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克罗恩病（Crohn’s disease, CD）是一种病因未明的炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD）。临床以腹痛、腹泻、肠梗阻等为特点，常伴有肠外表现，并发症多，致残率高，发作与缓解交替出现，治疗难度较大。英夫利昔单抗（infliximab, IFX）是IBD治疗中最早使用的生物制剂，但是随着目前国内广泛应用，有部分IBD患者对IFX表现为失应答。临床药师通过血药浓度监测对1例CD合并低蛋白血症患者出现失应答的原因进行分析，考虑该患者血清白蛋白水平影响药物药动学过程，协助医生共同解决用药问题，以期提高IFX的应答，并对患者进行药学监护。
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患者，女，53岁，身高165 cm，体重48 kg，体重指数(BMI)为17.63，于2017年7月无明显诱因出现黏液血便，每日4～5次，伴脐周痛，于当地医院对症治疗，症状好转，之后症状间断出现。曾就诊于外院提示溃疡性结肠炎，予口服美沙拉嗪1 g tid，联合美沙拉嗪灌肠液4 g qn，灌肠治疗，症状有所缓解，但无法达到完全缓解。2019-01-21就诊于长海医院，经肛小肠镜检查：回肠多发溃疡，病理：（回肠下段）见固有层较多淋巴结，浆、中性粒细胞浸润，局灶见肉芽肿，符合克罗恩病改变。依据《世界卫生组织克罗恩病诊断标准》，符合节段性病变及全壁性炎性反应，内镜回肠至肛周多发节段性纵行溃疡伴狭窄，确诊克罗恩病，予IFX 300 mg静脉滴注治疗，出院后在进少渣软食的同时口服肠内营养制剂增加营养素的摄入。至2020-03-26期间规律行IFX 300 mg维持治疗，2020-04-23日因患者出现腹痛症状反复，故将IFX剂量调整至400 mg。
患者于2020-06-17再次就诊我院，仍有腹痛腹胀症状，结肠镜：克罗恩病，回肠末端病理示：固有层较多淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞浸润，未见肉芽肿。查炎症因子水平：（白介素）IL-6 23.9 pg/ml，TNFα 133 pg/ml，粪便钙卫蛋白（FC）>1800 μg/g，IFX血药浓度<0.4 μg/ml，抗体血清浓度<4 ng/ml，由于IFX血药浓度低于下限，临床药师与医师分析后，考虑药物剂量不足引起继发性失应答，缩短注射间隔，本次输注IFX后间隔4周返院行IFX治疗。患者白蛋白25 g/L，住院期间输注20%人血白蛋白50 ml，临床药师建议医师对该患者进行全肠内营养支持，每日口服肠内营养粉剂（TP）（荷兰Abbott.Lab.B.V.，批准文号：H20130320)1罐，短肽型肠内营养剂（德国MilupaGmbH，批准文号：H20170170）1盒。患者出院4周后（2020-07-18）返院行IFX 400 mg治疗，查炎症因子水平：IL-6 14.9 pg/ml，CRP 21.4 mg/L，红细胞沉降率 41 mm/H，TNFα 56.3 pg/ml，查炎症因子与炎症指标较前下降，症状有所缓解，疾病活动度下降。
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患者为中年女性，IFX用药期间临床症状反复，处于疾病活动期，且IFX血清谷浓度<0.4 μg/ml，低于有效的谷浓度范围（3～7 μg/ml），抗体浓度测定<4 ng/ml，未产生抗药抗体。有研究表明，IFX谷浓度水平可预测其治疗CD的疗效[1]。Hibi等认为达到临床反应的谷浓度阈值约1.0 μg/ml [2]，在韩国人群中的研究显示基于疾病活动度的谷浓度截断值为0.68 μg/ml[3]。有研究发现，在对IFX治疗最初有应答的IBD患者中，最终也有高达40%的患者由于药物暴露不佳、副作用或其他原因不明的机制而失去反应[4]。结合该患者临床症状及实验室指标，考虑该患者为IFX剂量不足从而引起继发性失应答。
对继发性失应答的患者进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）可指导治疗方案的调整 [5]。针对TDM结果，临床药师利用药动学、药效学、临床药物治疗学等知识，综合分析产生该结果的原因，评估该结果对药物治疗效果、安全性及用药依从性等方面的影响，为临床医师确定药物治疗方案、药师实施药物治疗管理及患者自我管理提供参考[6]。针对该患者的TDM结果，临床药师提出以下建议：该患者谷浓度低，抗体阴性，现用剂量400 mg，患者体重48 kg，已经达到8 mg/kg，IFX最高剂量为10 mg/kg，同时考虑免疫抑制剂如硫唑嘌呤可导致严重的骨髓抑制、肝功能异常等剂量依赖性不良反应，建议采取缩短注射间隔，由8周缩短为间隔4周，后期若患者应答情况差，加用硫唑嘌呤联合治疗或更换同类别或跨类别转换治疗。医师采纳，嘱患者出院后4周返院行IFX治疗，后期随访炎症因子与炎症指标较前下降，活动度下降。
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虽然关于失应答的确切原因还不明确，但是目前研究观点认为导致IFX药物失效可能是由于以下两个关键机制：①药物免疫原性。由于IFX是人鼠嵌合型抗体，存在鼠源成分，因此有可能引发人体免疫系统产生抗药抗体，识别并中和体内药物，增加药物清除率，导致药物浓度的降低。②药动学变化。受疾病严重程度、血清蛋白水平和体重指数等多个因素的影响，体内药物代谢和清除速率发生变化，导致药物浓度偏低。
与传统化学药物不同，IFX是大分子药物，由于其分子质量较大，使其呈现出不同于小分子药物的独特药代特征，几乎不存在经肾清除，一般包括：①通过抗体与Fcγ受体结合，被网状内皮系统的吞噬细胞进行蛋白分解代谢，然后被细胞内的溶酶体降解成肽段和氨基酸；②通过FcRn介导的循环[7]。所以影响这些机制的参数就会导致更多的清除和较低的药物浓度。
患者此次入院，血清白蛋白25 g/L，查既往病史资料，自2020-03-26起血清白蛋白水平一直<30 g/L，处于低蛋白血症的状态，是否血清白蛋白水平影响药物清除及应答？临床药师查阅文献后认为，血清白蛋白水平低会导致外源的IgG即IFX分解代谢增加，清除率增加，从而降低了IFX药物暴露，产生失应答。一项真实世界探索影响IBD患者IFX药动学因素的大型队列研究发现，高滴度ATIs、高体重和低血清白蛋白水平是影响IFX清除的独立因素[8]。有研究利用ACCENT I和REACH试验数据建立非线性混合效应模型，发现当CD患者白蛋白降低时清除率是增加的[9]。Dotan等也发现IFX清除率与白蛋白、体重和ATI等患者因素显著相关，建议对低蛋白血症者缩短给药间隔，体重较低者应给予较高的初始剂量[10]。有研究提出FcRn共同挽救IgG和白蛋白的机制在解释血清白蛋白水平与IFX药动学之间的关系中起重要作用，虽然可能需要进一步的研究来阐明FcRn的作用[11]。该患者住院期间及时静脉输注人血白蛋白纠正低白蛋白水平是合理的。
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临床药师对该患者进行营养筛查，NRS2002总评分≥3分，同时对当前营养状况进行评估：血生化评价营养指标血清白蛋白25 g/L，前白蛋白115 mg/L，明显偏低，提示患者属于营养状况不良，需加强营养支持。有研究表明，肠内营养不仅可以改善营养状态，还能诱导和维持CD缓解，可能机制主要是：下调促炎因子，发挥抗炎作用，促进肠道黏膜上皮愈合，降低肠道渗透性，且使机体脂肪和蛋白质等大分子致病抗原的含量大大降低, 进而起到减少肠道黏膜抗原暴露的目的，使肠道休息，还可调整肠道菌群[12]。并且不同的配方成分在诱导克罗恩病患者缓解时的疗效无显著差异，蛋白质类型均不影响肠内营养效果[13]。该患者前期一直服用整蛋白型肠内营养制剂，药师认为营养成分完整、接近正常饮食组成、价廉、口感好的整蛋白型肠内营养制剂是适宜的。短肽肠内营养制剂可直接吸收，不依赖于消化酶可快速纠正低蛋白状态，且低脂配方不增加肠道负担。联合使用可以及时补充患者蛋白质，有助于肠道黏膜对蛋白质的吸收，提高血浆前蛋白、白蛋白水平，临床药师建议患者联合使用。2006年欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）推荐缓解期克罗恩病患者：25～30 kcal/(kg·d)，活动期CD患者：约高出缓解期8%～10%，该患者进行全肠内营养，联合使用短肽型和整蛋白型制剂，肠内营养粉剂（TP）400 g(1800 kcal)每日一罐，肠内营养粉剂（短肽型）125 g(500 kcal)每日一袋，一日总热量为2300 kcal，是合理的。
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该患者接受IFX治疗过程中，容易诱发机会性感染，如真菌感染、病毒感染等，这些感染会导致各种感染性疾病，本次治疗前检查无机会感染发生，继续加强监护。针对该患者肠内营养支持的监护，首先要加强营养状况监测，定期筛查营养风险，定期检查微量营养素缺乏情况，如维生素D、B12、叶酸等；其次，进行用药教育增加患者用药依从性和意识，全肠内营养不仅是营养支持，更是一种治疗，能够诱导CD缓解，并可能有助于维持缓解，延缓复发，促进肠黏膜溃疡愈合；最后，密切监测相关并发症，如肠道并发症（腹泻、腹胀、恶心、呕吐等）、代谢并发症（水电解质平衡异常、血糖波动等）。
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克罗恩病是一种慢性炎症性病变，属于需要长期治疗的疾病。临床药师对患者进行全程药学监护，特别是结合患者合并低蛋白血症的病情，查阅相关文献，分析IFX血药浓度较低的原因，协助医师优化治疗方案，较好地发挥了临床药师进行药学服务实践的作用。该病例提示我们，临床患者使用IFX是具有个体差异的，特别是对于复杂病情的患者，我们应该提高警惕，尤其是要关注血清白蛋白水平对IFX消除以及疗效的影响。
Pharmaceutical care for a Crohn's disease patient with hypoalbuminemia and non-response to infliximab
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摘要:
目的 探讨临床药师在克罗恩病患者出现英夫利昔单抗继发性失应答的个体化治疗和用药监护中的作用。 方法 临床药师参与1例克罗恩病合并低蛋白血症患者的药学实践过程，及时查阅文献对英夫利昔单抗血药浓度检测结果进行解读，分析该药的药动学过程，高度怀疑患者血清白蛋白水平降低致消除加快，浓度降低引起继发性失应答。 结果 临床药师协助医生调整药物治疗方案，患者经治疗后病情趋于好转。 结论 临床药师充分了解药物药动学变化，对治疗药物监测结果进行解读，可协助临床发现药物治疗相关问题，有利于建立个体化治疗方案，提高患者生物制剂用药的安全性及有效性。 Abstract:Objective To investigate the role of clinical pharmacists in individualized treatment and pharmaceutical care for a Crohn’s disease patient with non-response to infliximab. Methods The clinical pharmacist participated in the pharmaceutical care for a Crohn’s disease patient with hypoalbuminemia. Clinical pharmacists interpreted the blood concentration results of infliximab based on literature review, analyzed the pharmacokinetic process of drugs, and suggested that low serum albumin levels may cause the accelerated drug elimination and resulted in reduced drug concentration and secondary non-response. Results Clinical pharmacists assisted clinician adjusting the medication regimen and the patient recovered well after the new treatment plan. Conclusion With good understanding in medication pharmacokinetics and the blood test results, clinical pharmacists can help to solve the drug therapy related problems and establish an individual treatment plan to improve the safety and effectiveness of the biological medications. -
围绝经期综合征（perimenopausal syndrome, PMS）是指由于妇女卵巢功能衰退，体内激素水平波动，而出现的一系列不同程度的躯体及精神心理综合征，又称更年期综合征，通常发生在40～60岁[1-2] 。现代研究表明，60%～90%的妇女会出现PMS表现，其症状包括易怒、头晕、心悸、失眠、肥胖、焦虑和抑郁等[3-4]；亦有研究表明，女性在绝经期前后，其骨质疏松和心血管疾病的发病率明显增加[5]，它不仅影响到妇女的日常活动、心理和身体健康，更大大降低了她们的生活质量。根据文献研究，中医药在治疗PMS的效果明显，但其用药规律和特点未见到系统的总结。因此，本研究收集各数据库收录的近20年内以PMS为主题的相关文献，并将其进行统计处理及聚类分析，探究中医药治疗PMS的用药规律[6]。
1. 文献来源与检索方法
1.1 文献资料
检索知网（CNKI）、万方数据库、维普数据库等， 以“围绝经期综合征”或“更年期综合征”并“中医药治疗”为检索词，检索时间为2000年1月至 2022年2月。
1.2 资料筛选
1.2.1 纳入标准
①研究对象符合围绝经期综合征的诊断标准[7]：女性，年龄45岁及以上，出现症状包括月经异常、月经周期提前或推迟、月经量减少或增加、月经时间延长甚至淋漓不尽；临床症状包括头晕、耳鸣或头痛、出汗增多、皮肤发红或灼热、瘙痒、阴道干燥、虚弱、易怒或抑郁、失眠健忘和情绪波动、背部和膝盖疼痛、酸软、舌头发红少苔、脉弦数或细数；不考虑人种和病情程度等因素。②以中医药治疗为主且数据分析显示其有效性；③明确的药物组成；④有临床研究文献且研究病例大于30例。
1.2.2 排除标准
①文献属中医药外治法；②个别病例报告、传统医学案例、动物研究、机制研究、药理研究及综述类文献； ③各数据库中重复文献按照1篇文献处理。
1.3 数据资料规范整理
在Excel表中输入筛选出的中药复方详细信息，参照《中国药典》（2020版）[8]、《中药学》（第10版）[9]进行规范处理药味名称，如将“淫羊藿（仙灵脾）”“首乌藤（夜交藤） ” “墨旱莲（旱莲草）”等统称为“淫羊藿” “首乌藤” “墨旱莲”等。
1.4 数据处理及统计学方法
1.4.1 数据分析
利用 Excel对文献进行统计分析，采用SPSS 20.0软件对数据进行一般描述性分析。
1.4.2 聚类分析
数据库建立后，首先通过排序，筛选出相对频率高的药物，然后将使用频率超过30次的药物数据导入SPSS 20.0软件进行聚类分析，在 “使用”菜单中选择“系统聚类”，聚类方法选择组间联结，画出树状图，从而对高频用药进行系统聚类分析。
2. 结果
检索获得的文献数为1 748篇，经合库查重剩余422篇，初筛及全读后最终纳入184篇，收集处方184首，涉及药物122味。
2.1 用药统计
184篇文献中共含中药复方/中成药184首，涉及药物 122 味，总用药频次达1904次。其中使用频次20次以上的药物38味，累计频率达 79.27%，见表1。
表 1 用药频数分布药物名称 频次 频率（%） 药物名称 频次 频率（%） 白芍 85 4.49 浮小麦 34 1.80 牡蛎 79 4.18 麦冬 26 1.37 山茱萸 75 3.97 五味子 26 1.37 茯苓 74 3.91 丹参 24 1.27 当归 71 3.75 牡丹皮 23 1.22 甘草 70 3.70 白术 23 1.22 女贞子 68 3.60 黄芪 22 1.16 熟地黄 65 3.44 川芎 22 1.16 山药 63 3.33 巴戟天 21 1.11 枸杞子 55 2.91 百合 21 1.11 酸枣仁 50 2.64 泽泻 21 1.11 淫羊藿 46 2.43 黄连 21 1.11 柴胡 45 2.38 地骨皮 21 1.11 知母 44 2.33 远志 21 1.11 生地黄 40 2.12 仙茅 21 1.11 墨旱莲 40 2.12 黄芩 20 1.06 龙骨 34 1.80 何首乌 20 1.06 菟丝子 34 1.80 首乌藤 20 1.06 黄柏 34 1.80 党参 20 1.06 2.2 药物按功效归类
按《中药学》[9] 将涉及的122味中药根据药物种类进行分类，发现在PMS的治疗中，补虚药（46.23%）应用最多，见表2。补虚药中补气药（29.26%）使用最多，其次分别为补血药（29.03%）、补阴药（26.74%）、补阳药（14.97%），见图1。
表 2 15类中药使用频次药物类别 总频次 频率（%） 药物类别 总频次 频率（%） 补虚药 881 46.27 理气药 42 2.22 清热药 260 13.75 化痰止咳平喘药 18 0.95 收涩药 151 7.99 开窍药 8 0.42 安神药 141 7.46 温里药 8 0.42 平肝熄风药 118 6.24 化湿药 5 0.26 利水渗湿药 96 5.08 祛风湿药 3 0.16 解表药 79 4.18 止血药 3 0.16 活血化瘀药 77 4.39 泻下药 1 0.05 2.3 药物性味归经
在122味治疗PMS的中药中，涉及5种药性、7种药味、12种归经。药性以寒、温、平为主，占总频次的94.69%；其中以寒性药物为主，占38.05%；性味涵盖甘、苦、寒等，占总频率81.67%，其中甘味占总药味的36.11%；归经多属肝、心、肾、肺、脾经，肝经占所有药物归经的21.31%，见表3。
表 3 药物性味归经统计药性 频数 频率（%） 药味 频数 频率(%) 归经 频数 频率（%） 寒 43 38.05 甘 65 36.11 肝 62 21.31 温 35 30.97 苦 48 26.67 心 58 19.93 平 30 25.66 辛 34 18.89 肾 42 14.43 凉 3 2.65 咸 12 6.67 肺 34 11.68 热 3 2.65 酸 10 5.56 脾 33 11.34 涩 7 3.89 胃 29 9.97 淡 4 2.22 大肠 16 5.50 胆 7 2.41 膀胱 4 1.37 小肠 3 1.03 心包 2 0.69 三焦 1 0.34 2.4 药物聚类分析
对使用频次超过30次的药物进行聚类分析显示， 主要为两大类。第Ⅰ类：白芍、牡蛎、熟地黄、当归、茯苓、甘草、山药、山茱萸、女贞子，为逍遥散合六味地黄丸加减，逍遥散具有养血、柔肝、解郁之功效，是肝郁血虚脾弱证的常用方剂；第Ⅱ类：酸枣仁、枸杞子、淫羊藿、知母、柴胡、墨旱莲、生地黄、菟丝子、龙骨、浮小麦、黄柏，较类似于知柏地黄方合酸枣仁汤，具有养血养阴、补益肝肾、清热除烦的特点，临床常用于心肝血虚，虚热内扰者，见图2。
3. 讨论
古代医籍对于本病无专篇记载，多散见于“脏躁”“百合病”“郁证”等病症中。关于其发病机制，多数医家认为本病是基于肾虚，并累及肝、心、脾等脏腑[10]。在《素问·上古天真论篇》中有关女子生理周期变化的论述中明确指出女子生长壮老、经带胎产等皆与肾密切相关；肾阳虚、肾阴虚、肝肾阴虚、心肾不交,即为该病的主要证型[11-12]。从病因病机看，肝脏对女性具有独特的重要性，女性易出现情绪波动而导致功能失调，且女性的许多疾病都与肝脏有关。更年期妇女由于各种原因，如月经、分娩和生产等，肝阴和肝血会受到损害，导致肝血不足，从而导致月经紊乱和其他症状。肝主疏泄，其疏能使得气的运行通而不滞，泄则使气散而不郁，通过保持全身气机的流畅，调节人体精、气、神的正常运转[13-14]。由此看出，本病的治疗应兼顾症状和病因，侧重于疏肝益气、养肾补血，药物根据临证以补虚、安神、清热的药物等。
本研究主要以补虚药、清热药、安神药、收涩药为主；治疗侧重于疏肝补肾、清热利湿、宁心安神；性味多为甘、苦、寒。补虚药物具有益气健脾、补血养阴、疏肝安神的作用，消除虚弱症候以促进损伤修复[15-16]。在治疗 PMS的药物中，白芍的出现频率最高，芍药的命名来源于《诗经》[17]，首载于《五十二病方》，白芍为毛茛科植物芍药的干燥根，味苦、酸，性微寒，归肝、脾经，在补虚药中属补血药范畴，具有养血敛阴、柔肝止痛，平抑肝阳等功效，主要治疗血虚面色萎黄，眩晕心悸，或者月经不调，崩漏带下等症。白芍具有广泛的现代药理作用，包括抗炎、镇痛、抗抑郁、抗血栓、降血糖、保肝、改善心脏肥大和骨关节炎[18]。其代表性成分有芍药苷、氧化芍药苷、芍药内酯苷、没食子酸等[19]。实验证明，白芍中的芍药苷和芍药内酯苷，可起明显的抗抑郁作用；白芍与柴胡配伍疏肝解郁、调畅情志，组成四逆散、逍遥丸等临床常用抗抑郁方剂[20-21]，其被广泛运用于PMS的治疗。
聚类分析结果显示了两类药物组合，第一类药物为逍遥散合六味地黄丸加减。逍遥散具有养血、柔肝、解郁之功效，是肝郁血虚脾弱证的常用方剂；君药柴胡疏肝解郁；白芍、当归合用以养肝血，并能兼制柴胡疏泄太过；白术、茯苓配伍健脾去湿；诸药合用，使肝郁得疏，血虚得养，脾弱得复，气血兼顾，体用并调，肝脾同治[22]。 六味地黄丸的主要作用是补肾阴，泻虚火；其中熟地、山药、山茱萸补阴气，归于肾经，补肾填精；兼用茯苓利水泻浊[23]； 最后通过炙甘草调和诸药，以达到滋补肝肾、养血健脾、疏肝解郁的功效。研究表明， 逍遥散能够改善微循环，降低血液黏度[24]六味地黄丸具有抗肿瘤、降血糖、保肝、调节肾脏和身体免疫功能等药理作用[25]。第二类由知柏地黄方合酸枣仁汤加减化裁而来，生地黄滋阴补肾、填精益髓；黄柏清热利湿，诸药合用, 滋补肝肾, 清热安神, 涩汗填髓 [26-27]；知母入肺、胃、肾经，养阴清热， 用于肝肾阴虚的围绝经期妇女的发热和盗汗；酸枣仁性平味甘，入心、肝经，能养心阴、益肝血；生龙骨可用于治疗由心神不安引起的心烦、失眠、多梦；与酸枣仁合用，增强其安神的疗效；墨旱莲既滋养肝肾，又凉血止血，对肝肾阴虚所致的头晕、失眠、口渴口干、流鼻血、须发早白有一定效果，适合情绪不稳、多愁善感、易怒、抑郁者。
围绝经期是妇女生命中一个必不可少的时期，其临床症状复杂，持续时间长，身心健康和生活质量都明显受损，因此对本病的防治不可忽视。现代西医治疗围绝经期综合征采用激素治疗为主，在临床实践中，经常补充雌激素和孕激素，如戊酸雌二醇、醋酸甲羟孕酮和尼尔雌醇，用来调节内分泌失调。在这种疾病的治疗中，西药的特点是起效快、疗效好，但仍有缺点，如停药后易复发，或诱发肿瘤和癌症的危险[28]。 中医药治疗PMS有其独特优势，可以使患者症状和生活质量得到改善，并具有廉价、安全和无毒的优势[29]。但中医药治疗也存在以下问题：①PMS的病机尚未完全清楚，需要深入研究探索；②尚未出台中医药治疗PMS的标准治疗指南；③临床观察的样本数量有限，需要进行更大样本量和更多随访的临床试验，深入研究PMS的病因和发病机制，为今后的治疗和中医药研究提供思路[30]。
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