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药物在体内的跨质膜运输，大部分由药物转运体介导。这些药物转运体一般分为溶质载体（SLC）家族和ATP结合盒（ABC）家族。这些转运体不仅介导治疗药物的跨膜转运，还转运各种内源性化合物。因此，除了参与药物的处理，使其产生临床疗效或毒性外[1]，这些转运蛋白还通过调节内源性化合物的转运在维持细胞稳态方面发挥重要作用。转运体是体内位于细胞膜上的功能性膜蛋白，是介导物质和能量跨膜转运的关键结构，在药物的吸收、分布、代谢、排泄动力学过程中发挥重要作用。近年来，许多研究表明，多数药物性损伤可能与机体某部位上转运蛋白的表达改变有关。转运体是体内位于细胞膜上的功能性膜蛋白，是介导物质和能量跨膜转运的关键结构。转运体的异常表达或功能缺失是引起药物毒性的重要原因之一。
药物的吸收主要在肠道中进行，其中，肠道转运体发挥着重要作用。近年来研究发现，肠道菌群可以通过影响肠道转运体蛋白的表达来影响吸收转运。同时，中药成分也可以通过调控肠道菌群来影响肠道转运体。明确中药和肠道菌群对转运体表达的影响，有利于提高药物的安全性和有效性，指导临床合理用药。
在我国，中医药已有几千年的应用历史，在改善人体亚健康、防治重大疾病等方面发挥重要作用。有研究表明，中药（天然药物提取物和中草药配方）可以显著改善肠道菌群的组成和代谢功能，有助于维持肠道菌群稳态，从而调节物质代谢与吸收转运。例如，冬凌草素[2]被证明可以通过改变肠道微生物群和促进肝尿素循环来减少肝损伤；化瘀排痰方、葛根芩连汤可显著上调Claudin-1、occludin和ZO-1的表达，修复肠黏膜屏障，防止慢性炎症的发生[3]。
人体肠道中的肠道菌群是肠道微生态系统的重要组成部分。研究发现胃肠道中至少包含9个细菌门，其中，双歧杆菌属、乳酸杆菌属、拟杆菌属、肠杆菌属、肠球菌属、梭菌属等为胃肠道主要的优势菌属。正常情况下[4]，一个组合合理、协调平衡的胃肠道菌群生态体系具有重要的生理作用，包括生物屏障作用、营养代谢作用、免疫作用、抗衰老及抗肿瘤作用等。因此，人类肠道微生物群已经成为控制肠道屏障和新陈代谢的关键 [5]。目前已有一些研究对肠道菌群如何调控药物代谢进行了探索，但其具体机制仍不清楚。本综述旨在介绍中药使用过程中，中药成分如何影响肠道菌群，以及肠道菌群对转运蛋白的影响，揭示肠道菌群直接或间接发挥作用影响转运体的表达。
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肠道菌群已被证实会影响多种口服药物的药动学过程，其除了直接影响药物的肠道代谢转化外，还可以通过调节转运体的表达和活性，间接影响药物作用。
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紧密连接蛋白是上皮细胞和内皮细胞中细胞间连接复合体的最顶端成分。它们分离顶端和基底外侧细胞表面域（栅栏功能），并抑制溶质和水通过细胞旁空间流动（屏障功能）[6]。其由整合膜蛋白claudins、occludin和连接黏附分子（JAM）以及许多外周膜蛋白形成，包括膜相关鸟苷酸激酶（MAGUK）家族、ZO-1、ZO-2、ZO-3、具有反向取向的膜相关鸟糖苷酸激酶1（MAGI-1）、细胞极性分子ASIP/PAR-3、PAR-6和非典型蛋白激酶C（PKC）[7]。Occludin是首个被报道的紧密连接的整合膜蛋白，并且在最顶端的基底外侧膜上表达最普遍。此外，occludin还直接参与紧密连接屏障和栅栏功能[8]。
肠道菌群与肠黏膜机械屏障中紧密连接蛋白的表达关系密切。肠道菌群失调后，会引起肠黏膜紧密连接蛋白Claudin-1、occludin和ZO-1的表达降低，紧密连接被破坏，发生肠黏膜细胞核易位等现象[9]。研究发现，剧烈运动可引起胃肠痉挛、腹泻等肠道症状，这可能是由于运动引起体温升高导致肠道热损伤和菌群变化[10]，使得肠道中有害菌直接与肠上皮细胞表面分子结合，改变紧密连接蛋白occludin、ZO-1等的表达，破坏紧密连接结构，损害细胞骨架，从而增大细胞间“空隙”，增加细胞旁通透性，损伤肠黏膜屏障，引发内毒素血症。瘤胃球菌已被证明可以促使杯状细胞分泌黏蛋白，阻止有害细菌的入侵[11]。类副杆菌作为有益微生物，可以降低促炎细胞因子的水平，形成稳态定植以维持肠黏膜屏障[12]。这些益生菌[13]是维持肠道细菌之间生物对抗性的主要菌种，有助于肠道兼性细菌的生长，增强细胞免疫和体液免疫，减少肠上皮细胞的炎症反应，增强肠道防御功能，并在调节肠道菌群组成方面发挥重要作用。
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外排转运蛋白，如P-糖蛋白、ABCB1或MDR1，可以主动将广泛的化学性化合物泵出细胞，保护肠黏膜免受异生物质和代谢产物（包括药物）的影响。缺乏P-糖蛋白，可导致异生物质在细胞的积累和毒性增加，并伴有严重的副作用。肠道细菌可以调节宿主P-糖蛋白的功能[14]。例如，阿克曼菌可以参与肠道炎症的调节[15, 16]，通过上调短链脂肪酸（SCFA）的产生使得小鼠肠道中P-gp的表达下降。革兰阴性肠杆菌和克雷伯菌可产生外膜囊泡（OMV），其作用于TL受体，改变CYP3A和P-gp的表达[17]。Caco-2单层膜和葡聚糖硫酸钠诱导结肠炎小鼠模型实验显示，嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌通过磷酸肌苷3-激酶和ERK1/2 MAPK途径刺激P-gp活性，同时可使回肠和结肠中mdr1a/P-gp mRNA和蛋白表达增加2~3倍[18]。肠道菌群通过影响外排转运蛋白的表达来影响肠道的吸收转运功能，为之后中药成分调控肠道菌群来影响肠道吸收转运奠定基础。
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中药通过肠道菌群发挥吸收转运的调节作用，主要包括改变肠道菌群组成、影响肠道菌群代谢以及影响肠道屏障功能3种途径。
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临床无菌模型和粪便移植疗法证明，肠道菌群可以靶向细菌，达到中医治疗疾病的目的，主要体现在中药有效成分对肠道菌群结构、组成和代谢产物的影响。例如，白藜芦醇可以重塑不同水平肠道菌群的多样性和组成[19]。在门水平上，厚壁细菌数量显著增加，拟杆菌数量显著减少;在科水平上，丹毒科增加;在属水平上，奥氏菌含量增加。白芦醇通过丰富以上肠道菌群的结构，从而影响肠道屏障的紧密连接功能[19]，同时通过下调炎症因子（IL-1、TNF- α、MyD88和TLR-4）改善肝脏炎症，进而改进吸收转运的功能。鸡腿菇多糖是食用菌Coprinus comatus的多糖提取物，已被证明具有类似益生元的作用，可以增加肠道微生物群的多样性（厚壁菌和乳酸菌科相对丰度显著较高）[20]，通过丰富厚壁菌增加紧密连接蛋白和乳酸杆菌来激活P-gp活性，从而影响肠道吸收转运。此外，人参提取物和酸枣种子（GS）显著提高了大鼠乳酸菌和双歧杆菌的相对丰度，降低了链球菌、大肠杆菌-志贺杆菌、绒毛杆菌和肠球菌的相对丰度，提示GS提取物可能通过平衡肠道微生物群的结构和多样性[21]进而恢复吸收转运的功能，是一种有前景的酒精性肝病（ALD）治疗药物。
此外，一些中药[22]可以直接抑制微生物的生长。例如，肉桂精油可以抑制大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。粪便微生物学结合16S rDNA分析表明，加味逍遥散显著改变了肠道微生物群的组成[23]，增加有益菌，减少有害菌的组成，并影响了11种差异代谢产物（初级胆汁酸生物合成、苯丙氨酸代谢、泛酸和辅酶A生物合成、代谢途径、胆固醇代谢、胆汁分泌等），从而达到影响吸收转运的目的。小檗碱是从草药中提取的一种天然异喹啉生物碱,是黄连和小檗的主要活性成分。小檗碱处理后，大鼠肠道菌群的多样性和丰富度发生了变化[24]，拟杆菌的丰度提高，乳酸菌显著上调，变形杆菌和疣状微生物的丰度降低。小檗碱通过重塑肠道菌群结构来改变紧密连接蛋白和外排转运蛋白的表达，进而影响肠道吸收转运功能。在没食子酸（GA）对多重耐药大肠杆菌的杀菌活性研究中表明，GA具有杀菌活性，并能抑制细菌生物膜的形成。进一步的形态学改变和外排泵基因表达分析证实[25]，GA损伤了大肠杆菌的外膜和内膜，并抑制了与膜通透性有关的acrA、acrB、tolC、acrD和acrF的mRNA表达。Yang等[26]发现，芦丁可通过增加肠道菌中Bacillus 、Bacteroides 和Veillonella 的丰度，促进β-葡萄糖苷酶活性,使其转化成易吸收的代谢物。
肠道内产生的某些酶会使肠上皮受到损伤。白藜芦醇、菊粉、大黄、槲皮素等的中药制剂，如四脉丸、金芪降糖T片、黄连解毒司等均可增加阿克曼菌的丰度，降低大肠杆菌的丰度。因为大肠杆菌不利于维持肠道屏障的完整性，其产生的代谢酶StcE会分解黏蛋白[27]，增加肠道通透性，诱发肠道炎症。上述的中药成分可以降低大肠杆菌的丰度，从而维护人体的肠道屏障，进而改善吸收转运功能。Shen等[28]通过粪便温孵人参皂苷Rb1体外代谢研究和ABXco-2细胞单层转运研究，证明人参多糖（GP）减轻了葡聚糖硫酸钠（DSS）引起的结肠炎样症状，并通过增强微生物的糖基化、肠上皮细胞对Rb1的吸收来提高Rb1的全身暴露量。这些发现进一步证明了多糖与肠道菌群相互作用在中药传统汤剂整体效用中的重要作用。Guo等[29]比较了对照组和伪无菌大鼠组给药三七皂苷后的代谢产物数量，发现对照组有73种代谢产物，伪无菌大鼠中仅检测到11种代谢产物，表明肠道菌群参与体内三七皂苷的生物转化。Song等[30]发现大黄提取物和大黄酸均可在肠道菌群介导下发生还原、水解或进一步乙酰化等生物转化。Huang等[31]也证明肠道菌群介导的大黄中蒽醌和蒽酮还原、水解、乙酰化、氧化、去甲基化、甲基化、羟基化、脱羟基化等反应在其体内生物活性中起重要作用。
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相关研究证明，肠道菌群[32]可以通过水解、氧化、还原和异构化反应产生低极性和相对稳定的中药代谢物，从而加速肠道吸收，提高中药的生物利用度。例如，Racova等[33]采用体外粪便培养方式研究黄酮类化合物的代谢产物，发现其主要代谢途径为水解、去糖基化、羟基化等，随后粪便细菌形成的代谢物被肠道酶进一步发生谷胱甘肽偶联或葡萄糖醛酸化，表明肠道菌与黄酮类化合物的代谢存在联系。有研究表明，肠道微生物代谢产物胆汁酸（BA）能通过抑制P-gp ATP酶来调节P-gp活性[34]，Telbisz等[35]证明糖胆酸、牛磺胆酸和胆酸等多种BA可显著降低基础BCRP ATP酶活性；短链脂肪酸丁酸盐促进上皮屏障功能，通过诱导编码紧密连接（TJ）成分的基因来巩固肠道屏障[36]，从而影响肠道吸收转运。当肠道微生物群发生紊乱时，肠道微生物群代谢物（短链脂肪酸、三甲胺N-氧化物、BA、脂多糖等）[37]会相应地发生变化，肠道屏障会被破坏。传统中药可以通过干预肠道微生物群代谢物来改善肠道环境，从而影响肠道吸收转运。例如，生物碱（尤其是小檗碱）被证明可以调节胆固醇到BA的转化并促进粪便BA排泄[38]。脾胆健清汤的主要成分为黄芪、黄连、黄芩、苍术、丹参、荔枝。脾胆健清汤对糖尿病的临床治疗有良好的干预作用，对于吸收转运功能有极大的影响。其作用机制为，在属水平上，脾胆健清汤提高了乳酸菌、布鲁菌、拟杆菌、脱硫弧菌和阿克曼菌的相对丰度，降低了普雷沃菌的相对丰度，从而增加短链脂肪酸的生成[39]。相关分析表明[40]，脾胆健清汤对色氨酸代谢、组氨酸代谢和三羧酸（TCA）循环途径的调节作用与乳杆菌、拟杆菌和阿克曼细菌的丰度变化有关。因此，脾胆健清汤通过对肠道菌群代谢物的影响治疗糖尿病，同时影响吸收转运功能。
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肠黏膜屏障是存在于肠道中的一种高选择性的功能屏障系统，可以防止有害物质，如病原微生物和内毒素通过肠黏膜，同时选择性地吸收肠内营养物质。也在免疫防御和维持肠黏膜完整性方面发挥重要作用[41]。肠黏膜损伤、炎症因子升高与代谢性疾病（糖尿病、酒精性脂肪肝等）有关。中药通过增加肠道黏液和紧密连接蛋白来减轻代谢性炎症[42]，进而改善吸收转运功能。许多研究表明，中药可以通过改善肠黏膜微循环、修复肠黏膜完整性、降低肠黏膜通透性来维持机械屏障功能。一项研究表明[43]，黄芩苷可提高粪便中丁酸盐的水平，丁酸盐水平的增加可提高UC大鼠ZO-1、Occludin和Muc2的表达，调节Th17/Treg平衡，减少肠黏膜损伤，增强肠道屏障功能，从而影响肠道吸收。姜黄多糖（TPS）是从中国植物药姜黄中提取的,在用TPS处理的UC小鼠中，盲肠色氨酸分解代谢产物吲哚-3-乙酸（IAA）及其配体芳烃受体（AhR）的表达显著增加。据推测，TPS通过激活AhR上调上皮紧密连接蛋白肠屏障功能发挥保护作用，从而影响肠道吸收功能[44]。单宁酸和黄连素是从中草药（大黄和黄连）中提取的两种活性成分，可以恢复紧密连接相关蛋白的表达，对UC发挥治疗作用，增强肠道屏障功能，对肠道吸收产生影响[45]。白头翁汤（PD）是临床上常用于治疗UC的中药配方，PD能缓解UC小鼠的症状，PD高剂量治疗组（PDHT）效果最佳。PDHT组中[46]Occludin、Occluden小带-1 （ZO-1）、Claudin1、Claudin5、G蛋白偶联受体43 （GPR43）蛋白的表达水平以及ZO-1和Occludin mRNA的相对表达量均显著升高，从而增强肠道屏障的功能，对肠道吸收转运产生影响。
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近年来，随着肠道微生物在健康调控和代谢控制中的作用逐步得到确认，肠道微生物相关健康科学得到了飞速发展。利用中药优化肠道菌群结构进而提升人类健康水平以及探究肠细胞上机械屏障和外排转运蛋白对肠道吸收转运机制的影响具有重要意义。肠道菌群对转运蛋白的影响呈现双面性，了解肠道菌群对转运蛋白的影响可能有助于开发毒性较小的转运蛋白调节剂，指导临床合理用药。例如，Ghosh等[47]研究肠道微生物代谢物尿石素对逆转5-氟尿嘧啶耐药结肠癌的影响和机制时发现，尿石素及其结构类似物能下调MDR5、BCRP、MRP1和MRP2等药物转运蛋白的表达和活性，使结肠癌细胞化学敏化，5-氟尿嘧啶的外排减少，有利于癌症治疗。
然而，尚有一些问题值得进一步探讨。首先，中药优化肠道菌群结构、调节肠道机械屏障和外排转运蛋白是否能提高合理用药的效率；其次，具体调节机制仍需要深入挖掘；最后，除了转运体表达外，是否有其他肠道内成分可以起到影响药物排出的作用。另外，肠道菌群除了受中药成分影响外，与日常生活方式、运动习惯、饮食结构也有很大关系，需要进一步的研究。
Research progress on the regulation of intestinal flora and effect on intestinal absorption and transport by TCM components
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摘要: 概括介绍中药成分调控肠道菌群影响肠道吸收转运作用的国内外研究进展，为后续以肠道菌群为靶点研究临床合理用药提供帮助。通过查阅近年来肠道菌群与肠道吸收转运方面的文献，分析总结现有相关研究，阐述中药成分调控肠道菌群对药物吸收转运的作用机制。研究发现中药成分改变肠道菌群进而影响肠道屏障功能和吸收转运，对临床合理用药具有重要意义。Abstract: The domestic and international research progress on the regulation of gut microbiota by Traditional Chinese Medicine (TCM) ingredients and their impact on intestinal absorption and transportation were summarized, which provided assistance for subsequent clinical rational drug use targeting gut microbiota. Literature on the relationship between gut microbiota and intestinal absorption and transportation in recent years were reviewed and analyzed, and the mechanism of TCM ingredients regulating gut microbiota on drug absorption and transportation was elucidated. Research has found that TCM ingredients alter gut microbiota, thereby affecting intestinal barrier function and absorption of transport proteins, which is of great significance for rational clinical medication.
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高脂血症是指血液中脂质水平异常，通常表现为总胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低[1]。高脂血症是心脑血管疾病的重要危险因素，可诱发动脉粥样硬化，导致冠心病、脑卒中、心肌梗死，增加心脑血管疾病的发病率和病死率。因此，预防和控制高脂血症具有重要意义[2]。国内外研究和临床实践证明，血脂异常是可以预防和控制的。胆固醇水平降低可显著减少心肌梗死、缺血性卒中事件、心血管死亡，提高心血管病患者的生活质量，有效减轻疾病带来的负担[3]。据统计全球每年约有3000万人死于高脂血症等脂代谢紊乱疾病，且呈逐年增长趋势[4]。
姜黄素是从姜科植物姜黄的干燥根茎中提取的一种多酚类物质[5]。它被认为是姜黄中最重要一类活性成分，具有一系列药理活性，如抗氧化、抗癌、抗炎、细胞保护和降低血脂等[6]。有研究表明，姜黄素对氧化应激、抑制癌症和炎症的进展有显著疗效[7]。此外，姜黄素的降脂作用也被广泛研究。综上所述，姜黄素可作为一种潜在的候选药物用于控制高脂血症所诱导的疾病，如动脉粥样硬化。众所周知，他汀类药物是一种临床常用的治疗高胆固醇血症和相关动脉粥样硬化疾病的处方药，而目前姜黄素已被证明在降低血浆总胆固醇和甘油三酯方面与他汀类药物疗效相当。然而姜黄素存在溶解度低和渗透差的问题，从而导致其口服给药时药物生物利用度低，对于高脂血、动脉粥样硬化等需要达到一定血药浓度为疗效前提的病症来说，姜黄素的传统剂型与市售剂型均无法达到理想的治疗效果。
本研究前期成功构建了姜黄素纳米乳口服给药系统，改善了姜黄素水溶性差的特性。基于此，本文继续探究了姜黄素纳米乳在大鼠体内的药动学特性，观察其对高脂血症模型大鼠的治疗作用，为姜黄素的临床应用提供更多的理论依据。
1. 仪器与试药
1.1 仪器
101A-2型干燥箱（上海实验仪器总厂）；AG285十万分之一电子分析天平（瑞士MettlerToledo公司）；SB100D超声波清洗器（宁波新芝生物科技股份有限公司）；Agilent 1100高效液相色谱仪(美国安捷伦科技有限公司)；EPPENDORF5804R 高速冷冻离心机（德国Eppendorf有限公司）；DF-101S 集热式恒温加热磁力搅拌器（巩义市英峪予华仪器厂）；Agilent 6410 Triple Quad LC/MS（美国Agilent科技有限公司）；全自动生化分析仪Chemray 240 （深圳雷杜生命科技有限公司）；微型旋涡混合器（上海沪西分析仪器厂有限公司）。
1.2 药品与试剂
姜黄素原料药（批号XC20190521，西安小草植物科技有限公司）；姜黄素对照品（批号1108135-201412，纯度>99.8 %，中国食品药品检定研究院）；1,2-丙二醇（批号20190418，上海凌峰化学试剂有限公司）；Tween-80（批号2018161，上海凌峰化学试剂有限公司）；丙二醇单辛酸酯（Capryol 90，批号18139，上海嘉法狮贸易有限公司）；高脂饲料（批号20036219，常州鼠一鼠二生物科技有限公司）；姜黄素片（批号20190925，美国自然之宝®股份有限公司）；辛伐他汀片（SV，批号J20190011，舒降之®杭州默沙东制药公司）；TG试剂盒（批号2020012）、TC试剂盒（批号2020006）、HDL-c试剂盒（批号2020003）、LDL-c试剂盒（批号2020010，长春汇力生物技术有限公司）；SOD试剂盒（批号20200617）；MDA试剂盒（批号20200720）；肝脏匀浆TG试剂盒（批号20200810）；肝脏匀浆TC试剂盒（批号20200411，南京建成有限公司）；乌来糖（国药集团化学试剂有限公司）；甲醇、乙腈（色谱纯，美国 TEDIA 有限公司）；水为重蒸水。
1.3 实验动物
雄性SD大鼠，SPF级，体重（180±20）g，海军军医大学实验动物中心提供，动物合格证号：SCXK（沪）2019-0004。温度：20~25 ℃；相对湿度：40 %~70 %；饮用水：高压灭菌，符合SPF级动物饮用水标准；光照条件：人工光线，12 h照射，12 h黑暗。
2. 方法与结果
2.1 姜黄素纳米乳的制备
姜黄素纳米乳的处方如下：油相Capryol 90在体系中占比为33.10 %，表面活性剂Tween-80为 34.16 %，助表面活性剂1,2-丙二醇为17.21 %，水相占比为15.52 %。制备方法为：精密称取处方量油相Capryol 90、表面活性剂Tween-80和助表面活性剂1,2-丙二醇，混合置于锥形瓶中，于45 ℃ 恒温搅拌至全溶，称取适量姜黄素原料药，搅拌至原料药完全溶解于上述体系中，冷却至室温后向体系中缓慢滴加蒸馏水至体系变为透明均匀的液体，即得姜黄素纳米乳，测得载药量为0.919 mg/g。对姜黄素纳米乳进行特性表征，结果表明所制备的纳米乳粒径分布范围窄且呈正态分布，平均粒径为（123.5±1.2）nm，PDI为(0.204±0.07)，表明该制剂的粒径分布及均匀性均符合纳米乳制剂要求。最优处方制备的纳米乳的透射电镜如图1所示。结果表明，纳米乳呈圆整均一的球体或类球体，具明显层状结构，粒径大小约为123.5 nm。
2.2 血浆中姜黄素的LC/MS含量测定方法的建立
2.2.1 色谱质谱条件[8]
色谱条件：色谱柱：Dikma Inspire C18柱（2.1 mm×100 mm，3 μm）；流动相：乙腈-0.1 %（V/V）甲酸水溶液（70∶30）；流速：0.3 ml/min；进样量：5 μl；柱温：35 ℃。
质谱条件：ESI离子源，正离子化模式，扫描方式为多反应监测（MRM模式），干燥气温度：350 ℃，干燥气流速：10 L/min，雾化压力：35 psi，裂解电压145eV，碰撞能量30 eV，定量离子对为m/z=369.3→286.4和m/z=369.3→177.0。
2.2.2 方法学考察
取7份大鼠空白血浆，每份600 μl，分别加入各浓度姜黄素标准品溶液 600 μl，涡旋震荡2 min，再加入1 000 μl甲醇及2 000 μl乙腈沉淀蛋白，涡旋震荡5 min，于4 ℃ 12 000 r/min离心15 min。上清液用氮气吹干，1 000 μl甲醇复溶，过0.22 μm针式微孔滤膜，所得滤液即加药血浆样品。同法处理空白血浆。按2.2.1项下条件进样测定，记录色谱图及峰面积。方法学考察表明，血浆中姜黄素在2.00~500.00 ng/ml浓度范围内线性关系良好，回归方程为：Y = 411.32 X+2071.88（r= 0.999 9）。专属性考察结果表明，血浆内源物质对姜黄素的含量测定没有干扰，方法专属性良好（结果如图2）。低、中、高3个浓度的姜黄素-血浆溶液的日内精密度分别为0.54 %、1.21 %、0.93 %，日间精密度分别为0.91 %、0.76 %、0.42 %。3个浓度血浆中的姜黄素提取回收率分别为72.9.2%、78.3%、80.2%，表明该方法可用于血浆中姜黄素的含量测定。
2.3 姜黄素纳米乳的药动学研究
2.3.1 给药方案
18只大鼠随机分为3组（姜黄素原料药组、姜黄素片剂组、姜黄素纳米乳组），每组6只，适应性饲养3 d后，禁食不禁水12 h。3组大鼠分别给予姜黄素原料药混悬液（62.8 mg/kg，以姜黄素含量计算）、姜黄素片剂粉末混悬液（62.8 mg/kg，以姜黄素含量计算）各1 ml，姜黄素纳米乳（31.4 mg/kg，以姜黄素含量计算）2 ml。于灌胃给药后的0、1、2、4、8、12、16、24、30、36 h时眼球后静脉丛取血1 ml，置预肝素化离心管中，上下颠倒混匀后3 000 r/min离心15 min，上清液即为含药血浆样品。吸取含药血浆样品600 μl，照“2.2.2”项下方法处理，上清液照“2.2.1”项下色谱条件进样测定。
2.3.2 药动学参数计算
药动学参数计算通过软件Kinetica 5.0对数据进行分析处理得到，计算结果如图3及表1所示。结果表明，与原料药相比，片剂的相对生物利用度为112.10 %，纳米乳的相对生物利用度为313.47 %。与纳米乳组相比，原料药组的cmax为201.48 %，片剂组的cmax为193.02 %，且平均滞留时间（MRT）比原料药组及片剂组更高（为原料药组的183.52 %，是片剂组的154.21 %），表明纳米乳组具有延缓药物吸收的效果，从而在更大程度上发挥稳定血药浓度，提高药物生物利用度的作用。
表 1 各给药组姜黄素的药动学参数($\bar x $ ±s，n=6)原料药组 片剂组 纳米乳组 cmax (ng/ml) 116.18±11.33 121.27±12.12 234.08±17.55 Tmax (t/h) 2.00±0.00 2.00±0.00 4.00±0.00 AUC0→36(ng·h/ml) 1151.12±125.77 1341.34±103.59 2914.42±323.15 AUC0→∞(ng·h/ml) 1202.71±115.28 1348.77±131.39 3770.15±333.28 t1/2 (t/h) 6.66±0.33 7.52±0.51 12.17±0.35 MRT(t/h) 9.89±0.59 11.77±0.31 18.15±0.38 2.4 药效学研究
2.4.1 动物分组、造模及给药
取SD大鼠56只，进行为期一周的适应性饲养后随机分为空白对照组（n=8）和模型组（n=48），空白组饲喂正常饲料，模型组饲喂定制高脂饲料（饲料含2-硫氧嘧啶0.2 %，可可脂17.18 %，胆固醇1.25%，蔗糖12.5 %，胆盐0.22 %）。整个造模周期为16 d，造模期间每日观察各组大鼠的精神、活动、食量、排便量变化等。结束造模后，所有大鼠禁食不禁水12 h，于眼球后静脉丛取血1 ml，室温静置30 min，3 000 r/min离心20 min，取上层血清检测各项生化指标（TC、TG、HDL-c、LDL-c）[9,10]。
造模成功后将上述模型组大鼠再随机分为模型组、姜黄素片剂组、阳性药（SV）组和姜黄素纳米乳低、中、高剂量组，每组8只。空白组（A组）及模型组（B组）给予生理盐水5 ml/ (kg·d)；阳性药组（C组）给与辛伐他汀20 mg/ (kg·d)（以辛伐他汀含量计）；姜黄素片剂组（D组）给与姜黄素片 62.8 mg/ (kg·d)（以姜黄素的含量计）；姜黄素纳米乳低（E组）、中（F组）、高（G组）3组给药剂量分别为15、30、60 mg/ (kg·d)（以姜黄素的含量计），连续21天灌胃给药。第21天给药结束后，各组大鼠禁食不禁水12 h，于第22天眼球后静脉丛取血1 ml离心取血清待测。
2.4.2 统计学处理
实验所得数据采用SPSS Statistics 22.0统计软件进行处理，方差齐性检验后，采用单因素方差分析，其中组间比较采用LSD法，两两比较采用独立样本t检验；若方差不齐，采用非参数检验。实验结果均以（
$\bar x $ ±s）表示，P<0.01表示具极显著性差异，P<0.05表示具显著性差异。采用 GraphPad Prism 6 绘制图表。2.4.3 肝脏指数
大鼠颈椎脱臼处死，称定体重后解剖取肝脏，冰PBS洗净血迹，称定肝脏湿重并记录，计算肝脏指数；肝脏指数=肝脏湿重/体重×100 %。
图4为给药前后各组大鼠的体重变化。结果表明，给药3周后，与空白组相比，各组均存在极显著性差异（P<0.001）。给药的前2周纳米乳组的体重均表现出正向增长趋势，而模型组、阳性药组以及姜黄素片剂组体重则呈现负增长情况；给药第3周时，仅姜黄素纳米乳高剂量组的体重出现正向增长，阳性药组以及姜黄素纳米乳低、中剂量组大鼠体重降低幅度略有缩小但仍呈下降趋势。
实验结束后剖取大鼠肝脏，肉眼观察到空白组大鼠的肝脏呈现出鲜红色且有光泽，边缘清晰锐利，质地软，与周围组织无明显黏连；模型组大鼠的肝脏肥大，色泽偏黄，边缘圆钝，质地稍硬，且表面的白色沉积明显，与周围组织黏连明显。各给药组大鼠的肝脏比空白组略大，颜色呈不同程度的泛黄白带红，其中以姜黄素纳米乳中剂量组肝脏的颜色与空白组最为接近。
肝脏湿重：如图5所示，除空白组外，各给药组与模型组间均无显著差异，但各给药组肝脏湿重与空白组均具极显著性差异（P<0.001）；
肝脏指数：如图5所示，除姜黄素纳米乳低剂量组外，其他各给药组与模型组之间均存在显著性差异，表明肝脏指数的降低与药物剂量间存在依赖性。阳性药组和片剂组肝脏指数尚未恢复到正常水平，推测原因可能是阳性药和片剂的给药周期还不能完全抵消造模导致的肝脏增重所致。
2.4.4 HE染色、油红O染色及病理切片
取肝脏左、右外叶上端分别于多聚甲醛中固定，脱水，切片，染色后置于光镜下观察。图6为肝脏的HE染色切片。其中A组肝细胞排列整齐，呈索状，内壁边界清晰，无中性粒细胞浸润，仅有零星小泡性脂肪病变；B组视野内可见明显的弥漫性大泡性脂肪病变，肝细胞肿胀，胞浆基质疏松，淡染，存在严重的气球样病变，可见Mallory小体，肝小叶边界不清，汇管区肿大，呈现中性粒细胞浸润，存在重度的肝细胞脂变率；C组和D组以中轻度脂肪病变为主，脂肪细胞占比显著减少；E组汇管区细胞排列比C、D两组更为整齐，肝细胞整体肿胀程度减轻，大泡性脂肪病变仅存在于Ⅲ带，炎性浸润程度减轻，水样病变减轻；F组和G组以小泡性脂变为主，少见大泡性脂变。
图 6 各组大鼠肝脏病理切片H&E染色（200×）A.空白组；B.模型组；C.阳性药组；D.姜黄素片剂组；E.姜黄素纳米乳低剂量组；F.姜黄素纳米乳中剂量组；G.姜黄素纳米乳高剂量组；黑色箭头指大泡样脂肪病变，黄色箭头指小泡样脂肪病变，黄色无柄箭头指气球样病变，黑色无柄箭头指Mallory小体。染色结果：空泡为脂滴，细胞核为蓝紫色，细胞质为紫红色。图7为油红O染色切片。A组大鼠肝细胞结构完整，细胞核颜色明显；B组肝细胞存在大片鲜艳脂滴，细胞核萎缩、色浅，存在重度脂肪病变；C组和D组仍存在大片连续脂滴，但汇管区附近脂滴颜色明显变淡；E组Ⅲ带脂滴色浅且小；F组和G组视野内所见均为浅色小脂滴，细胞核体积趋向空白组细胞核体积。
图 7 各组大鼠肝脏病理切片油红O染色（200×）A.空白组；B.模型组；C.阳性药组；D.姜黄素片剂组；E.姜黄素纳米乳低剂量组；F.姜黄素纳米乳中剂量组；G.姜黄素纳米乳高剂量组；染色结果：脂滴呈橘红色至鲜红色，细胞核呈蓝色。2.4.5 血清中TC、TG、HDL-c、LDL-c的表达水平
第21天给药结束后，所有大鼠禁食不禁水12 h，于第22天眼球后静脉丛取血1ml，室温静置2 h后3 000 r/min离心15 min取血清，按试剂盒操作说明检测血清中TC、TG、HDL-c、LDL-c的表达水平。
给药3周后，大鼠血清中各生化指标变化如表2所示。与模型组相比，姜黄素纳米乳低、中、高3个剂量组对TC降低效果均有统计学意义（P<0.001），其中，以中剂量组为佳，低剂量组对LDL-c的改善效果更为明显。对于血清中TG、TC的改善情况，与阳性药组相比，纳米乳低、中、高3个剂量组之间差异无统计学意义（P<0.05）；中、高剂量组TC与HDL比值的降低具有统计学意义（P<0.05），表明血脂比存在纳米乳剂量依赖性。
表 2 大鼠血清中TG、TC、HDL-c、LDL-c的表达水平及TC/HDL-C的变化趋势($\bar x $ ±s，n=8）组别 TG（mmol/L） TC（mmol/L） HDL-c（mmol/L） LDL-c（mmol/L） TC/HDL 空白组 1.34±0.09 2.90±0.44 0.31±0.10 1.88±0.17 9.35±0.41 模型组 2.88±0.51 12.45±0.13 1.84±0.10 3.56±0.66 6.77±1.14 阳性药组 1.41±0.25## 10.81±0.36## 3.03±0.53# 2.87±0.20## 3.57±0.47 姜黄素片剂组 1.79±0.22## 11.24±1.21 3.42±0.42# 4.08±0.32 3.29±0.89 姜黄素纳米乳低剂量组 1.29±0.20## 8.88±0.73## 2.39±0.62## 2.85±0.33# 3.72±0.57# 姜黄素纳米乳中剂量组 1.44±0.04## 7.68±0.34## 1.94±0.78## 2.57±0.82 3.96±0.36# 姜黄素纳米乳高剂量组 1.38±0.28## 8.89±0.64## 1.83±0.34## 2.85±0.67 4.86±0.49## *P<0.05， **P<0.001，与空白组比较；#P<0.05，##P<0.001，与模型组比较 2.4.6 肝脏中TC、TG、MDA、SOD的表达水平
将肝脏分为4份，一份置于−80 ℃冷冻保存，一份按如下步骤处理后待测：冰PBS冲洗肝组织表面血迹→研磨后制成10 %匀浆→离心→取上清液→测定各生化指标。
给药3周后大鼠肝脏匀浆中各生化指标表达水平如表3所示。结果表明，模型组肝脏匀浆中TG、TC表达水平的增幅与空白组相比具有统计学意义（P<0.001）；给药3周后，阳性药组和纳米乳低、中剂量组的TG、TC表达水平与模型组相比均有统计学差异（P<0.001），姜黄素纳米乳低、中、高3个剂量对大鼠肝脏中TG、TC表达水平的降低均具有统计学意义（P<0.05），其中，低剂量组效果最佳，这也与血清中TC水平变化趋势相一致。
表 3 大鼠肝脏匀浆中TG、TC、SOD以及MDA的变化趋势（$\bar x $ ±s，n=8）组别 TG（mmol/L） TC（mmol/L） SOD（U/mgprot） MDA（nmol/mgprot） 空白组 0.42±0.16 0.11±0.03 956.31±142.64 0.47±0.06 模型组 0.69±0.05** 0.09±0.02** 769.26±141.64**## 1.98±0.26** 阳性药组 0.50±0.11*## 0.7±0.01*## 988.25±168.90## 0.64±0.15*## 姜黄素片剂组 0.66±0.10**# 0.04±0.01*## 933.99±103.39# 0.79±0.11** 姜黄素纳米乳低剂量组 0.64±0.07**## 0.06±0.02*## 972.23±142.10## 0.80±0.03**# 姜黄素纳米乳中剂量组 0.58±0.05**## 0.07±0.02**## 916.55±117.32# 0.59±0.09## 姜黄素纳米乳高剂量组 0.54±0.13## 0.10±0.03** 799.81±121.85** 0.70±0.23*## *P<0.05， **P<0.001，与空白组比较；#P<0.05，##P<0.001，与模型组比较 超氧化物歧化酶（SOD）是机体内重要的抗氧化酶，能催化自由基清除反应，保护细胞免受自由基的攻击，明显改善肝肾等组织的氧化损伤，能直观的反映体内抗氧化酶的活性[11]。MDA是脂质过氧化反应的产物，反映了自由基的活跃程度，可用于评价机体内脂质过氧化的程度[12]。因此，选择SOD和MDA作为评价高脂血症大鼠肝功能损伤程度的指标。
给药3周后，与模型组相比，阳性药组及姜黄素纳米乳低剂量组均能够上调大鼠肝脏中SOD的表达水平（P<0.001），姜黄素纳米乳中剂量组对其表达水平也有正向影响（P<0.05）；此外，实验中发现，与姜黄素纳米乳低、中剂量组相比，高剂量组对体内SOD的表达呈现出抑制，推测此现象与姜黄素的双向调节机制有关；对于MDA的表达水平，与模型组相比，阳性药组和姜黄素纳米乳各剂量组对其表达的抑制作用均具有统计学意义（P<0.001），但效果仍以中剂量组为佳。
3. 讨论
姜黄素是一种被广泛研究的中药多酚类物质，具有抗氧化、抗炎和降血脂的药理活性。已有报道将他汀类与姜黄素对于改善血脂的功效进行了比较。他汀类药物是治疗高胆固醇血症和高脂血症的一线药物。研究表明，姜黄素在降低甘油三酯(TG)方面最有效，而他汀类药物在降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)方面最有效。姜黄素影响血浆脂质改变的途径与他汀类药物相似[13]。几乎所有胆固醇运输的途径都会受到药物制剂的影响，包括胃肠道对膳食中胆固醇的吸收、肝细胞对血浆胆固醇的清除、胆固醇逆向运输的介质以及从外周组织中清除胆固醇。此外，姜黄素的活性氧(ROS)清除能力降低了脂质过氧化的风险，而脂质过氧化会引发炎症反应，导致心血管疾病(CVD)和动脉粥样硬化[14]。综上所述，姜黄素或可作为一种安全且耐受性良好的他汀类药物辅助药物，更有效控制高脂血症。
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