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糖尿病足是糖尿病常见的严重慢性并发症之一，主要是由于患者神经病变、下肢血管病变、足部外伤感染等原因导致的足部或下肢组织溃疡破坏，是中晚期糖尿病患者截肢或死亡的主要原因[1]。糖尿病足患者下肢血运不佳，创面愈合慢，住院时间长，医疗费用高[2]。调查数据显示，糖尿病足患者药费、住院费等治疗费用呈逐年增长，患者经济压力大，也增加了国家的经济负担[3]。糖尿病足患者大部分都伴有视网膜病变、血管病变和神经病变等并发症，因此糖尿病足的综合治疗与全身多个器官或系统相关。“以患者为中心”的多学科治疗模式（MDT）目前已应用于糖尿病足患者的诊治中[4-5]。美国感染病学会制订的《糖尿病足感染的诊断和治疗临床实践指南》推荐药师加入糖尿病足治疗团队，在优化药物治疗方案、用药安全、患者教育和降低费用等方面发挥作用[6]。本研究的目的是通过历史性对照研究，比较临床药师参与糖尿病足患者治疗前后，抗菌药物使用强度(AUD)、用药品种数、药费及住院费用等指标变化，评价临床药师参与糖尿病足患者治疗的效果。
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选择2017年4月至9月在空军特色医学中心内分泌科住院治疗的wagner4级糖尿病足患者40例为对照组，2019年4月至9月在内分泌科住院治疗的wagner4级糖尿病足患者40例为干预组。入组病例均符合国际糖尿病足工作组和美国感染病学会分类诊断标准[6]中wagner4级糖尿病足诊断标准，患者同意参与本研究；排除放射、动脉炎、恶性肿瘤等其他病因导致的足部溃疡和合并严重心、肝、肾功能不全疾病者，排除存在认知或言语功能障碍、无法有效沟通的患者。对照组男33例，女7例，年龄（59.10±6.78）岁。观察组男35例，女5例，年龄（58.35±7.63）岁。两组患者的性别和年龄等无显著差异，糖尿病的病程、严重程度以及合并症情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
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所有患者入院后，按照空军特色医学中心（原空军总医院）糖尿病足诊疗规范，给予调整血糖、抗感染治疗、改善血液循环、营养神经等对症处理，创面给予窦道切开、坏死组织清创等外科处理。对照组患者临床药师未参与患者的药物治疗监护。干预组患者在患者入院后，临床药师参与药物治疗，提供药学服务，包括开展抗菌药物管理，及时评估抗感染疗效，优化抗感染治疗方案；开展药物重整，优化药物治疗方案，减少重复用药和辅助用药；开展药学监护，监测患者血糖和生化指标，提高血糖控制率；开展患者用药教育，指导患者药物服用方法和注意事项，提高患者用药依从性。
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通过医院HIS系统，收集患者入院后的用药名称、用药数量、用药金额、住院天数和出院结算费用，计算药费、住院总费用、AUD和特殊级抗菌药物使用率。
依据《新编药物学》（第17版）和《抗菌药物临床应用指导原则》（2015版）统计患者用药种类，对抗菌药物的品种进行分类和分级，药费为患者本次住院期间所用药品总金额，住院总费用为患者本次住院的出院结算费用，包括药品、耗材、检验和床位费等。根据WHO推荐的限定日剂量（DDD），结合临床实际应用情况和《新编药物学》（第17版）推荐的成人平均日剂量确定抗菌药物DDD值，计算抗菌药物DDD数和AUD。抗菌药物DDD数=某抗菌药物消耗量/该药的DDD值。AUD是指每100人天中消耗抗菌药物的DDD数，以平均每日每百张床位所消耗抗菌药物的DDD数表示，AUD=（DDD数/同期出院患者人天数）×100。特殊级抗菌药物使用率=（使用特殊级抗菌药物的患者例数/同期出院患者例数）×100%。
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应用Excel软件建立数据库，采用SAS 9.2软件进行数据处理，计量资料用均数±标准差（
$ \bar{x} $ ±s）表示，采用t检验或Wilcoxon秩和检验进行比较。计数资料用例数、率或构成比表示，采用χ2检验或Fisher精确概率法进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。 -
两组患者在性别、年龄、合并症包括周围血管病变、周围神经病变和糖尿病肾病等方面差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
表 1 糖尿病足患者一般资料（n=40）
组别 男性[n（%）] 年龄（岁） 合并周围血管病变[n（%）] 合并周围神经病变[n（%）] 合并糖尿病肾病[n（%）] 干预组 35（87.50） 58.35±7.63 40（100.00） 39（97.50） 15（37.50） 对照组 33（82.50） 59.10±6.78 38（95.00） 39（97.50） 16（40.00） -
与对照组相比，两组疗效相当，干预组抗菌药物消耗DDD数和AUD大幅降低，应用抗菌药物种类和特殊级抗菌药物使用率显著降低（P<0.01），见表2。
表 2 抗菌药物管理指标比较（n=40）
组别 好转例数 抗菌药物DDDs AUD 抗菌药物种类 特殊级抗菌药物使用例数[n（%）] 干预组 40 887.73 82.73 1.93±1.07* 7（17.50）* 对照组 40 1 454.26 130.78 3.28±1.18 25（62.50） *P<0.01，与对照组比较。 -
与对照组相比，干预组用药种类、药费和住院总费用均显著降低（P<0.01），见表3。
表 3 卫生经济学指标比较（n=40）
组别 住院天数（t/d） 用药种类 药费（元） 住院总费用（元） 干预组 26.83±2.11 22.98±8.25 8 794.92±3 739.25* 29 281.47±15 611.29* 对照组 27.80±1.44 26.93±6.76 18 484.73±5 860.10 41 084.65±10 562.35 *P<0.01，与对照组比较。 -
目前，50%以上非创伤性截肢由糖尿病足引起，患者心理压力和经济压力大，严重影响了患者生活质量和生命预后[7-8]。糖尿病足患者并发症多，涉及不同专业，而医师的专业分科越来越细化，单个医师或单一专科已经难以满足糖尿病足患者治疗的需求[5]。近年来，临床药师加强临床实践，深入临床，参与查房和药物治疗，开展药学监护和患者用药教育，已成为治疗团队中重要成员。本研究通过疗效、抗感染管理指标和卫生经济学指标评价临床药师在糖尿病足患者治疗中发挥的作用。
感染是导致糖尿病足发生和加重的主要原因之一[9]，40%~80%的糖尿病足患者的足部溃疡都合并细菌感染。糖尿病足患者出现下肢感染后截肢风险急剧升高，是未合并下肢感染患者的154.5倍[10-11]。糖尿病足感染通常是混合菌感染，进展快，医师为提高疗效，常升级抗感染治疗，可能出现抗菌药物滥用。因此在给予抗感染治疗前必须留取标本，送病原学检査，尽快查明致病菌，根据药敏结果选择抗菌药物，减少抗生素的过度使用[12]。临床药师可以协助医师及时准确留取临床标本送微生物培养，合理选择经验性抗感染治疗药物[13-14]。糖尿病足患者病程长，抗感染治疗时间也较长，随着治疗的进行，致病菌对抗菌药物的药敏结果可能由敏感转为耐药，或筛选出新的致病菌，因此糖尿病足感染患者治疗中还需监测抗感染治疗效果，必要时再次取样送检，及时调整给药方案[15-16]。另外，抗菌药物需到达感染部位，才能有效发挥抗菌作用[17]。糖尿病足患者通常都伴有下肢血管病变，下肢血液循环不好，抗菌药物难以到达感染部位，影响抗感染疗效[18]。临床药师可以协助医师选择组织分布较好的抗菌药物，提高疗效。本研究中，临床药师参与糖尿病足患者的抗感染药物治疗，协助医师优化抗感染方案，包括品种选择、剂量大小和疗程长短，防止细菌耐药，大幅降低了抗菌药物管理指标，包括抗菌药物消耗DDD数、AUD、联合应用抗菌药物种类和特殊级抗菌药物使用率。
糖尿病足患者常并发糖尿病神经病变、视网膜病变、高血压、糖尿病肾病、心脑血管疾病或下肢动脉病变等疾病[19]。因此糖尿病足患者的治疗可能涉及到全身多个系统，需要多学科、多药物综合治疗。本研究中的wgner4级糖尿病足患者几乎都合并有周围血管病变、周围神经病变或糖尿病肾病，平时长期服用多种药物。患者入院后，医生需要根据患者的病情和入院检查结果，给予调整血糖、抗感染、改善血液循环、营养神经等多种药物对症治疗，部分患者对自己服用的药物表述不清，如果对患者用药史了解不全，可能出现重复用药或者药物相互作用等问题。有研究报道，住院患者中至少发生1次用药史采集差错的比例高达27%~54%[20]。临床药师熟悉药物的商品名、包装外观和剂量等情况，能准确采集患者用药史和过敏史等，可有效防止潜在的医疗事故。临床资料表明，患者药物不良反应发生率随着用药种类的增加急剧上升，慢性病患者用药种类多，疗程长，同时服用6~10种药物的患者不良反应发生率可能高达40%；临床药师通过药物重整和用药教育，可避免80%左右的药物不良事件发生，极大地降低了患者的用药风险[20-21]。在本研究中，临床药师在患者入院后进行药学查房和问诊、开展药物重整、优化药物治疗方案、避免重复用药、减少辅助用药、降低用药品种数，防止潜在的药物不良事件；对重点患者开展药学监护，提高血糖控制率；对患者进行用药教育，提高患者用药依从性和疗效，降低了干预组患者的药费和住院总费用。
临床药师参与慢性疾病患者的药物治疗管理已成为临床药学工作的主要内容之一。本研究通过抗菌药物管理指标和卫生经济学指标评价临床药师在糖尿病足患者治疗中的作用，临床药师通过开展抗菌药物管理、药物重整、药学监护和患者教育等药学服务，可以促进合理用药，降低AUD和特殊级抗菌药物使用率，节省药费和治疗总费用。
Effect evaluation of the clinical pharmacists participating in the treatment of patients with diabetic foot
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摘要:
目的 评估临床药师参与住院糖尿病足患者治疗对抗菌药物管理指标和卫生经济学指标的影响。 方法 选择2017年4月至2017年9月在空军特色医学中心内分泌科住院治疗的wagner4级糖尿病足患者40例为对照组，2019年4月至2019年9月在内分泌科住院治疗的wagner4级糖尿病足患者40例为干预组，对照组临床药师未参与患者药物治疗监护，干预组临床药师参与药物治疗，开展抗菌药物管理、药物重整、药学监护和用药教育，比较两组的疗效、抗菌药物管理指标（抗菌药物使用强度、特殊级抗菌药物使用率）和卫生经济学指标（药费、住院费用）。 结果 两组患者疗效相当，临床药师干预组抗菌药物使用强度和特殊级抗菌药物使用率显著低于对照组（P<0.01），同时药费和住院费用也显著低于对照组（P<0.01）。 结论 临床药师参与糖尿病足患者的药物治疗可以优化抗菌药物管理指标和卫生经济学指标，促进合理用药，节省医疗费用。 Abstract:Objective To evaluate the effect of clinical pharmacists participating in the treatment of hospitalized patients with diabetic foot by antibiotics management index and health economics index. Methods 40 hospitalized patients with diabetic foot of Wagner Grade 4 in the Endocrine Department of Air Force Medical Center from April to September 2017 were selected as control group, and 40 hospitalized patients with diabetic foot of Wagner Grade 4 in the Endocrine Department from April to September 2019 were selected as interventional group. No clinical pharmacists were involved in drug treatment of patients in the control group, while the clinical pharmacists in the interventional group participated in drug treatment, and implemented antimicrobial stewardship, medication reconciliation, pharmaceutical care and medication education. Antibiotics management indexes (use intensity of antibiotics, use rate of special class antibiotics) and health economics indexes (medicine expenses, hospitalization expenses) of the two groups were compared. Results The efficacy of the two groups was similar. The use intensity of antibiotics and use rate of special class antibiotics of the interventional group in which clinical pharmacists participated were significantly lower than the control group (P<0.01), so were the medicine expenses and hospitalization expenses (P<0.01). Conclusion Clinical pharmacists participating in the treatment of hospitalized patients with diabetic foot could reduce antibiotics administration index and health economics index, promote rational medicine use and save medical expenses. -
Key words:
- clinical pharmacist /
- diabetic foot /
- antimicrobial stewardship /
- health economics
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动脉粥样硬化是指动脉壁上形成的纤维脂肪病变，是导致心脏病和中风的主要原因[1]。高血压或血脂异常是触发动脉粥样硬化的独立风险因素，许多高血压患者也患有动脉粥样硬化。因此，降压药物对动脉粥样硬化的作用非常值得关注[2]。MT-1207是一种新开发的多靶标治疗高血压的药物，于2018年进入中国临床试验，它的化学名称为3-（4-（4-（1H-苯并三唑-1-基）丁基）哌嗪-1-基）苯并异噻唑盐酸盐，分子式为C21H25ClN6S，化学结构式如图1所示[3-4]。课题组前期在动物模型上的研究结果表明，MT-1207能够有效地降低血压，改善压力反射敏感性，并且降低高血压器官损伤、减少卒中后病死率[3]。前期研究表明，高血压导致的压力反射性受损能加重动脉粥样硬化，而MT-1207能治疗高血压并改善压力反射敏感性，有可能延缓或改善动脉粥样硬化[5]。目前，对MT-1207的药理性质和作用的评价较少，评价MT-1207对动脉粥样硬化的作用，对临床高血压伴动脉粥样硬化疾病的治疗具有重要的参考价值。因此，本研究评估长期应用MT-1207治疗动脉粥样硬化的作用，并分析其对血糖和血脂等基础研究指标的作用。
1. 材料与方法
1.1 实验动物
采用CRISPR/Cas9技术构建的ApoE-/-小鼠（雄性30只、雌性16只），小鼠购于赛业（苏州）生物科技有限公司；8周龄雄性C57小鼠24只，购于上海必凯科翼生物技术有限公司；动物自由饮水和进食，在明暗交替、温度（25±1）℃、相对湿度40%~60%、噪音≤60 dB的环境中饲养。本实验研究严格遵守实验动物福利等伦理原则。
1.2 实验药物与动物饲料
MT-1207原料药，批号为20181201，购于辽宁格林生物药业集团股份有限公司，避光密封保存于4℃冰箱。
氯沙坦钾，批号为LOSB-4-06210326，购于宁波美诺华药业股份有限公司，避光密封保存于4℃冰箱。
1.2.1 动物饲料
含药饲料的制备：①计算含药饲料中的药物浓度，即饲料含药量，饲料含药量（mg/kg）=给药剂量（mg/kg）/小鼠平均进食量（g/kg）×1 000。②分别称量一定质量的原料药（MT-1207或氯沙坦）和普通饲料粉，将原料药与普通饲料粉在饲料混合器中混合1 h，使药物均匀分布在饲料粉中。③向混匀的药物饲料中加少量的水，将遇水形成的团块搓开后放入饲料搅拌机中再次混合0.5 h。④使用颗粒饲料机将混匀的饲料粉压制成药物饲料，置于50℃烘箱烘干。⑤最后，将含药饲料置于4℃冰箱中避光密封保存。
高脂饲料，购于上海普路腾生物科技有限公司，配方为繁殖鼠料60%、猪油16.4%、蔗糖10%、酪蛋白8.5%、胆固醇1.3%、胆盐0.3%、预混料1.6%和麦芽糊精1.9%。
1.2.2 药物溶液的配制
每天分别称取MT-1207和氯沙坦原料药10 mg，加双蒸水3.3 ml，超声溶解，分别制成3 mg/ml的药物溶液。空白对照溶液为双蒸水。
1.3 实验分组与给药方案
1.3.1 研究MT-1207对ApoE-/-小鼠血糖、血脂和动脉粥样硬化的作用
将雄性和雌性ApoE-/-小鼠随机分为3组，即普通饲料对照（模型）组（n=15），氯沙坦给药（氯沙坦）组（n=14）和MT-1207给药（MT-1207）组（n=17），分别给予普通饲料、氯沙坦含药饲料和MT-1207含药饲料，给药剂量为30 mg/kg，给药周期为4个月。
1.3.2 研究MT-1207对高脂饮食的C57小鼠血糖和血脂的作用
将C57小鼠随机分为3组，即空白对照（模型）组（n=7）、氯沙坦组（n=7）和MT-1207组（n=7），进食高脂饲料，并分别于每天灌胃双蒸水、氯沙坦溶液和MT-1207溶液，给药剂量为30 mg/kg，给药周期为1个月。
1.4 检测指标与取材方法
1.4.1 体质量
每2周称量ApoE-/-小鼠的体质量；每周称量C57小鼠的体质量。
1.4.2 进食量
长期饲料给药的ApoE-/-小鼠，每2~4周称重每笼小鼠3 d前、后的饲料重量，计算小鼠平均进食量。平均进食量（g/kg）=饲料重量差（g）/每笼小鼠数量/天数/平均体质量（g）×1 000。
灌胃给药的高脂饮食的C57小鼠，每周称每笼小鼠1 d前、后的饲料重量，计算小鼠平均进食量。平均进食量（g/kg）=饲料重量差（g）/小鼠数量/平均体质量（g）×1 000。
1.4.3 血糖测定
长期饲料给药的ApoE-/-小鼠，每4周检测小鼠禁食后的血糖水平；灌胃给药的C57小鼠，每周检测小鼠禁食后的血糖水平，具体血糖测定方法如下：血糖检测前将实验小鼠禁食不禁水，禁食时间为晚上20:00至次日8:00（禁食12 h）。次日清晨先将小鼠单只单笼放于安静无打扰的环境中40 min，小鼠自由活动。早上8:00检测小鼠血糖，剪去小鼠尾巴末端1~2 mm，尾巴末端血滴弃去第1滴后滴于GA-3型血糖仪试纸条上，测定血糖。
1.4.4 取材
1%戊巴比妥钠溶液的配制：称取0.500 6 g戊巴比妥钠，加水50 ml溶解、混匀即得。
小鼠称重，1%戊巴比妥钠（100 mg/kg）腹腔麻醉，打开胸腔，暴露心脏，用1 ml注射器自上下腔静脉汇合处抽取血液至离心管中并室温静置2 h，离心取血清并储存于−80℃超低温冰箱。使用微量灌流泵以4℃预冷的1×PBS缓冲液灌流小鼠心脏后，解剖肝脏、心脏并称重。
1.4.5 主动脉分离
在显微镜下逐层分离主动脉至髂总动脉，分离除去附着在血管上的多余脂肪组织，观察主动脉的斑块情况并拍照。将主动脉纵向切开、展开并用钢针固定于特殊处理的培养皿中，主动脉内腔面平铺朝上。整个过程中轻柔，避免过多牵拉损伤动脉内膜。
1.4.6 主动脉油红O染色
0.5%油红O储备液的配制：称取油红O粉末0.254 2 g，加入50 ml异丙醇充分溶解，滤纸过滤2次后使用0.2 μm的滤膜再次过滤，室温避光密封储存。
将0.5%油红O储备液与水按3∶2比例配制油红O工作液，现配现用。使用油红O工作液浸没主动脉内腔面染色15 min，倒掉油红O溶液，加入75%乙醇浸没主动脉分色10~15 min，倒掉75%乙醇，加入PBS缓冲液，用数码相机拍摄图像。使用Image-J软件分别测量整个主动脉内腔面的面积和斑块面积。主动脉粥样硬化斑块面积比=斑块总面积/主动脉内腔总面积×100%。
1.4.7 血脂检测
由武汉赛维尔生物科技有限公司检测血清中三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和游离脂肪酸（NEFA）水平。
1.5 统计学处理
使用GraphPad Prism-6软件对数据进行统计分析。所有数据的计量均以平均数±标准误(
$ \bar{x} $ ±s)表示，两样本均数的比较采用 t 检验，P<0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 MT-1207对ApoE-/-小鼠血糖、血脂和动脉粥样硬化的作用
2.1.1 ApoE-/-小鼠平均进食量、饲料含药量与实际药物剂量
氯沙坦组：雄鼠平均进食量为133 g/kg，饲料平均含药量为206 mg/kg，实际药物剂量为27 mg/kg；雌鼠平均进食量为159 g/kg，饲料平均含药量为209 mg/kg，实际药物剂量为33 mg/kg，如图2所示。
MT-1207组：雄鼠平均进食量为127 g/kg，饲料平均含药量为217 mg/kg，实际药物剂量为27 mg/kg；雌鼠平均进食量为152 g/kg，饲料平均含药量为216 mg/kg，实际药物剂量为33 mg/kg，如图2所示。
综上，氯沙坦组和MT-1207组小鼠实际药物剂量与理论药物剂量一致。
2.1.2 MT-1207对ApoE-/-小鼠体质量的影响
长期饲料给药过程中，3组小鼠的体质量无显著性差异。与模型组小鼠相比，MT-1207组小鼠从第6周开始体质量增长得更快，氯沙坦组小鼠从第2周开始体质量增长得更快，如图3所示。
2.1.3 MT-1207对ApoE-/-小鼠血糖的影响
长期饲料给药过程中，第4、12、18周ApoE-/-小鼠的血糖数据如图4所示。第4周和第18周给药组小鼠血糖与模型组相比无差异；第12周氯沙坦组和MT-1207组小鼠血糖水平比模型组小鼠血糖低。
2.1.4 MT-1207对ApoE-/-小鼠血脂的影响
长期饲料给药4个月后，ApoE-/-小鼠未禁食条件血脂检测结果见图5。高水平的LDL-C被认为是动脉粥样硬化的致病性风险因素，本研究中动脉粥样硬化ApoE-/-小鼠的LDL-C水平均远高于正常水平。与模型组相比，氯沙坦组小鼠的HDL-C的水平上升且具有显著性差异，TC、LDL-C和TG水平有上升趋势，但无显著性差异；与模型组相比，MT-1207组小鼠的TC、LDL-C、HDL-C、TG和NEFA的水平无显著性差异；与氯沙坦组相比，MT-1207组小鼠TC、LDL-C、HDL-C、TG和NEFA的水平有降低的趋势，但无显著性差异。
2.1.5 MT-1207对ApoE-/-小鼠肝脏、心脏重量的影响
长期饲料给药4个月后，ApoE-/-小鼠取材时的体质量、肝脏重、肝脏体质量比、心脏重、心脏体质量比结果如图6所示。与模型组相比，氯沙坦组小鼠的肝脏重量增加，肝脏体质量比有增加的趋势；MT-1207组小鼠的肝脏重量有增加的趋势，肝脏体质量比增加。与模型组相比，氯沙坦组和MT-1207组小鼠的心脏重量和心脏体质量比均无明显差异。
图 6 ApoE-/-小鼠取材时体质量、肝脏重、肝脏体质量比、心脏重、心脏体质量比结果A.体质量；B.肝脏重量；C.肝脏体质量比；D.心脏重量；E.心脏体质量比*P<0.05与模型组比较。2.1.6 MT-1207对ApoE-/-小鼠主动脉斑块面积的影响
长期饲料给药4个月后，与模型组相比，MT-1207组和氯沙坦组小鼠主动脉粥样硬化斑块面积比均无显著差异，如图7所示，表明MT-1207和氯沙坦对动脉粥样硬化斑块面积无改善作用。
2.2 MT-1207对C57小鼠血糖血脂的作用
2.2.1 C57小鼠平均进食量
不同时间点测定的小鼠的平均进食量如图8所示。给药过程中高脂饲料饮食的小鼠平均进食量要低于给药前普通饲料饮食的小鼠的平均进食量。
2.2.2 MT-1207对C57小鼠体质量的影响
每组C57小鼠每天分别灌胃双蒸水、MT-1207和氯沙坦溶液，连续4周后，3组小鼠的体质量和体质量增长百分比结果如图9所示。与模型组相比，氯沙坦组和MT-1207组的小鼠体质量无显著性差异；与模型组相比，氯沙坦组小鼠的体质量增长百分比与模型组无明显差异，而MT-1207组小鼠的体质量增长百分比明显低于模型组小鼠。
2.2.3 MT-1207对C57小鼠血糖的影响
给药前与给药后1周、2周、3周、4周测定的小鼠血糖结果如图10所示。实验结果表明，高脂饲料喂养后，小鼠的血糖水平整体升高。MT-1207组小鼠给药后1周、2周、4周时的血糖水平比模型组的高；氯沙坦组小鼠给药后4周时的血糖水平高于模型组，其他时间点与模型组相比均无显著性差异。在该实验条件下，MT-1207对血糖有升高的作用，而氯沙坦有升高血糖的趋势，两者均不能降低血糖水平。
2.2.4 MT-1207对C57小鼠血脂的影响
30 mg/kg的剂量灌胃给药4周后，小鼠未禁食条件的血脂检测结果见图11。与模型组相比，氯沙坦组小鼠TC、LDL-C和TG水平增高，HDL-C和NEFA水平则无显著差异；与模型组相比，MT-1207组小鼠的LDL-C水平提高，TC、HDL-C、TG和NEFA的水平则无显著性差异；与氯沙坦相比，MT-1207组小鼠的TC、LDL-C、HDL-C、TG和NEFA的水平有降低的趋势，但无显著性差异。
图 11 C57小鼠血脂的检测结果A.TC水平；B.LDL-C水平；C.HDL-C水平；D.TG水平；E.NEFA*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, 与模型组比较。2.2.5 MT-1207对C57小鼠肝脏、心脏重量的影响
30 mg/kg的剂量连续灌胃给药4周后，与模型组相比，氯沙坦组小鼠的肝脏重量有增加的趋势，肝脏体质量比增加，MT-1207组小鼠肝脏重量和肝脏体质量比有增加的趋势，无显著性差异。与模型组相比，氯沙坦组和MT-1207组小鼠的心脏重量和心脏体质量比均无明显变化，结果如图12。
图 12 C57小鼠取材时体质量、肝脏重、肝脏体质量比、心脏重、心脏体质量比结果A.取材时小鼠体质量；B.肝脏重量；C.肝脏体质量比；D.心脏重量；E.心脏体质量比*P<0.05，与模型组比较。3. 讨论
MT-1207是一种新开发的多靶标治疗高血压的药物，目前对其药理性质和作用的研究还比较少，本实验研究了MT-1207对血糖、血脂和动脉粥样硬化的作用，研究结果表明，30 mg/kg剂量的MT-1207不能改善ApoE-/-小鼠或高脂饮食小鼠的血糖和血脂水平，对ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化情况也无改善作用。在两种不同模型小鼠的研究中发现，MT-1207表现出对血糖的不同作用，30 mg/kg剂量的MT-1207提高了高脂饮食的C57小鼠的血糖，而基本不改变ApoE-/-小鼠的血糖水平，结合实验现象分析，可能是由于该剂量的MT-1207灌胃给药后，小鼠立即表现出活动量的减少，影响了小鼠的进食和血糖水平。因此，本实验的下一步研究需要改进的是控制药物的剂量和给药时间，减少药物对小鼠活动和进食的影响。
氯沙坦是经典的常用抗高血压药物，临床试验表明，氯沙坦能显著降低糖尿病、高血压和左心室肥大患者的心血管发病率和病死率[6]。还有临床研究结果表明，氯沙坦能够降低患有血脂异常的高血压患者的血糖、血脂水平[7]。临床前研究的文献报道表明，氯沙坦能够改善动脉粥样硬化，但对血脂水平无明显作用[8-10]。一项研究表明，氯沙坦能降低高脂饮食新西兰兔的内膜增厚和内膜/中膜比率，降低脂质面积[8]；另一项研究结果也表明，氯沙坦对高脂饮食的ApoE-/-小鼠的体质量和血脂水平没有影响，但可以改善动脉粥样硬化的斑块面积[9]；氯沙坦治疗ApoE-/-小鼠显著减少了油红O染色的动脉粥样硬化病变区域，但对TC、LDL-C等血脂水平无改善作用[10]。本实验进一步探究了氯沙坦对动脉粥样的作用，实验结果表明，氯沙坦对动脉粥样硬化模型小鼠的斑块面积没有直接的改善作用，也没有降低血脂LDL-C的水平。本实验中氯沙坦对动脉粥样硬化的作用与文献报道的不一致的原因可能是研究模型的不同，本实验采用的动脉粥样硬化模型小鼠为自发形成动脉粥样硬化的ApoE-/-小鼠，其导致的动脉粥样硬化的进程可能与文献中高脂饲料饮食后的小鼠动脉粥样硬化的进程不一致，从而在本实验条件下氯沙坦对动脉粥样硬化的作用不明显。因此，本实验也补充了氯沙坦对动脉粥样硬化的作用的基础研究数据，为进一步探究氯沙坦对动脉粥样硬化作用的研究提供参考。
总的来说，本实验表明，MT-1207和氯沙坦不会改善血糖、血脂水平，且不加重动脉粥样硬化情况，为临床高血压伴动脉粥样硬化病患的治疗提供了参考。
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表 1 糖尿病足患者一般资料（n=40）
组别 男性[n（%）] 年龄（岁） 合并周围血管病变[n（%）] 合并周围神经病变[n（%）] 合并糖尿病肾病[n（%）] 干预组 35（87.50） 58.35±7.63 40（100.00） 39（97.50） 15（37.50） 对照组 33（82.50） 59.10±6.78 38（95.00） 39（97.50） 16（40.00） 
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表 2 抗菌药物管理指标比较（n=40）
组别 好转例数 抗菌药物DDDs AUD 抗菌药物种类 特殊级抗菌药物使用例数[n（%）] 干预组 40 887.73 82.73 1.93±1.07* 7（17.50）* 对照组 40 1 454.26 130.78 3.28±1.18 25（62.50） *P<0.01，与对照组比较。
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表 3 卫生经济学指标比较（n=40）
组别 住院天数（t/d） 用药种类 药费（元） 住院总费用（元） 干预组 26.83±2.11 22.98±8.25 8 794.92±3 739.25* 29 281.47±15 611.29* 对照组 27.80±1.44 26.93±6.76 18 484.73±5 860.10 41 084.65±10 562.35 *P<0.01，与对照组比较。
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