.1 17.4 消化性溃疡 2.6(2.8) 92.4 33 14.4 52.6 胃食管反流病 1.9(2) 90.6 24.6 22.2 53.3 急性胰腺炎 1.4(1.4) 92.7 66.7 2.7 30.6 上消化道出血 1.3(1.4) 93.6 42.3 4.3 53.4 内镜黏膜下剥离术 1(1.1) 98.4 21.6 2.9 75.6 功能性消化不良 0(0) 65.6 40 24.9 35.1 抗幽门螺杆菌 0(0) 66.7 25 0 75 卓-艾综合征 0(0) 100 100 0 0 合计 93.8(100) 57.4 68.8 14.1 17.1 -
筛选表1中PPIs使用人数超过1万例的适应证，统计每种适应证下各品种PPIs使用构成比（详见表2）。所有PPIs使用患者中，兰索拉唑使用的比例最高（45.9%），其次为奥美拉唑（29.5%）。各药品中，艾司奥美拉唑是消化道溃疡和上消化道出血时应用最多的PPIs，而其余适应证大多用兰索拉唑。此外，在预防抗血小板药物胃肠道损伤时，奥美拉唑的使用比例明显减少，而泮托拉唑和雷贝拉唑使用比例相对较高。在超适应证用药的患者中，接受奥美拉唑（30.1%）和兰索拉唑（48.1%）治疗的患者较多，明显高于其他PPIs。
表 2 各品种质子泵抑制剂在不同适应证中的使用情况
用药目的 PPIs使用人数 奥美拉唑(n,%) 兰索拉唑(n,%) 泮托拉唑(n,%) 雷贝拉唑(n,%) 艾司奥美拉唑(n,%) 消化道溃疡 25 862 8 090(31.3) 8 925(34.5) 6 136(23.7) 4 610(17.8) 11 609(44.9) 胃食管反流病 18 719 5 150(27.5) 6 450(34.5) 5 257(28.1) 3 197(17.1) 6 289(33.6) 急性胰腺炎 13 600 4 206(30.9) 5 801(42.7) 4 232(31.1) 1 434(10.5) 4 478(32.9) 上消化道出血 13 170 3 668(27.9) 3 845(29.2) 3 555(27.0) 1 854(14.1) 7 370(56.0) 应激性溃疡预防 115 843 45 468(39.2) 55 227(47.7) 22 335(19.3) 9 284(8.0) 21 967(19.0) 非甾体抗炎药溃疡预防 383 513 132 091(34.4) 199 552(52) 74 475(19.4) 21 332(5.6) 41 825(10.9) 抗血小板药物溃疡预防 144 704 22 642(15.6) 52 582(36.3) 47 105(32.6) 45 513(31.5) 16 600(11.5) 超适应证用药 320 354 96 361(30.1) 154 076(48.1) 57 253(17.9) 27 244(8.5) 45 595(14.2) -
入组的1 635 414例患者中，有701 432例不含任何PPIs适应证，其中320 354例患者接受了PPIs治疗，占所有患者的19.6%。
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超适应证用药患者中，PPIs使用人数和使用率在前20%的疾病如图1所示。高频疾病中，PPIs使用人数最高的疾病为食管、胃和十二指肠疾病，其次为胆囊、胆道和胰腺疾病，良性肿瘤，消化器官恶性肿瘤，共占据了47.7%的PPIs超适应证用药患者数量。
图 1 超适应证用药患者的疾病分布及PPIs使用情况
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在超适应证用药的患者中，共412 618例患者在住院期间进行了手术治疗，其中218 961例患者使用了PPIs，使用率达53.1%，而未执行手术患者PPIs使用率为35.1%。因此围术期或术后使用PPIs可能是超适应证用药的一个重要因素。在高频手术中，胆囊和胆道手术的PPIs使用人数最多，占用药手术患者的8.2%（图2）。
图 2 高频手术患者超适应证使用PPIs的情况
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通过分析PPIs的联合用药，通常可以更准确地判断患者的疾病特点（临床诊断可能具有漏记的现象，如上消化道不适在出院诊断中较少体现）。在研究中，同时筛选具有高配伍率和高配伍人数的药物，可避免结果中出现高配伍人数低配伍率的药物（如生理盐水）。在PPIs的高频配伍药物中，矿物质补充剂的配伍人次最高，占所有超适应证用药患者的57.4%，其次为功能性胃肠疾病药（55.8%）和系统用糖皮质激素（51.5%），见图3。
图 3 超适应证用药患者的联合用药情况
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PPIs在住院患者的临床使用中预防处方的比例远高于治疗处方。结果表明：与抑酸作用关联最密切的消化性溃疡和胃食管反流病的处方比例不到5%，且大量用药患者不存在任何适应证。在预防用处方中，用于药物性溃疡预防的患者较多，尤其是预防NSAIDs引起的消化道损伤是住院患者使用PPIs的最大来源，约2/3的患者在接受NSAIDs治疗时同时使用的PPIs，而指南推荐[6]预防治疗仅用于伴随其余危险因素的情况，因此除了超适应证用药之外，掌握NSAIDs联合PPIs的用药时机应该成为另一个药事管理重点。另外，急性胰腺炎和抗血小板药物相关溃疡等虽然属于超说明书用药，但研究结果表明其使用非常普遍（急性胰腺炎PPIs使用率达92.7%），且受到多数指南和专家共识的推荐，可考虑纳入使用适应证的范围。
PPIs不同品种临床实际使用的不合理性并非一致。各品种的药物分布数据显示：兰索拉唑作为国内使用最广泛的PPIs，存在严重的超适应证使用的情况，其应用广泛的NSAIDs相关溃疡预防和应激性溃疡预防均非批准适应证（表2），并包揽了约一半的超适应证用药。在与抗血小板药物的合用方面，对氯吡格雷等影响较大的奥美拉唑使用明显减少，而泮托拉唑和雷贝拉唑使用显著增加，证明目前在肝药酶相关的药物选择上比较合理。
消化道疾病和肿瘤是超适应证用药的主要来源，一些未经证实有效的上消化道疾病和与治疗目的无关的下消化道的疾病均采取抑酸治疗；在肿瘤的治疗上，部分临床医生认为其对化疗引起上消化道反应有效，使其成为了肿瘤化疗药物的“固定搭配”。因此，在PPIs临床用药的干预中，应当重点关注肿瘤患者和消化道疾病的患者。围术期和术后应用PPIs是另一重要来源，但结果显示，手术患者用药普遍分散，使用人数最高的手术仅占所有用药人数的5.6%。另外，这类患者用药原因通常为应激性溃疡的预防，用药指征判断方法较复杂，针对手术管理难度较大，因此不推荐通过手术专项干预。伴随用药的分析则进一步提示PPIs超适应证用药主要起源于肠外营养（禁食患者），消化道不适的症状（痉挛、疼痛、呕吐、便秘），糖皮质激素，麻醉（围术期）和抗凝药，建议可以通过院内宣教和联合用药处方点评进行管理。
综上所述，药物性溃疡的预防和超适应证用药是国内住院患者PPIs用量巨大的主要原因。兰索拉唑的应用不够规范，是PPIs过度使用的重要来源。超适应证用药通常发生在肿瘤和消化道疾病的患者，消化道不适、禁食、手术和使用糖皮质激素是其发生的主要原因。
Medical big data analysis of the clinical off-label use of proton pump inhibitors
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摘要:
目的 探讨国内住院患者质子泵抑制剂（PPIs）过度使用的主要原因。 方法 分析20家综合性医院2015年1月1日至2018年3月31日的患者电子病历信息，统计PPIs的适应证分布，不同品种PPIs的使用分布以及超适应证用药患者的高频疾病、手术、合并用药等。 结果 PPIs使用人数最高的适应证为非甾体抗炎药(NSAIDs)相关溃疡的预防，占使用患者的40.9%；34.2%的患者为超适应证用药；超适应证用药患者中，兰索拉唑使用比例最高，占48.1%；使用PPIs患者人数最高的疾病、手术和伴随用药分别是食管、胃和十二指肠疾病、胆囊胆道手术和矿物质补充剂。 结论 药物性溃疡的预防和超适应证用药是PPIs用量巨大的主要原因；兰索拉唑的应用不够规范；超适应证用药通常发生在肿瘤和消化道疾病的患者，消化道不适、禁食、手术和使用糖皮质激素是其发生的主要原因。 Abstract:Objective To explore the main causes of the overuse of proton pump inhibitor (PPIs) in domestic hospitalized patients. Methods The electronic medical records of patients in 20 general hospitals from January 1, 2015 to March 31, 2018 were analyzed. The distribution of indications of PPIs, the distribution of different uses of PPIs, the most often diseases of patients using the off-label medications, surgeries and combined medication, etc. were analyzed. Results The number one indication of PPIs was the prevention of NSAIDs-related ulcer, which accounted for 40.9% of the patients and 34.2% of them was off-label users. Among the off-label patients, lansoprazole was the most highly used, which accounted for 48.1%. The most often diseases, surgeries and combined medications of the patients using PPIs were the diseases of esophagus, stomach and duodenum, gallbladder and biliary surgery and mineral supplement. Conclusion The prevention of drug-induced ulcers and the off-label use is the main reasons for the huge amount of PPIs usage. The application of lansoprazole is not standardized; The main causes of the off-label PPIs usage are gastrointestinal discomfort, fasting, surgery and glucocorticoids. -
Key words:
- proton pump inhibitors /
- drug utilization review /
- pharmacy administration /
- data mining
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丙戊酸钠是一种临床常用的抗癫痫药物，用于治疗全身和部分发作类型的癫痫，同时，丙戊酸钠也可用于治疗与双向情感障碍相关的躁狂发作[1]。丙戊酸钠中毒可能偶然发生，也可能是有意而为之，尤其是对有自残意图的患者[2]。急性丙戊酸钠中毒通常表现为中枢神经系统抑制、肝酶升高、血氨升高和电解质紊乱，如高钠血症等。严重过量使用丙戊酸钠的患者可出现低血压、心动过速、呼吸抑制、代谢性酸中毒、脑水肿等，如果不积极治疗，可进展为昏迷甚至死亡[3]。本文报道一例丙戊酸钠中毒患者的救治过程，为临床救治药物中毒患者中如何发挥临床药师的作用提供参考。
1. 病例概况
患者，女性，22岁，身高165 cm，体重55 kg。因“服用丙戊酸钠缓释片（0.5 g/片）60片4 h”入院。入院前4 h患者因情绪激动自服丙戊酸钠缓释片（0.5g/片）60片（准确计数）后依次出现少语，乏力，嗜睡，但无明显呕吐。
患者自2年前被诊断为双向情感障碍，长期服用抗抑郁药帕罗西汀20mg qd、丙戊酸钠缓释片0.5g qn，规律服药。否认高血压、糖尿病、心脏病、肝炎等慢性疾病，否认食物药物过敏史、无吸烟史，偶有饮酒。
急诊查体：血压145/91 mmHg，心率127次/min，体温37.4℃，呼吸频率20次/min，双肺呼吸音粗，未及明显干湿啰音。心律齐，腹软，未及明显包块，无明显肌紧张。四肢肌力正常，病理征未引出。
实验室检查：C反应蛋白2.47 mg/L，白细胞6.82×109/L，血小板388×109/L，淋巴细胞百分比0.52%，谷丙转氨酶12.7 U/L，结合胆红素2.0 μmol/L，血氨24 μmol/L，白蛋白41 g/L，血红蛋白133 g/L，血总淀粉酶106.8 U/L，血钾3.3 mmol/L，血肌酐63 μmol/L，乳酸3.8 mmol/L，尿隐血1+。肺部CT：两肺下叶炎症。
急查丙戊酸钠血药浓度307.8 mg/L。立即予以洗胃催吐，洗胃容量为20 000 ml，无明显药物碎屑洗出。同时给与纳洛酮促醒、呋塞米利尿、谷胱甘肽、异甘草酸镁保肝、奥美拉唑抑酸护胃等对症支持治疗后，转入ICU继续治疗。入院诊断：急性丙戊酸钠中毒，肺部感染，双向情感障碍。
2. 治疗经过及临床药师建议
患者转入时嗜睡乏力，鼻导管吸氧。有文献报道，如果急性摄入丙戊酸钠超过200 mg/kg或血药浓度大于180 mg /L的患者，常导致中枢神经系统功能障碍，可能发生震颤、躁动、脑水肿等神经功能损伤[4]。考虑到患者丙戊酸钠血药浓度较高，临床医生开放中心静脉通路，行连续静脉-静脉透析-滤过治疗（CVVHDF），处理前急查丙戊酸钠血药浓度317.4 mg/L，CVVHDF模式，血流速度160 ml/min，脱水速度110 ml/h，透析液2000 ml/h。首次CVVHDF后，立即查丙戊酸钠血药浓度150.3 mg/L，仍然偏高，CVVHDF后约8 h查血药浓度为260.9 mg/L，药师建议行CVVHDF联合血液灌注加速药物的清除。
入院第2天，患者神志清，精神软，乏力状，气平，心律齐，血氨67 μmol/L，血红蛋白110 g/L，白蛋白34.8 g/L，余未见明显异常，针对血氨升高，使用注射用门冬氨酸鸟氨酸10 g qd，继续补液、护胃、保肝等治疗。并行血液灌流治疗3 h，低分子肝素体外抗凝，血流速度160 ml/min。血液灌流后查丙戊酸钠血药浓度97.7 mg/L。第3天，查丙戊酸钠血药浓度227.8 mg/L，血氨116.5 μmol/L，白蛋白28 g/L，总蛋白56 g/L，临床药师建议补充人血白蛋白，血总淀粉酶139.9 U/L，关注胰腺炎可能。患者诉入院以来没有大便，腹部听诊器检查提示肠鸣音较弱，临床药师结合患者血氨较高，建议医生使用乳果糖口服液，20 ml tid。患者精神状态可，神志清，精神软，考虑到患者服用丙戊酸钠剂量过大，组织器官可能存在药物蓄积，故继续行CVVHDF联合血液灌流治疗，方法同前。治疗后，测丙戊酸钠血药浓度73.5 mg/L。第4天，查血药浓度65 mg/L，血氨96 μmol/L，入院第5天血药浓度41 mg/L，血氨28 μmol/L，精神状态可，神志清，嗜睡情况明显好转，转出ICU。在住院期间，除白蛋白短暂降低，血氨升高外，肝肾功能未见明显异常，予以出院。
3. 讨论
近年来急诊各种药物过量患者呈现上升趋势，服用药物也越来越复杂。临床上能开展的血药浓度监测较少。而近年来开展的丙戊酸钠血药浓度监测逐渐应用于临床。目前测定丙戊酸钠血药浓度采用荧光免疫法，具有简便、快速，临床实用性强等特点[5]。
丙戊酸钠口服生物利用度接近100%，血浆蛋白结合率较高，血药浓度50 mg/L时蛋白结合率约为94%，血药浓度100 mg/L时，蛋白结合率为80%～85%，主要分布在细胞外液和肝、肾、肠、脑等组织，大部分经肝脏代谢，包括与葡萄糖醛酸共价结合和β氧化酶氧化等过程，后大部分经肾脏排泄。丙戊酸钠为小分子化合物，水溶性较强，蛋白结合率高，考虑到患者吞服丙戊酸钠缓释片剂量过大，且血药浓度较高，文献报道急性摄入丙戊酸钠过多，血药浓度大于180 mg/L常导致患者中枢神经系统功能障碍，如震颤、躁动、脑水肿等神经功能损伤，丙戊酸钠组织器官药物浓度高可能损伤肝、脑、肾等多种重要器官[4]。有文献报道大鼠口服丙戊酸钠半数致死量折算到人的半数致死量为0.13～0.16 g/kg[6]，按照患者60 kg计算，半数致死剂量约为8～10 g，极限致死剂量为15 g左右，该患者服用丙戊酸钠缓释片总量达到30 g，具有积极抢救的意义。
过量服用丙戊酸钠虽无特效解毒剂，但亦无洗胃禁忌证。专家共识认为，对无特效解毒剂的急性重度中毒患者，即使已超过6 h仍可考虑洗胃[7]，丙戊酸钠缓释片服药10 h可溶出80%左右[8]，其说明书亦指出洗胃治疗在药物摄入后10～12 h内仍然有效果，故临床药师认为对该患者进行洗胃处理很合理且必要。
丙戊酸钠为强碱弱酸盐，水中溶解后呈弱碱性，pH7.5～9.0，加强利尿可促进丙戊酸钠的排出。临床药师结合丙戊酸钠理化性质、药动学特点，建议采用连续肾脏替代治疗(CRRT)和血液灌流相结合的方法清除药物。文献表明，血液透析和血液灌流可以加快丙戊酸的消除。在一项病例研究中，血液透析使丙戊酸半衰期从治疗前13 h减少到治疗后1.7 h，并在治疗4 h内表现出显著的临床改善[9]。当血清丙戊酸钠浓度降至50 ~ 100 mg /L (350 ~ 700 mmol/L)时，可停止体外治疗。
在本例中，临床医生紧急开放中心静脉通路，行CVVHDF治疗，快速稳定降低患者血液中游离态丙戊酸钠浓度。经10 h CVVHDF治疗，丙戊酸钠血药浓度从317 mg/L降低至150 mg/L，8 h后血药浓度又反跳至261 mg/L。血液净化一次后丙戊酸钠血药浓度可能出现反跳现象[10]，缘于组织器官药物浓度依然较大，药物重新分布导致血药浓度再次上升。临床药师考虑到丙戊酸钠蛋白结合率高，而CRRT主要用于高水溶性、小分子、低蛋白结合率的毒物清除，对结合态丙戊酸钠清除效果不佳，故建议在CRRT基础上联合血液灌流治疗，血液灌流主要用于高蛋白结合率、高脂溶性、相对分子质量较大的毒物，树脂灌流器对蛋白结合和脂溶性分子清除较好，经3 h血液灌流，丙戊酸钠血药浓度从261 mg/L降低至97.7 mg/L，清除效果较显著。在体内，丙戊酸钠以游离状态与相应受体结合产生药效，因丙戊酸钠血浆蛋白结合率高，血浆蛋白含量的改变可以显著影响游离丙戊酸钠浓度，进而影响药效或产生毒性不良反应[11]。有研究证实等量丙戊酸钠随血浆蛋白的增加，游离丙戊酸钠血药浓度呈下降趋势[12]，当患者血浆白蛋白降低时适当补充白蛋白可以减小丙戊酸钠的毒副作用。
丙戊酸钠导致的血氨升高及相关的高氨血症性脑病时有报道[4]，可表现为精神错乱、癫痫发作、嗜睡等，可进展为昏迷甚至死亡，临床应密切关注患者血氨变化。患者入院第二天血氨升高，达67 μmol/L，使用注射用门冬氨酸鸟氨酸10 g qd。本药可提供尿素和谷氨酰胺合成的底物，谷氨酰胺是氨的解毒产物，同时也是氨的储存及运输形式；鸟氨酸涉及尿素循环的活化和氨的解毒全过程；门冬氨酸参与肝细胞内核酸的合成，以利于修复被损伤的肝细胞[13]。入院第三天患者诉入院以来无大便，且血氨升至116.5 μmol/L，故临床药师建议口服乳果糖，乳果糖为渗透性轻泻剂，在小肠内不被水解吸收，其渗透性使水和电解质保留于肠腔，本药在结肠内被细菌分解成乳酸、醋酸，使肠内渗透压进一步升高，粪便容量增大，刺激肠蠕动，产生导泄作用。结肠内生成的乳酸和醋酸可以使肠腔pH值降低，形成不利于分解蛋白质的细菌生存、繁殖的酸性内环境，从而减少氨的产生，酸性环境还可使NH3转变为NH4+，解离状态的NH4+脂溶性小，肠道难以吸收而随粪便排出，当结肠内pH值从7.0降至5.0时，结肠黏膜不仅不吸收氨入血，反而从血液中向结肠排出氨[14]。乳果糖在治疗便秘的同时可以降低血氨。
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表 1 20家三甲医院住院患者质子泵抑制剂使用的基本情况
用药目的 使用人数*(万人，%) PPIs使用率(%) PPIs剂型占比(%) 注射剂 口服 注射剂+口服 非甾体抗炎药相关溃疡 38.4(40.9) 69.2 82.4 5.8 11.8 超适应证用药 32.0(34.2) 45.7 72.1 13.2 14.7 抗血小板药物溃疡 14.5(15.4) 52.3 35 42.3 22.8 应激性溃疡 11.6(12.4) 70.3 74.5 8.1 17.4 消化性溃疡 2.6(2.8) 92.4 33 14.4 52.6 胃食管反流病 1.9(2) 90.6 24.6 22.2 53.3 急性胰腺炎 1.4(1.4) 92.7 66.7 2.7 30.6 上消化道出血 1.3(1.4) 93.6 42.3 4.3 53.4 内镜黏膜下剥离术 1(1.1) 98.4 21.6 2.9 75.6 功能性消化不良 0(0) 65.6 40 24.9 35.1 抗幽门螺杆菌 0(0) 66.7 25 0 75 卓-艾综合征 0(0) 100 100 0 0 合计 93.8(100) 57.4 68.8 14.1 17.1 
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表 2 各品种质子泵抑制剂在不同适应证中的使用情况
用药目的 PPIs使用人数 奥美拉唑(n,%) 兰索拉唑(n,%) 泮托拉唑(n,%) 雷贝拉唑(n,%) 艾司奥美拉唑(n,%) 消化道溃疡 25 862 8 090(31.3) 8 925(34.5) 6 136(23.7) 4 610(17.8) 11 609(44.9) 胃食管反流病 18 719 5 150(27.5) 6 450(34.5) 5 257(28.1) 3 197(17.1) 6 289(33.6) 急性胰腺炎 13 600 4 206(30.9) 5 801(42.7) 4 232(31.1) 1 434(10.5) 4 478(32.9) 上消化道出血 13 170 3 668(27.9) 3 845(29.2) 3 555(27.0) 1 854(14.1) 7 370(56.0) 应激性溃疡预防 115 843 45 468(39.2) 55 227(47.7) 22 335(19.3) 9 284(8.0) 21 967(19.0) 非甾体抗炎药溃疡预防 383 513 132 091(34.4) 199 552(52) 74 475(19.4) 21 332(5.6) 41 825(10.9) 抗血小板药物溃疡预防 144 704 22 642(15.6) 52 582(36.3) 47 105(32.6) 45 513(31.5) 16 600(11.5) 超适应证用药 320 354 96 361(30.1) 154 076(48.1) 57 253(17.9) 27 244(8.5) 45 595(14.2)
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