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布鲁氏菌病（brucellosis）是由布鲁氏菌（Brucella）属的细菌侵入机体后引起传染-变态反应性人畜共患的传染病[1]。急性期患者以发热、乏力、多汗、肌肉关节疼痛和肝、脾、淋巴结肿大为主要表现[2]。布鲁氏菌病感染的严重并发症并不罕见，每100例患者中有1例心内膜炎和4例神经系统病例，十分之一的人患有附睾-睾丸炎，约一半的患者有关节痛、肌痛和背痛（分别为 65%、47% 和 45%）等虚弱症状[3]。布鲁氏菌病自古以来就是世界范围内具有重大动物福利和经济影响的人畜共患疾病。新发地区布鲁氏菌病的出现以及野生和家畜布鲁氏菌病的传播在疾病危险因素评估、残疾调整生命年（DALY）及疾病控制干预措施研究等方面具有重要意义[4]。
布鲁氏菌病早已列入世界卫生组织预防和控制传染病建议策略的传染病名单里，在我国传染病分类中属于乙类。2019年中国农业科学院兰州兽医研究所曾出现布鲁氏杆菌感染事件，最终造成6 620人抗体阳性。布鲁氏菌作为生物战剂的研究与应用，在全球生物安全方面也越来越受到重视。
目前，国外对布鲁氏杆菌病的研究集中在流行病学和临床病例方面[5]，但缺乏对其研究热点、研究趋势及研究现状的总结和分析。本文采用web of science（WOS）核心集数据库进行数据挖掘，核心数据主要收录全球有影响力的期刊文献。利用文献可视化软件CiteSpace 6.1 R3进行分析，预测该领域研究的热点和趋势[6]，为深入开展布鲁氏菌病的研究和情报采集工作提供借鉴。
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以web of science核心数据集为数据库来源，检索式为 “Brucella Disease（主题）OR Brucellosis （主题）”进行检索，时间跨度为1985年1月至2021年12月，剔除会议、新闻等文章，共获得4 495篇期刊论文。每条数据下载为全记录纯文本格式。
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将全记录纯文本信息导入CiteSpace 6.1 R3。设置参数：时间切片为1985－2021年，单个时间切片为1年；阈值设置为Top 50，分别对作者合著、国家和合作机构情况、关键词聚类等进行可视化网络分析。
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布鲁氏菌病发文量前10的期刊见表1，其中发文100篇以上的期刊是PLOS ONE（135篇）、TROPICAL ANIMAL HEALTH AND PRODUCTION（115篇）、INTERNATIONAL JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES（103篇）。布鲁氏菌病研究文献年度发文量见图1，表明有关布鲁氏菌病的研究自2007年后呈上升趋势，近15年的平均发文量331篇，2021年发文量最大，为410篇。随着全球经济的发展和畜牧业需求量的增大，对布鲁氏菌病的研究越来越受到重视，并形成了一定的规模。
表 1 布鲁氏菌病研究文献发表期刊分布
序号 期刊 发文量 影响因子 1 PLOS ONE 135 3.752 2 TROPICAL ANIMAL HEALTH AND PRODUCTION 115 1.893 3 INTERNATIONAL JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES 103 12.073 4 PREVENTIVE VETERINARY MEDICINE 99 3.372 5 VACCINE 78 4.169 6 VETERINARY MICROBIOLOGY 68 3.246 7 PLOS NEGLECTED TROPICAL DISEASES 67 4.781 8 REVUE SCIENTIFIQUE ET TECHNIQUE OFFICE INTERNATIONAL DES EPIZOOTIES 66 0.836 9 INFECTION AND IMMUNITY 55 3.616 10 JOURNAL OF WILDLIFE DISEASES 52 1.626 
图 1 布鲁氏菌病研究文献年度发文分布
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在纳入研究的4 495篇文献中，134 个国家、426 个机构及827名作者对此类研究做出贡献。美国是发文量最多的国家（727 篇），其次是土耳其（518 篇）和中国（517 篇）；美国圣保罗大学（93 篇）是最具影响力的科研机构，其次是巴西米纳斯吉拉斯联邦大学（77 篇）、南非比勒陀利亚大学（56 篇）。在CiteSpace可视化图谱中展示出有突出贡献的研究团队和潜在合作者的信息，大致可分为 4 个主要团队：① WANG Y团队，主要研究方向为布鲁氏杆菌的机制研究；② KIM S团队，主要研究方向为布鲁氏病的诊断和临床研究；③ MELZER F团队，主要研究方向为布鲁氏菌属和布鲁氏菌侦检技术；④ FERREIRA NETO J团队，主要研究方向为牛布鲁氏杆菌的流行病学研究。发文作者可视图谱中，发文量最多的作者是中国吉林大学第一附属医院的WANG YANG，其发文量Nmax=73。根据普赖斯公式计算，核心作者最小发文量 M≈0.749×N1/2max，计算得到 M=6.399，统计发文量 ≥7 篇的核心作者共 181 人。发文量前3名的作者是 WANG Y、LI Z、KIM S，见表2。根据可视化研究分析发现近期有突现作者出现，可能是新的研究团队的出现，这些团队也值得关注，见表3。
表 2 2007－2021年发文量排名前10的作者
排序 作者 发文量 发文起始年 1 WANG Y 73 2012 2 LI Z 52 2014 3 KIM S 49 2010 4 ZHANG J 49 2014 5 FERREIRA NETO J 47 2009 6 MELZER F 47 2007 7 NEUBAUER H 45 2007 8 ZHANG H 42 2014 9 GODFROID J 40 2010 10 DIAS R 37 2009 表 3 2007－2021年排名前10的突现作者
排序 作者 突现值 发文起始年 1 FERREIRA NETO J 12.45 2009 2 LIU Z 11.72 2015 3 HEINEMANN M 11.22 2013 4 LI J 10.08 2016 5 LI Z 9.54 2014 6 ZHANG J 8.00 2014 7 LAGE A 7.57 2009 8 ZHANG Y 7.56 2016 9 WEINER M 7.41 2011 10 LI Y 7.23 2015 -
频次和中心性排名前5的关键词见表4，关键词共现图见图2。2007―2021年关于布鲁氏杆菌的关键词聚类分为12类，轮廓值在0.848~1.000，整体聚类较好，可信度较高（图3、表5）。关键词时间线图共形成12个聚类，并能从各个聚类中展现其历史跨度和研究的趋势（图4）。关于感染（infection）、诊断（diagnosis）、流产（abortus）是研究人员关注的热点话题；区分（differentiation）、抗原（antigen）中心性较高，说明对于该方面的研究同质性高、有较为集中的研究；关键词聚类分析中，#0 vaccination program（疫苗接种计划）聚类最大，#11 unusual presentation（罕见症）聚类最小；关键词时间线图可以揭示#1、#4聚类研究热点的演变。
表 4 频次和中心性排名前5的关键词
排序 频次 关键词 中心性 关键词 1 764 infection 0.58 differentiation 2 579 diagnosis 0.5 antigen 3 561 abortus 0.49 virulence 4 521 melitensis 0.47 identification 5 383 brucella abortus 0.45 escherichia coli 
图 2 关键词共现图
图 3 关键词聚类图
表 5 关键词聚类列表
聚类号 聚类名称 轮廓值 聚类大小 平均发文年 0 vaccination program 0.88 20 2012 1 dairy cattle 1 20 2011 2 brucella melitensis 0.966 17 2009 3 bovine brucellosis 0.975 16 2008 4 risk factor 0.95 15 2013 5 red deer 0.95 14 2008 6 zoonotic diseases 1 13 2010 7 molecular detection 0.956 13 2010 8 murine monoclonal antibodies 0.874 12 2008 9 recombinant brucella 0.848 12 2011 10 field strain 0.99 11 2010 11 unusual presentation 1 11 2008 
图 4 关键词时间线图
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以参考文献为节点，得到共被引文献图谱（图5）。排名前5的高被引文献和高中心性被引文献见表6和表7。高被引文献多数为综述文献，中心性和被引频次较高的经典文献主要讨论布鲁氏杆菌的流行病学变化和并发症的治疗等方面。
图 5 共被引文献网络图
表 6 共被引频次排名前5的文献
题目 作者 发文年 被引次数 新的全球人类布鲁氏菌病地图 Pappas G 2006 151 布鲁氏菌病 Pappas G 2005 119 1028例布鲁氏菌病的临床表现和并发症：回顾性评价和文献回顾 Buzgan T 2010 92 布鲁氏菌病的发病机制与免疫生物学布鲁氏菌与宿主相互作用研究进展 de Figueiredo P 2015 92 人类布鲁氏菌病的临床表现：系统回顾与Meta分析 Dean AS 2012 91 表 7 共被引中心性排名前5的文献
题目 作者 发文年 中心性 1955－2014年中国人布鲁氏菌病流行病学的变化 Lai SJ 2017 0.19 人类布鲁氏菌病——病因学、诊断学和临床表现 Galinska EM 2013 0.19 布鲁氏菌作为生物武器 Pappas G 2006 0.19 1028例布鲁氏菌病的临床表现和并发症：回顾性评价和文献回顾 Buzgan T 2010 0.17 一种隐秘的胞内布鲁氏菌病原体的进化策略 Martirosyan A 2011 0.17 被引文献的聚类词可以反映研究领域的基础知识框架[7]。从文献聚类图谱上看（图6），人布鲁氏杆菌病、c小鼠、家庭成员间传播、怀孕率、儿童布鲁氏菌病等构成近5年布鲁氏杆菌病研究领域的基础框架。
图 6 共被引文献聚类图
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对关键词和聚类图谱分析得出，疫苗接种、畜牧业、布鲁氏杆菌3个方面形成了比较集中的聚类。按照关键词突现图分析（图7），在持续8年（2007－2015）的研究中，并发症（complication）一直是该领域的研究热点。2019 年以来研究热点有了新变化，主要有人布鲁氏菌病（human brucellosis）、人畜共患病（zoonotic disease）、风险（risk）、爆发（outbreak）、多重PCR分析（multiplex PCR assay）等。布鲁氏菌病从发现至今已有百年历史，其研究热点也逐渐迁移。总体来看，研究可大致分为三个阶段，第一阶段（2007－2013）注重布鲁氏杆菌病的并发症及发病机制的研究；第二阶段（2013－2018）注重布鲁氏杆菌免疫学及病原学的研究；第三阶段（2018－2021）注重布鲁氏杆菌的流行病学研究。
图 7 关键词突现图
从研究国家来看，目前以美国、土耳其、中国对该病种研究较多；从研究机构上看，圣保罗大学、米纳斯吉拉斯联邦大学、比勒陀利亚大学、吉林大学的研究发文量最多，形成了以圣保罗大学和比勒陀利亚大学为核心的密切合作网络。中国的吉林大学、石河子大学也在该领域占有一席之地，但由于缺乏与其他国家机构的合作，国际影响力不足，未来中国研究机构应加强跨国家、跨地区、跨机构合作。
共被引文献代表该研究领域的知识基础。Pappas 等[8]的研究论文被引用151次，该文章总结了前期的研究，对后续的研究具有指导意义。对关键词的聚类分析来看，关键词 “differentiation”、“antigen” 的中心性均>0.5，轮廓值越高说明该聚类成员间一致性越好，表5中#1、#6、#11的轮廓值最高；图3可以看出#0、#3、#5、#8、#9相互重叠，联系较为紧密；图4中体现了各聚类演变的时间跨度，#1、#2、#3、#4、#7时间跨度大，研究时间长，聚类领域较为重要；图7清晰体现了近年来研究热点的变迁，“linked immunosorbent assay” 突现强度最大，从2007年激增到2011年，“human brucellosis” 和 “zoonotic disease” 突现强度高，近年来研究热点逐步转移到人患病的诊断上。
从研究趋势上来看，关键词聚类分析中，#4平均年是距当前最近的，且聚类大小较大，同质性较好，#0和#1聚类大小最大，平均年距当前较近，其中#1同质性最好，可推断#1和#4将成为布鲁氏菌病研究新趋势。聚类#1 dairy cattle中，布鲁氏菌病是人畜共患病，其中牛是外溢宿主。在印度，布鲁氏菌病导致的平均经济损失中，牛的损失最高[4,9]。布鲁氏菌病研究领域中，人类布鲁氏菌病和人畜共患病作为两个突现热点近年来被广泛关注[10-11]，我们可推断有特定暴露环境的畜牧业及作为中间宿主的牛，在布鲁氏菌病的传播方面更有研究价值。聚类#4 risk factor中，人传染布鲁氏菌病的风险因素主要有直接接触病畜、动物源食品接触和实验室暴露，人间传播罕见[10,12]。布鲁氏菌病的风险因素是近年来的研究热点，突现强度仅次于人类布鲁氏菌病和人畜共患病[13-14]。从源头上规避风险是预防布鲁氏菌病的较好方式，但在流行病区很难实现[15]。
本文通过CiteSpace对布鲁氏菌病的研究进展进行可视化分析，系统梳理了相关领域文献，发现布鲁氏菌病的研究热度逐年上升，近年来的研究热点是“human brucellosis”和“zoonotic disease”，研究趋势是 “dairy cattle”和“risk factor”。本文提出以下建议：①中国研究机构应加强跨地域、跨机构合作，提高国际影响力；②学者间需进行更多高质量合作研究，中国学者应加强与国外核心团队的合作；③布鲁氏菌病的预防、诊断和治疗应多学科联动发展推进；④尽早地在高发地区组织筛查、健康教育与畜牧业的抽检，能够有效避免并发症的出现。希望本文可以为相关科研人员拓宽研究思路，但由于CiteSpace软件自身局限性且对数据的分析仅限于WOS数据库，本文仅依赖于文献计量学的分析同样具有局限性，故在以本文为参考的同时，应该借鉴临床知识及其他相关分析来综合判断[16]。
Bibliometric analysis of brucellosis by CiteSpace
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摘要:
目的 通过检索布鲁氏菌病相关文献，对布鲁氏菌疾病研究的热点以及领域进行可视化文献计量学分析。 方法 以Brucella Disease或 Brucellosis为关键词，在Web of science核心集数据库中进行主题检索，检索1985年1月至2021年12月期间的文献。运用CiteSpace对检索出的相关文献中的国家、机构、作者及关键词进行可视化分析。 结果 研究共纳入符合条件文献4 495 篇，美国是发文量最多国家，圣保罗大学是最有影响力的研究机构。我国吉林大学、新疆石河子大学在该领域较有影响力。对关键词分析中，高频词排名前3的为感染（infection）、诊断（diagnosis）、流产（abortus），在形成的12个聚类中，#1、#4形成的聚类较大且研究热点一直延续。近五年的关键词突现中，人布鲁氏菌病（human brucellosis）、免疫（immunization）、人畜共患病（zoonotic disease）突现强度较高。 结论 本研究结果表明人布鲁氏病与人畜共患病是布鲁氏菌病研究的热点，更多学者关注的是牛作为中间宿主的传染途径和其他的暴露风险，关于布鲁氏菌病的流行病学研究或将是新趋势。 Abstract:Objective To perform a visual bibliometric analysis of hot spots as well as areas of Brucella disease research by searching brucellosis related literature. Methods A thematic search was conducted in the web of science core set database using Brucella disease or brucellosis as keywords to retrieve literature between January 1985 and December 2021. CiteSpace was used to visualize the countries, institutions, authors, and keywords in the retrieved relevant literatures. Results A total of 4 495 eligible articles studies were included, with the United States being the most populous country and the University of Sao Paulo being the most influential. Jilin University and Shihezi University in Xinjiang, China were relatively influential in this field. For the key words analysis, the top 3 of high-frequency words were infection, diagnosis, abortion, and in the 12 clusters formed, the clusters formed by #1, #4 were larger and the research hotspot continued. Keywords in the last five years including human brucellosis, immunity, zoonotic disease, were highlighted. Conclusion Study analysis suggested that human brucellosis with zoonosis was a research hotspot, more scholars focused on the infectious route and other exposure risks of cattle as intermediate hosts, epidemiological studies on brucellosis or will be new trends. -
Key words:
- bibliometric analysis /
- CiteSpace /
- brucellosis /
- visual analysis
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在我国，肺炎链球菌是引起中国婴幼儿和老年人发病和死亡的重要病因，是社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia, CAP)、菌血症、儿童化脓性脑膜炎的常见病原菌[1]。2012年亚太地区病原体耐药监测网络数据显示，肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae, S.p)在亚洲地区总体多重耐药比例为59.3%，而在中国的多重耐药比例高达83.3%[2]，且部分地区肺炎链球菌耐药率呈逐年增长趋势[3-4]。
莫西沙星属第四代喹诺酮类抗菌药物，DNA拓扑异构酶抑制剂，抗菌谱广，对常见呼吸道病菌特别是肺炎链球菌抗菌作用强大，2016年中国成人CAP诊治指南推荐可选择莫西沙星等喹诺酮类药物作为初始经验性抗感染药物[5]。莫西沙星所有适应证口服给药的常规剂量均为400 mg/d。随着莫西沙星上市以来临床研究的深入，不良反应事件也有所增加[6]。本研究采用微透析方法获取肺炎大鼠肺组织间液中的游离药物浓度，旨在模拟莫西沙星在感染患者靶器官中的药动学变化，探究正常与感染状态下的靶器官药物分布的差异，分析链球菌感染状态下莫西沙星体内代谢动力学的变化。
1. 材料与方法
1.1 实验动物
取Wistar大鼠24只，雄性，SPF级，4~6周龄，其体质量为200~220g（上海斯莱克实验动物有限公司，合格证编号：2007000514232）。随机分为健康组及肺炎组各12只，两组大鼠体质量分别为（210.92±5.95）g和（208.58±5.33）g，无统计学差异（P>0.05）。实验前各组大鼠禁食12 h过夜，动物饲养遵从中华人民共和国实验动物使用协议。
1.2 实验设备与试剂
CMA402型微量泵、CMA820型微量收集器、血管探针、肺探针（瑞典 CMA公司）；ALC-V8S小动物呼吸机（上海奥尔科特生物科技有限公司）；安捷伦1100高效液相色谱仪，配有Chemstation工作站；XW-80型涡旋混合器（其林贝尔）；Thermo LEGEND Micro 17高速离心机（赛默飞）；METTLER AE240电子天平（梅特勒）。莫西沙星标准品（中国食品药品检定研究院，纯度>99%，批号1448606），莫西沙星片（拜耳医药保健有限公司，批号BJ13520）；甲醇（HPLC级，Burdick & Jackson公司），乙腈（HPLC级，Merck公司），甲酸（Fluka公司，瑞士）。
1.3 实验菌株
肺炎链球菌由第二军医大学附属长海医院微生物实验室提供，于接种前1 d接种于血琼脂平板，置于37 ℃ CO2培养箱中培养24 h，用无菌生理盐水稀释成含细菌浓度为0.6×108 cfu/ml的混悬液，备用。质控菌株为肺炎链球菌标准株（ATCC49619 上海宝米科生物科技有限公司提供）。
1.4 实验方法
1.4.1 动物处理
造模：采用气管穿刺法注入菌液建立肺炎大鼠模型。腹腔麻醉后，切开颈部皮肤暴露气管，经气管软骨环间穿刺，注入肺炎链球菌混悬液 0.2 ml（约0.12×108cfu/只），将大鼠直立位20 s，再使大鼠保持右侧卧位10 min，促使菌液充分流入右肺。于接种后第5~7天建立大鼠右侧肺炎模型。所有大鼠实验结束后行病理解剖及肺组织匀浆培养证实建模成功。
1.4.2 探针植入
取造模成功的肺炎大鼠麻醉后，固定于保温垫，在气管上段做一T型切口，插入气管导管，接小动物呼吸机辅助通气，频率75~80次/min，潮气量2.5 ml。于大鼠右侧胸壁做斜行切口，止血钳离断第5肋骨前肋，充分暴露右肺。用注射器针尖稍刺破右肺中叶脏层胸膜，将肺探针向肺门方向钝性植入肺组织，复位肺叶，固定探针并关闭胸腔。切开左侧股静脉，植入血管探针推送至下腔静脉固定。
1.5 莫西沙星药动学分析
1.5.1 给药及样本收集
取莫西沙星1片，刮去包衣后磨成细粉末状，加入0.5%羧甲基纤维素钠无菌注射用水溶解，制成混悬溶液，浓度为10 mg/ml。
两组大鼠分别通过灌胃给药的方式注入莫西沙星混悬液，给药剂量按4 ml/kg计算，5 s内注入完毕，立即开始收集血浆及肺组织透析样品。采用HPLC法分别测定前5 h的莫西沙星浓度。
1.5.2 HPLC法测定透析液中莫西沙星含量
(1)色谱条件 色谱柱：Agilent SB-C18 (250 mm×4.6 mm，5.0 µm)，流动相：乙腈: 0.1%甲酸水（25:75，V/V）；流速：1.0 ml/min，分析时间10 min，柱温：30 ℃，进样量：5 μl，检测波长295 nm。
(2)透析液处理 精密量取100 μl透析液样品，置1.5 ml塑料离心管中，加入200 μl甲醇，漩涡混合30 s后，12000 r/min离心10 min，取200 μl上清液于进样瓶中，进样5 μl进行HPLC分析。
(3)标准曲线与线性范围 取空白透析液100 μl，精密加入莫西沙星标准对照品溶液20 μl旋涡混匀，配成莫西沙星浓度分别为5.00、2.00、1.00、0.50、0.20、0.10及0.05 µg/ml标准含药肺透析液，除不加200μl醇外，其余按“透析液样品处理方法”项下操作，进样分析，记录色谱图，计算莫西沙星峰面积。莫西沙星以肺透析液中待测物浓度(X)为横坐标，莫西沙星峰面积(Y)为纵坐标，求得回归方程：
Y=14.273X+0.555，r=0.999
结果表明莫西沙星在0.05~5.00 µg/ml浓度范围内线性关系良好。
1.5.3 定量限与检测限
配制莫西沙星浓度为0.05 µg/ml的标准含药透析液5份，进行分析，依照当日标准曲线方程求得实测浓度为（0.051 ± 0.004）µg/ml，准确度90.8%~116.66%。结果表明莫西沙星在血浆中的定量下限为0.05 µg/ml，S/N>10，线性关系良好。经逐级稀释，按S/N>3测得莫西沙星在血浆中的检测限为0.015 µg/ml。
1.5.4 精密度试验
制备含莫西沙星的浓度分别为0.05、0.50、5.00 µg/ml的标准含药肺透析液（每个浓度做5份），按“肺透析液样品预处理方法”项下操作，进样分析，连续做3 d，计算日内和日间精密度。测得日内精密度RSD分别为6.6281%、2.6247%、2.8282%；日间精密度分别为2.3793%、1.0271%、2.4221%，均小于10%，符合精密度要求。
1.5.5 准确度试验
以相对回收率表示，按“标准曲线制备”项下制备含有莫西沙星浓度分别为0.05、0.50、5.00 µg/ml的标准含药肺透析液，按“肺透析液样品预处理方法”项下操作，进样分析，记录色谱峰面积，代入标准曲线方程，计算实测浓度与实际浓度的比值即为相对回收率。结果分别为105.21%、104.82%、106.45%，均在80%~120%范围内，且RSD<10%，符合要求。
1.5.6 稳定性试验
莫西沙星浓度分别为0.05、0.5、5.0 µg/ml的肺透析液样品各3份，分别进行室温、4 ℃及冻融稳定性考察，RSD均<10%。结果表明样品在上述条件下保持稳定。
1.6 数据分析
采用反向透析法测定探针回收率（Rdial），体内实际药物浓度（Cu）由所得透析液浓度（Cm）按公式计算，Cu=Cm/Rdial转化获得。采用Pksolver 2.0软件，以非房室模型计算以下药动学数据：曲线下面积（AUC）、平均滞留时间（MRT）、药物消除半衰期（t1/2）、药物峰浓度（Cmax）、药物在肺部的穿透率（PR=C肺/C血液）、药物的分布系数（AUC肺/AUC血液）。
采用SPSS 17.0版统计学软件分析，计量资料采用均值±标准差(
$\bar{x}\pm s$ )表示。药动学参数先经方差齐性分析，符合正态分布者，采用两样本t检验，P<0.05表示其差异有统计学意义。2. 实验结果
2.1 正常大鼠和肺炎大鼠肺组织药-时曲线
经灌胃给予莫西沙星后，正常大鼠及肺炎大鼠肺组织药物浓度迅速上升，约1 h达峰，随后两者同步下降。整个实验过程肺炎大鼠肺组织浓度均高于正常大鼠，肺炎大鼠肺组织Cmax约为正常大鼠的3.4倍。两组大鼠肺组织中莫西沙星的浓度-时间数据分布情况见图1。
2.2 正常大鼠和肺炎大鼠血浆药-时曲线
灌胃给予莫西沙星后，正常大鼠及肺炎大鼠血浆游离药物浓度明显上升，Cmax无明显差异，两组大鼠血浆中莫西沙星的血药浓度-时间数据分布情况见图2。
2.3 肺组织穿透率（PR）
计算各时间点在肺组织中的穿透率(PR值)，正常大鼠和肺炎大鼠肺组织穿透率最高分别为0.27和1.87；最低分别为0.16和0.89，平均值分别为0.18±0.10和1.26±0.32(P<0.05)，见图3。
2.4 主要药动学参数
大鼠灌胃莫西沙星后，正常大鼠及肺炎大鼠药动学参数采用非房室模型进行分析，结果见表1。
表 1 灌胃给予莫西沙星的正常大鼠与肺炎大鼠血浆和肺组织中的药动学参数参数 单位 血浆 肺组织 正常组 肺炎组 正常组 肺炎组 Lambda_z 1/h 0.2±0.13 0.32±0.01 0.4±0.15 0.21±0.06 t1/2 h 5.27±4.38 2.15±0.07 1.9±0.63 3.39±0.79 Tmax h 0.67±0.14 1±0 0.89±0.2 0.94±0.1 Cmax μg/ml 4.94±0.98 4.83±0.05 1.42±0.05 4.84±0.02## Tlag h 0±0 0±0 0±0 0±0 Clast_obs/Cmax 0.02±0.03 0.27±0.04## 0.18±0.09 0.33±0.01 AUC 0-t μg/ml·h 22.33±2.02 12.88±1.19# 3.06±1.07 13.16±0.53## AUC 0-inf_obs μg/ml·h 23.51±1.41 16.96±1.71 3.77±1.29 20.93±1.35 AUC0-t/0-inf_obs 0.95±0.08 0.76±0.01 0.81±0.09 0.63±0.07# AUMC 0-inf_obs μg/ml·h2 151.89±92.76 62.01±8.56 11.93±5.14 107.01±25.39# MRT 0-inf_obs h 6.41±3.77 3.65±0.14 3.17±0.77 5.07±0.92 Vz/F_obs (mg/kg)/(μg/ml) 13.51±10.9 7.76±0.97 33.98±20.28 9.74±1.72 CL/F_obs (mg/kg)/(μg/ml)·h 1.79±0.11 2.49±0.26# 12.02±3.9 2.01±0.13 #P<0.05，##P<0.01，与正常组比较 正常大鼠及肺炎大鼠肺组织Cmax分别为（1.42±0.05）μg/ml、（4.84±0.02）μg/ml（P<0.01），t1/2分别为（1.9±0.63）h、（3.39±0.79）h（P>0.05），一阶矩曲线下面积AUMC分别为（11.93±5.14）μg/ml·h2、（107.01±25.39）μg/ml·h2（P<0.05），AUC0-t分别为（3.06±1.07）μg/ml·h、（13.16±0.53）μg/ml·h（P<0.01）
2.5 血液中药动学和药效学(PK/PD)参数比较
结合相关报道的最低抑菌浓度(MIC)[7]及防耐药突变浓度(mutant prevention concentration，MPC)[8]值，将本实验结果Cmax和AUC0-∞与之相比，莫西沙星对肺炎链球菌的PK/PD参数见表2 [莫西沙星对肺炎链球菌的MIC90为0.125 mg/L；莫西沙星对肺炎链球菌的MPC90为2 mg/L]。
表 2 正常大鼠和肺炎大鼠体内莫西沙星的PK/PD参数比较PK/PD参数 血浆 肺组织 正常组 肺炎组 肺炎组/正常组 正常组 肺炎组 肺炎组/正常组 Cmax/MIC90 39.52 38.64 0.98 11.36 38.72 3.41 AUC0-∞/MIC90 188.08 135.68 0.72 30.16 167.44 5.54 Cmax/MPC90 2.47 2.42 0.98 0.71 2.42 3.41 AUC0-∞/MPC90 11.76 8.48 0.72 1.89 10.47 5.54 3. 讨论
我国的多中心研究结果显示，莫西沙星对肺炎链球菌的敏感度达99%，MIC90为0.125 mg/L[7]。莫西沙星和青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类抗菌药物均无交叉耐药性，口服生物利用度总计91%，可以被快速吸收并分布到血管外隙，稳态时表观分布容积可以达到21/kg。血浆蛋白结合率为45%，其在肺、窦及炎性损伤组织的药物浓度超过血药浓度。相关研究表明，口服莫西沙星400 mg后，在人肺组织[8]、微支气管镜肺泡灌洗液[9]、痰液[10]中的药时曲线与在血浆中的趋势相似，药物在以上样本中的浓度高于血浆，显示出良好组织穿透性，本研究的前期结果也得出相似的结论[11]。
莫西沙星为浓度依赖性抗菌药，抗生素后效应(PAE)较长，喹诺酮类治疗革兰阳性菌所需的AUC0-24h/MIC靶值为30～40。当PK/PD参数Cmax/MIC≥8～10和AUC0～24h/MIC≥125时可以明显减少氟喹诺酮类药物治疗革兰阴性杆菌、包括铜绿假单胞菌耐药菌出现的危险性[12]。本研究结果表明，莫西沙星在正常及肺炎链球菌感染大鼠血浆和肺组织的Cmax/MIC均远大于8～10，在肺炎大鼠的血浆及肺组织的AUC0-24h/MIC为135.68和167.44，正常大鼠血浆为188.08，远大于125。
耐药突变选择窗（MSW）是指防耐药突变浓度（MPC）与最低抑菌浓度（MIC）之间的浓度范围；当治疗药物浓度高于MPC时，在保证疗效的同时也能防止耐药突变；药物浓度如果在突变选择窗内，即使抑制了敏感菌生长，临床治疗可能成功，但还可能导致耐药突变。近年来在优化喹诺酮类给药方案的研究中，常需评价抗菌药物在耐药突变窗中的存在时间百分比和MPC值。TMSW<20%是预测防止出现耐药的有效参数，本研究药动学参数显示，莫西沙星在正常大鼠及肺炎大鼠的血浆和肺组织中的浓度基本保持在莫西沙星耐药突变选择窗之外。
药物常规剂量是在群体药动学结果和有限临床实践上建立的，大多数患者按照常规剂量会获得较好的临床疗效和安全性，但患者个体差异，生理病理状态都会对药动学参数产生一定影响。近年来，关于抗菌药物PK/PD的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同，例如万古霉素在重症感染患者群体分布相较正常人群快，患者存在高代谢和高循环动力状态，因而需要对治疗药物监测与给药方案的调整[13]。一项大样本临床研究表明莫西沙星最常见的药物不良反应为胃肠道症状，口服剂量400 mg/d，发生恶心、腹泻和头晕不良反应事件概率分别为7.1%、5.2%和2.6%[14]。国内也有莫西沙星不良反应的文献报道[15-16]，此外，莫西沙星的中枢神经系统潜在危险与其他喹诺酮类药物一致[17],因此老年人、中枢神经系统损伤的老年患者（如癫痫、明显动脉硬化）应当谨慎使用，必要时减量，但目前尚无莫西沙星剂量调整的相关依据。
机体发生感染后,病原菌释放内毒素和外毒素,诱发的全身炎症反应,大量的细胞因子炎性介质释放,引起机体内环境稳态失衡,血管内皮破坏和毛细血管通透性增加,导致体液向第三间隙渗漏迁移[18]，这一过程会使组织间分布的亲水性抗生素药物稀释，血浆和组织药物浓度下降，对亲脂性药物影响不大[19]。此外药物在体内以一定比例与血浆蛋白结合, 感染状态下血管通透性增加，蛋白向血管外间隙渗漏增加，以及肝脏合成减少，血浆白蛋白减低引起药物游离比例增多，这可能会增加组织内抗生素分布而增加抗感染效果，但同时可能增加药物的毒性作用[20]，莫西沙星是表观分布容积较高的脂溶性药物，在感染状态肺组织浓度较健康状态增高，可能与血管通透性增加，血浆蛋白结合率降低有关。
有研究表明喹诺酮类抗菌药物马波沙星在感染小鼠肺组织的药物浓度是血浆药物浓度的2~3倍[21]，多杀性巴氏杆菌感染显著增加了马波沙星的AUC、Cmax、MRT，这与本研究结论相似。肺炎模型大鼠与正常大鼠相比，莫西沙星在血浆中的浓度没有显著差异，而在肺炎大鼠肺组织中的浓度明显高于正常大鼠，最高为正常大鼠肺组织的3.4倍，这提示在肺炎链球菌感染的病理状态下，莫西沙星的肺组织穿透率升高。
莫西沙星在正常小鼠和肺炎链球菌感染小鼠的血浆和肺组织浓度均能够达到杀灭细菌并防止产生耐药性的要求。在感染状态下机体高敏、肝肾功能减退等病理因素可能增加莫西沙星不良反应的发生概率，而在肺炎病理状态下，莫西沙星肺组织AUC0-24h/MIC达到167.44，目前实验数据表明小鼠肺炎链球菌感染时莫西沙星肺组织浓度远高于健康状态，也远大于MIC和MPC，理论上有一定剂量调整的空间，其机制和具体方案还有待进一步实验研究，为优化特殊病人给药方案，调整药物剂量，减少药物不良反应提供可参考的数据。
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表 1 布鲁氏菌病研究文献发表期刊分布
序号 期刊 发文量 影响因子 1 PLOS ONE 135 3.752 2 TROPICAL ANIMAL HEALTH AND PRODUCTION 115 1.893 3 INTERNATIONAL JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES 103 12.073 4 PREVENTIVE VETERINARY MEDICINE 99 3.372 5 VACCINE 78 4.169 6 VETERINARY MICROBIOLOGY 68 3.246 7 PLOS NEGLECTED TROPICAL DISEASES 67 4.781 8 REVUE SCIENTIFIQUE ET TECHNIQUE OFFICE INTERNATIONAL DES EPIZOOTIES 66 0.836 9 INFECTION AND IMMUNITY 55 3.616 10 JOURNAL OF WILDLIFE DISEASES 52 1.626 
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表 2 2007－2021年发文量排名前10的作者
排序 作者 发文量 发文起始年 1 WANG Y 73 2012 2 LI Z 52 2014 3 KIM S 49 2010 4 ZHANG J 49 2014 5 FERREIRA NETO J 47 2009 6 MELZER F 47 2007 7 NEUBAUER H 45 2007 8 ZHANG H 42 2014 9 GODFROID J 40 2010 10 DIAS R 37 2009
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表 3 2007－2021年排名前10的突现作者
排序 作者 突现值 发文起始年 1 FERREIRA NETO J 12.45 2009 2 LIU Z 11.72 2015 3 HEINEMANN M 11.22 2013 4 LI J 10.08 2016 5 LI Z 9.54 2014 6 ZHANG J 8.00 2014 7 LAGE A 7.57 2009 8 ZHANG Y 7.56 2016 9 WEINER M 7.41 2011 10 LI Y 7.23 2015
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表 4 频次和中心性排名前5的关键词
排序 频次 关键词 中心性 关键词 1 764 infection 0.58 differentiation 2 579 diagnosis 0.5 antigen 3 561 abortus 0.49 virulence 4 521 melitensis 0.47 identification 5 383 brucella abortus 0.45 escherichia coli
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表 5 关键词聚类列表
聚类号 聚类名称 轮廓值 聚类大小 平均发文年 0 vaccination program 0.88 20 2012 1 dairy cattle 1 20 2011 2 brucella melitensis 0.966 17 2009 3 bovine brucellosis 0.975 16 2008 4 risk factor 0.95 15 2013 5 red deer 0.95 14 2008 6 zoonotic diseases 1 13 2010 7 molecular detection 0.956 13 2010 8 murine monoclonal antibodies 0.874 12 2008 9 recombinant brucella 0.848 12 2011 10 field strain 0.99 11 2010 11 unusual presentation 1 11 2008
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表 6 共被引频次排名前5的文献
题目 作者 发文年 被引次数 新的全球人类布鲁氏菌病地图 Pappas G 2006 151 布鲁氏菌病 Pappas G 2005 119 1028例布鲁氏菌病的临床表现和并发症：回顾性评价和文献回顾 Buzgan T 2010 92 布鲁氏菌病的发病机制与免疫生物学布鲁氏菌与宿主相互作用研究进展 de Figueiredo P 2015 92 人类布鲁氏菌病的临床表现：系统回顾与Meta分析 Dean AS 2012 91
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表 7 共被引中心性排名前5的文献
题目 作者 发文年 中心性 1955－2014年中国人布鲁氏菌病流行病学的变化 Lai SJ 2017 0.19 人类布鲁氏菌病——病因学、诊断学和临床表现 Galinska EM 2013 0.19 布鲁氏菌作为生物武器 Pappas G 2006 0.19 1028例布鲁氏菌病的临床表现和并发症：回顾性评价和文献回顾 Buzgan T 2010 0.17 一种隐秘的胞内布鲁氏菌病原体的进化策略 Martirosyan A 2011 0.17
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