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全球公共卫生突发事件新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎，COVID-19），从2019年12月发生以来，截至2020年10月下旬，已造成全球3000多万人感染，100多万人死亡。抑制病毒复制是控制COVID-19发展的关键环节。由中国药学会医院药学专业委员会编写的《新型冠状病毒肺炎临床合理用药专家共识》[1]，将COVID-19临床救治用药分为9类，第一类就是抗病毒药。《共识》指出，可试用的抗病毒药物有氯喹、羟氯喹、法匹拉韦、干扰素、利巴韦林、洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔、瑞德西韦。口服抗病毒药原则上倾向于早期用、单独用，不主张3种及以上抗病毒药物合用，不建议使用神经氨酸酶抑制剂（如奥司他韦等）和更昔洛韦。
笔者所在的某新组建的救治COVID-19患者医院，共收治COVID-19确诊病人1765人，其中治愈出院1705例，转院27例，病死33例。本文就该院收治COVID-19患者所用抗病毒药物进行统计分析。
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通过医院HIS系统，统计2020年2月17日至4月5日湖北省新冠病毒肺炎某救治医院抗病毒药物的使用量、使用人数、使用疗程和联合用药数据。资料来源可靠，数据提取准确、详实可信。
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该院在救治COVID-19患者期间，临床总共使用了8种抗病毒药物，按使用率从高到低依次为阿比多尔片（55.58%）、重组人干扰素α-2b注射液（19.26%）、磷酸氯喹片（4.08%）、重组人干扰素ω喷雾剂(2.83%)、硫酸羟氯喹片(2.83%)、利巴韦林注射液/片(2.38%)、洛匹那韦/利托那韦片(1.13%）。
救治的1765例COVID-19患者中，1114例使用了抗病毒药物，使用率占63.11%。共应用了22个抗病毒方案，其中单药方案4个，763例，占68.49%；联用药物方案18个，351例，占31.51%。联用方案中，二联用药9个，30例；三联用药6个，45例；四联4例和五联2例。在所有治疗方案中，单用阿比多尔占57.09%；其次是阿比多尔联合干扰素α-2b，占14.72%；单用干扰素α-2b位列第三，占8.8%。排名前三的方案占所有抗病毒方案的80.61%。
按照最新出台的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案第八版》标准，该院在收治期间的抗病毒药物使用疗程情况中，干扰素α-2b、阿比多尔、氯喹均有超过20%的超疗程用药，50例病人使用了未被推荐的羟氯喹。
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在收治的1765的病人中，共981例病人使用了阿比多尔，占55.58%。其中，单药使用者占57.09%；二联用药者占23.97%；三联用药者3.86%；四联用药者占0.36%和五联用药者占0.18%。
阿比多尔是血凝素抑制剂，其作用机制主要是通过激活人体内的2,5-寡聚腺苷酸合成酶，特异性地抑制病毒脂质囊膜的接触、粘附、融合，阻止病毒基因穿入细胞核，从而抑制病毒DNA、RNA的合成[2-3]，是一种具有免疫增强作用的非核苷类广谱抗病毒药物，1993年最先在俄罗斯上市，用于治疗甲、乙型流感病毒等引起的上呼吸道感染[4]。国内批准阿比多尔用于治疗甲、乙流感病毒等引起的上呼吸道感染，在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中新增为试用药物，随后第七、八版中均列为抗病毒治疗继续试用药物。成人每次200mg，每日3次，疗程不超过10天。据报道，阿比多尔和中国传统中医药作为治疗 COIVD -19 的独特选择，可能在降低 COVID-19 病死率中具有重要作用[5]。
因阿比多尔为口服用药，病人依从性好，使用率高。从用药安全性方面考虑，特别强调在临床使用中从以下几个方面做好药学监护：①阿比多尔的血浆蛋白结合率高，平均为89. 2%～91. 6%[6]，联合用药时可能与其他药物竞争结合血浆蛋白，导致其他药物血药浓度异常升高，出现药效增强甚至发生药物不良反应；②阿比多尔主要经肝细胞色素 P450酶系CYP 3A4代谢，与UGT1A9底物、酶抑制剂和诱导剂之间可能存在药物相互作用[7]，因此，和CYP3A4抑制剂和诱导剂之间可能存在药物相互作用，需要注意监测或调整剂量；③对于妊娠和哺乳期妇女或>65岁老年患者、严重肾功能不全者，由于用药的安全性尚不明确，使用时应慎用或不用；④在国外批准用于2岁以上的儿童的流感，我国尚无相关儿童临床研究数据，因此不推荐儿童用药；⑤阿比多尔若与铝制剂同时服用，可影响其吸收，故建议在服用阿比多尔1～2 h 后再服用含铝制剂；⑥阿比多尔与丙磺舒同时使用，前者的半衰期延长至10 h；⑦窦房结病变或功能不全的患者应慎用；⑧常见不良反应为头晕、血清转氨酶升高、恶心、腹泻等，建议餐后服用以减轻胃肠道不良反应。
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包括重组人干扰素α-2b注射液和重组人干扰素ω喷雾剂。前者使用率为19.26%，后者2.83%。其中，干扰素α-2b单用占8.8%，联用占26.21%；在所有联合用药病例中，83.18%联合使用了干扰素α-2b。
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干扰素α-2b 是一种由白细胞产生的低分子蛋白[8]，具有多种生物活性，特别是免疫调节和广谱的抗病毒作用，促进和维护机体的免疫防护、免疫自稳和免疫监视功能[9]，还可增强淋巴细胞对靶细胞的特异性细胞毒和巨噬细胞的吞噬活性等[10]。据研究报道[11-12]，干扰素α-2b通过雾化吸入后，2 h后可监测到在肺组织中分布，当成人吸入1800万U的干扰素α-2b 后，血液中并未检测出干扰素α-2b，只有当剂量增至6000万U或更高剂量后，部分患者血液中才可检出干扰素α-2b。干扰素α为基因重组蛋白，分子量在20000～160000，相对于皮下注射给药，雾化给药的相对生物利用度只有不到1%，因此，经肝、肾消除的量也要少得多，而对肝、肾功能依赖性低，但仍建议治疗期间应监测不良反应。据陈泳伍等报道[13]，对于COVID-19 患者，应用干扰素α-2b 皮下注射可作为一种试验性疗法，尤其是对用于新发感染者的抗病毒治疗。新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第五~八版）》均推荐抗病毒治疗可使用干扰素α雾化吸入。干扰素α-2b成人每次为500万IU，加入灭菌注射用水2 ml，每日2次，雾化吸入后主要分布于呼吸道。第六版诊疗方案开始，推荐疗程不超过10天。
特别强调的是，干扰素α-2b为基因重组蛋白，遇热可能变性，因此不建议采用超声雾化[14]，雾化方式可采用射流式雾化器、振动筛孔雾化器或氧气驱动雾化法。另外，干扰素α-2b 注射剂含稳定剂——间甲苯酚，某些患者用药过程中可发生过敏反应，雾化治疗过程中应注意避免与眼睛接触[15]。发热、疲劳、头痛、关节痛和食欲不振等为常见不良反应[16]。
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由毕赤酵母分泌表达的重组干扰素ω，经纯化后加入辅料制成。具有广谱抗病毒及提高免疫功能的作用。通过与细胞表面的特异性膜受体相结合而产生各种细胞反应。包括诱导细胞产生多种抗病毒蛋白，抑制病毒感染和细胞中病毒的复制，提高免疫功能、增强巨噬细胞的吞噬作用和淋巴细胞对靶细胞的特异细胞毒性，有效地遏制病毒侵袭和感染发生。通过鼻腔喷雾给药，不必稀释，靶组织鼻粘膜、支气管粘膜和肺中均可检测到较高的药物浓度（但血中检测不出药物），4 h后，靶组织还保持较高的药物浓度和抗病毒活性。
干扰素ω可通过鼻腔喷雾给药，不用稀释；每侧鼻腔每次一喷，一日3次，每次间隔4 h以上；用药期间，可现鼻部瘙痒、鼻干、喷嚏等症状，偶见低热，可自行缓解，无需中止用药。
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磷酸氯喹是用于治疗与抑制性预防疟疾的老药。COVID-19 疫情暴发以来，国内多家医院已经启动采用磷酸氯喹治疗COVID-19 患者的多中心临床试验，将其抗病毒作用推向热潮。临床研究结果初步显示，磷酸氯喹对COVID-19 患者有一定的疗效[17]，同时通过免疫调节作用缓解自身过度免疫反应，减少致病性冠状病毒引起急性炎症反应所致的急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发生[18]。《诊疗方案（试行第六版）》首次将其新增为试用药物。该院共有72例（4.08%）COVID-19患者使用了磷酸氯喹片。50例羟氯喹使用病例多为与氯喹交替使用。
磷酸氯喹具有弱碱性，在抗病毒作用的体外研究中，主要以pH依赖性抑制病毒复制和病毒感染的过程[19]。可通过下调细胞因子（IFN-γ和TNF-α）的表达以及TNF-α受体的表达增加核内体-溶酶体和高尔基体囊泡的pH。因此，氯喹能直接抑制核内体-溶酶体中pH依赖性的病毒，也能缓和因病毒感染而导致的免疫激活带来的损伤作用[20-21]。而在一些非pH依赖性的途径中，氯喹还可能抑制多聚合谷氨酸转移酶发挥作用。氯喹毒性主要与超剂量使用相关，而且治疗剂量与毒性剂量和致死剂量十分接近。《诊疗方案（试行第七版）》建议，磷酸氯喹的用法用量为 18~65岁、且体质量>50 kg 者，500 mg，q12h，疗程7 d；而对于体质量<50 kg 者，第 1~2 天500 mg，q12h，第 3~7 天 500 mg，q24h。值得注意的是，其中 500 mg是磷酸氯喹片的标示含量，为氯喹和磷酸的总量，而其中氯喹基质含量是 300 mg左右。250 mg规格片剂相当于氯喹基质约 150 mg。因此，方案推荐的剂量相当于每天实际摄入氯喹是 600 mg，讨论其剂量安全性，也主要是基于氯喹基质的含量。根据已批准药品说明书，磷酸氯喹不良反应相对较少，口服一般可能出现的不良反应有：头晕、头痛、眼花、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、血细胞下降、皮肤瘙痒等，反应大多较轻，停药后可自行消失。总体来说，50%的不良反应为轻度，36%~40%为中度，10%~14%为严重，而恶心是所有剂量方案中最常见的（10.8%~18.8%）。当用药量大，疗程长时，组织内蓄积可导致不可逆的眼毒性和心脏毒性。一般认为，氯喹引起的心脏毒性，与其短时高剂量摄入导致的高血药浓度密切相关，氯喹单次剂量（基质）超过20 mg/kg就会有毒性，而超过30 mg/kg就能致死[22-23]；日剂量5.1 mg/kg为眼睛毒性的阈值，其安全的日剂量上限为3.5~4 mg/kg[24]。为防止使用过量，用药之前应该使用患者实际体质量计算好氯喹剂量。目前《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》是以实际体质量50 kg作为剂量调整的阈值。
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新冠肺炎自发生以来，国家卫生健康委员会自2020年1月15日至3月4日，先后发布了第一至第七版新型冠状病毒肺炎诊疗方案。新型冠状病毒是一种全新的病毒，历版诊疗方案均指出，抑制病毒复制是控制病毒性肺炎发展的关键环节。但目前仍只有少数几种抗病毒药物在治疗新冠肺炎方面得到初步的临床验证，并无特效抗病毒治疗药物。第一至第六版对α-干扰素雾化吸入、洛匹那韦/利托那韦做了试用推荐，第五版试用药物中增加了利巴韦林。第六版在试用药物中增加了磷酸氯喹和阿比多尔两种药物。利巴韦林建议与α-干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用。试用药物的疗程均不超过10天。诊疗方案第七版修改了抗病毒药物磷酸氯喹、阿比多尔的使用方法。2020年8月18日，时隔五个半月，诊疗方案第八版出台，在第七版的基础上继续推荐试用α-干扰素、阿比多尔、利巴韦林、磷酸氯喹的用法和疗程，但不推荐单独使用洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林，不推荐使用羟氯喹或联合使用阿奇霉素。
2020年2月至4月，武汉新冠病毒肺炎病例较多，临时组建的新冠病毒肺炎患者救治医院的医护人员来自全国各地，每个团队都在摸索有效的救治方案，因此，抗病毒使用药物及方案多样化，无统一标准。该救治医院在收治新冠病毒肺炎病人期间，正是新冠肺炎诊疗方案（试行第五~七版）试行期，有些药物的使用方法和疗程尚未有明确。按照最新诊疗方案（第八版）的要求，50例病人使用了未被推荐的羟氯喹；阿比多尔、干扰素α-2b、氯喹均呈现20%以上超过推荐疗程用药。但在治疗同时期的诊疗方案下，以上方案依然可能是探索性的治疗方案，判断为不合理用药显然证据不够充分。
诊疗方案第七版开始，不建议同时使用3种以上抗病毒药物。本院救治的患者中仍有4例共使用了4种、2例甚至用了5种抗病毒药物，这些病例有的是在药物进行调整时，医嘱时间有重叠而被系统记录，实际上并非是真正同时使用。另外，该院收治病人60岁以上老人占80%以上，基础疾病多，联合使用药物品种较多，必须做好药学监护，才能使药物发挥最大作用，促进用药安全合理有效。
Analysis of the use for antiviral drugs in the treatment of COVID-19 patients in a Hubei hospital in 2020
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摘要:
目的 回顾性分析湖北省某医院救治1765名新冠肺炎患者的抗病毒药物使用情况，为临床合理用药提供经验和建议。 方法 依据国家卫健委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》推荐用药，对湖北省某医院在2020年2—4月救治新冠肺炎患者期间的抗病毒用药进行分析。 结果 收治的1765名患者中，1114名患者使用了抗病毒药物，占63.11%；使用率排名前3位的抗病毒药物分别为阿比多尔981例（55.58%）、干扰素α-2b 340例（19.26%）和氯喹72例（4.08%），排名前3的药物占所有抗病毒药物的80.61%；在治疗方案上，单用阿比多尔的636例，占57.09%，单用干扰素α-2b的98例，占8.8%，阿比多尔联合干扰素α-2b的164例，占14.72%；干扰素α-2b、阿比多尔、氯喹均存在超过20%的超疗程用药；6例病人抗病毒用药超过3种，50例病人使用了未被诊疗方案（第八版）推荐的羟氯喹。 结论 该院治疗新冠肺炎患者的抗病毒治疗用药，基本上是在国家卫健委同时段不断更新的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》指导下合理使用。 Abstract:Objective To retrospectively analyze the use of antiviral drugs in 1765 patients admitted to a hospital of COVID-19 in Hubei Province, and to provide experience and suggestions for clinical rational drug use. Methods The antiviral drugs used in a hospital in Hubei Province during the treatment of COVID-19 patients from February to April 2020 were analyzed according to the "New Coronary Virus Pneumonia Diagnosis and Treatment Program" recommendated by the National Health Commission. Results Among the 1765 patients, 1114 (63.11%) were treated with antiviral drugs. The top three antiviral drugs were arbidol (981 cases, use rate 55.58%), IFN-α-2b (340 cases, use rate 19.26%) and chloroquine (72 cases, use rate 4.08%) . Among all the antiviral regimens, 636 (57.09%) were treated with arbidol alone, followed by arbidol combined IFN-α-2b 164 (14.72%) , arbidol combined IFN-α-2b 98 (8.8%) , and the top three regimens accounted for 80.61% of all antiviral regimens. According to the COVID-19, IFN-α-2b, Arbidol, and chloroquine had more than 20% of the over-treatment duration, 6 patients used more than 3 antiviral drugs, and 50 patients had not been recommended for hydroxychloroquine. Conclusion The antiviral drugs used for the treatment of patients with COVID-19 in this hospital are basically used rationally under the guidance of the "New Coronary Virus Pneumonia Diagnosis and Treatment Program" continuously updated by the National Health Commission at the same time.. -
Key words:
- COVID-19 /
- antiviral drugs /
- drug utilization review /
- pharmaceutical care
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1. 电离辐射的危害
随着全球经济的高速发展和科技的不断进步，核工业在军事、医疗等领域得到全面发展，但伴随而来的是对从业人员和附近居民造成严重的辐射危害。
辐射是指能量以电磁波或粒子的形式向外传播的现象，可分为电离辐射和非电离辐射。拥有足够高能量而使原子电离的辐射为电离辐射，它包括X射线、α射线、β射线、γ射线等，具有潜在的致癌性。非电离辐射能量较低，不会电离物质而会使物质内粒子运动，包括红外线、紫外线和微波等[1]。
辐射可引起全身性的放射病，几乎所有系统、器官均可发生病理性改变，其中以神经系统、消化系统和造血器官的改变最为明显，会诱发心血管疾病、糖尿病甚至癌突变。辐射对机体的损伤可分为急性和慢性放射性损伤。短时间内接受高剂量的照射，可引起机体的急性损伤，常见于核事故和放射治疗患者。剂量低于1 Gy时少数会出现轻微症状，剂量在1~10 Gy时，会出现造血型急性放射病；剂量超过10 Gy，会出现高致死率[2]。而长期接受超剂量的全身或局部照射，可引起慢性放射病，如皮肤损伤、造血障碍、白细胞减少、生育功能受损等。此外，辐射还能直接导致视力下降、视网膜脱落，诱发孕妇流产、不育、畸胎、儿童发育不足等[3]。
2 抗辐射天然产物的作用机制[4]
抗辐射药物是指在辐射前或后给予药物预防或治疗，可减轻或修复辐射损伤的药物。现有的抗辐射化学合成药物主要包括细胞因子、含硫化合物和激素类药物[5]，因其毒副作用较大而应用受限，近年来天然产物因其毒副作用小、多成分多靶点的独特优势受到广泛的关注。目前认为抗辐射天然产物的作用机制主要有以下4个方面。
2.1 防护DNA损伤
辐射损伤可破坏DNA分子的结构与功能，导致DNA碱基破坏、DNA分子间交联、DNA双链或单链断裂、糖基破坏等。此外，辐射还可导致细胞周期改变以及DNA合成抑制，直接影响细胞增殖。抗辐射天然产物可通过减轻或抑制辐射致细胞周期的缩短，避免或修复DNA损伤而起辐射防护作用。
2.2 清除自由基
人体产生的80%自由基是由水分子组成的。辐射可引起水分子生成强活性的氧化自由基，主要包括·OH、
${\rm{O}}^-_2 $ 、H2O2、·NO等，其中，·OH氧化性最强，可导致组织细胞产生脂质过氧化物[6]。人体由于自由基的产生造成的破坏主要有3个方面：破坏细胞膜；使血清抗蛋白酶失去活性；损伤基因导致细胞变异，如自由基和生物大分子的结合，导致DNA主链断裂或碱基破坏，通过氧化性降解使得多糖链断裂，形成脱氢自由基，破坏细胞膜上的多糖结构[7]。现代研究表明，大多数抗辐射天然产物具有清除多种自由基作用，能降低氧化酶活性，抑制细胞过氧化物的产生。2.3 保护免疫系统
辐射主要损伤骨髓、胸腺和脾脏等免疫器官以及淋巴细胞等。崔玉芳等[8]发现辐射对免疫系统的损伤主要表现为两个特点——早期损伤严重和后期恢复缓慢。在辐射早期脾脏T、B淋巴细胞数量迅速减少，丝裂原反应明显降低，而在受照射1年后，小鼠的免疫组织和外周血淋巴细胞凋亡率与正常水平相比仍较高，小鼠T淋巴细胞免疫功能仍未恢复。促进淋巴细胞增殖，抑制胸腺和脾脏细胞凋亡等是抗辐射损伤的有效途径。
2.4 保护造血系统
造血组织是辐射的敏感组织，机体受到辐射后，造血细胞会出现功能低下甚至死亡现象，其中，造血干细胞、粒系祖细胞、红系祖细胞是辐射攻击的主要靶细胞，外周血细胞的数量随着照射剂量的增加而减少，其形态和功能也会随之发生改变[1]。因此，改善造血微环境，促进白细胞增殖，修复骨髓造血功能等有助于保护造血系统，修复辐射损伤。
3. 抗辐射天然产物
3.1 多糖类化合物
天然多糖包括植物多糖、动物多糖和微生物多糖。它们是一类具有免疫调节、抗肿瘤、抗辐射、抗炎、抗疲劳、抗衰老作用的生物大分子[9]。关于多糖的抗辐射作用的机制尚不清楚，一般认为与多糖的抗氧化，对造血系统的保护，引起免疫系统的效应增强以及诱导产生某些细胞因子等作用有关。
3.1.1 植物多糖
研究表明，大多数植物多糖有较为显著的抗辐射作用，能提高辐射诱导损伤的防护能力，改善辐射诱导的氧化损伤。其辅助保护辐射损伤的作用机制复杂，一般推测与其修复DNA损伤、消除自由基、增强免疫功能等有关[10]。张乃珣等[11]研究发现，酸性黑木耳多糖(AAP)和红松球果多酚的联合使用可以有效地清除体内自由基，降低自由基对体内DNA造成的损伤，显著提高对60Co γ射线诱导氧化损伤的防护能力。此外，白海娜等[12]发现原花青素与黑木耳多糖（AAP-4）同样有协同防护辐射诱导氧化损伤的作用。徐俊杰等[13]研究山药多糖对低强度连续微波辐射致小鼠免疫系统功能损伤的保护作用，发现正常动物组与辐射损伤组相比，不同剂量(200、400、800 mg/kg)的山药多糖可提高巨噬细胞的吞噬指数、T淋巴细胞的增殖刺激指数和血清IgG水平，并降低血清IL-4水平。表明山药多糖能明显改善低强度连续微波辐射对小鼠免疫系统的损害。胡淼等[14]报道，预先给药黑大蒜多糖（150~600 mg/kg）可减轻X射线辐射对小鼠免疫器官和全血白细胞、血小板的影响，提高脾脏的代偿性造血增殖能力，提高抗氧化酶水平，具有较好的辐射防护作用。Zhang等[15]发现大黄多糖(RTP)通过调控Nrf2及其下游蛋白HO-1，显著降低细胞凋亡和炎症因子，从而显著改善辐射诱导的肠道损伤。
3.1.2 动物多糖
国内外学者从动物体内提取出不同种类的多糖，尤其是海洋动物，如虾蟹动物的甲壳质、河蚌多糖、鲍鱼多糖等，具有抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、抗辐射等生物活性[16]。
3.1.3 微生物多糖
研究发现微生物中，尤其生活在高压、高辐射环境中的藻类，其多糖有着较为特殊的结构与生理特性，大多有较好的抗辐射效果。Kim等[17]在探讨低分子量岩藻多糖（LMF）对中波紫外线诱导的光老化的保护作用时发现，持续15周的中高剂量（2.0、1.0 mg/cm2）LMF治疗可对受到中波紫外线照射的小鼠光老化起到明显的保护作用，可抑制皱纹形成，皮肤水肿以及中性粒细胞在光老化病灶上的聚集。杨凯业等[18]报道称铁皮石斛多糖、褐藻多糖、灵芝多糖、竹荪多糖在50 mg/L的质量浓度下的复合作用可抑制紫外线辐射诱导的皮肤细胞光老化作用。
3.2 多酚类化合物
植物多酚是广泛存在于植物体内的一类次生代谢产物，包括黄酮类、花色苷类和酚酸类。研究表明，多酚类化合物含有多个酚羟基，具有显著的清除自由基能力，能减轻自由基对机体的伤害，从而起到辐射防护作用[19]。
Lekmine[20]等评价用阿尔及利亚南部特有植物Astragalus gombiformis Pomel地上部分制备的丁醇提取物的药理活性，采用防晒系数(SPF)等评价Astragalus gombiformis Pomel的光保护作用和抗氧化能力，结果表明提取物（SPF=37.78±0.85，SPF值>30的皮肤保护产品被认为是有效的紫外线辐射过滤器）具有良好的紫外线吸收能力，推测主要与其中的黄酮类和酚酸类化合物（主要为水飞蓟素、迷迭香酸、槲皮苷和山柰酚）的紫外吸收能力和抗氧化防御能力有关，具有潜在的辐射防护能力。
3.2.1 黄酮类化合物
黄酮类化合物泛指两个具有酚羟基的苯环(A-与B-环)通过中央三碳原子相互连结而成的一系列化合物，其基本母核为2-苯基色原酮。黄酮类化合物是一类从中草药中提取的天然产物，被认为是一种有效的抗氧化剂，可以调控炎症介质的调节酶或转录因子，通过与DNA的相互作用影响氧化应激，增强基因组稳定，具有神经保护和辐射保护作用[21]。
金银花素(5,7-二羟基黄酮)是从蜂胶、蜂蜜和几种植物中提取的一种黄酮类化合物。Mansour等[22]发现给药金银花素(50 mg/kg）可提高受5 Gy红外线照射雄性Wister大鼠大脑中丙二醛(MDA)水平和半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）活性，这提示金银花素具有辐射致脑损伤的神经保护作用。Kale等[23]通过组织病理评估，显示槲皮素可显著减少辐射诱导的神经元变性和炎症浸润，揭示了槲皮素对辐射致脑损伤的神经保护作用。
Li等[24]证实芹菜素（4′,5,7-三羟基黄酮）能够一定程度上修复UVB诱导的人表皮角质形成细胞(HEKs)的毛细血管扩张性共济失调的异常突变，从而抑制HEKs细胞凋亡和坏死，表明芹菜素对中波紫外线损伤的HEKs具有新型的保护作用。Prasad等[25]报道水飞蓟宾（silibinin）可以防止中波紫外线诱导的胸腺嘧啶二聚体的形成，通过增加抑癌基因p53水平进而促进DNA修复和（或）启动受损细胞的凋亡。
曲克芦丁（TRX）是一种黄酮类化合物，广泛存在于茶叶、咖啡、谷类食品、各种水果和蔬菜中，具有抗辐射作用，Panat[26]对其清除自由基的能力和抗细胞凋亡活性进行了系统的研究。TRX能清除超氧物、NO和其他模型稳定的自由基，从而保护受辐照的细胞。
有些英国科学家研究发现，每天喝两杯绿茶、吃一个橘子，就可以帮助“电脑族”们抵御计算机辐射[27]。而儿茶素类化合物作为茶叶中的主要功能成分，具有显著的抗辐射作用。茶树中儿茶素类化合物主要包括，儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯及表没食子儿茶素没食子酸酯8种单体。其中，表没食子儿茶素没食子酸酯生理活性较为突出，具有抗氧化性和抗细胞凋亡活性，可预防不同刺激对组织的损伤。Korystova等[28]研究发现在对辐射诱导的大鼠主动脉损伤的预防作用中，发现红茶比绿茶更加有效，即使浓度低于1 g/100 ml的红茶也能够有效预防红外线对主动脉造成的损伤。红茶中的儿茶素含量明显低于绿茶，但两种茶中的黄酮醇含量几乎相等。儿茶素、表没食子儿茶素和表没食子儿茶素没食子酸酯可增加大鼠主动脉的氧化应激，而黄酮醇可降低辐射诱导的氧化应激。因此，红茶药效的提高是由于儿茶素含量的降低使黄酮醇的正向调节作用更大程度地得到发挥所致。
3.2.2 酚酸类化合物
酚酸类化合物系指具有多羟基的芳香羧酸类化合物，主要以糖、酯以及有机酸的形式存在于植物中，现代研究表明酚酸类化合物能够清除体内多种自由基，具有良好的抗氧化活性和潜在的辐射防护作用。
Milton等[29]报道，鱼腥草细胞培养物的甲醇提取物因细胞产生酚类次生代谢物而具有潜在的光保护作用，结果显示鱼腥草细胞的甲醇提取物(310～2500 g/ml)能够显著提高受紫外线照射的3T3-Swiss白化成纤维细胞活力。提取物的LC-MS化学分析表明，其总酚和总酚酸含量（主要为没食子酸和毛蕊花苷）较高，具有特征的紫外吸收峰(第一和第二波段的峰值分别为294和330 nm)，能够抵消紫外线对皮肤的有害影响。
Abozaid等[30]报道肉桂酸纳米颗粒可作为一种辐射诱导胰腺炎的氧化还原信号通路的调节剂，首先用I-精氨酸和γ射线诱导大鼠患急性胰腺炎，口服肉桂酸纳米颗粒(CA-NPs)后，急性胰腺炎的严重程度及血清淀粉酶和脂肪酶水平均降低。同时，胰腺组织的MDA水平显著降低，谷胱甘肽的消耗显著恢复，caspase-3水平降低，可明显改善胰腺组织损伤或凋亡。因此，肉桂酸纳米颗粒对辐射诱导的急性胰腺炎具有较好的治疗潜力。Liu等[31]研究发现姜黄素（Cur）对长波紫外线辐射诱导的人皮肤成纤维细胞（HDFs）光老化具有一定的保护作用。Zhang等[32]发现白藜芦醇通过激活Sirtuin1 (Sirt1，组蛋白去乙酰化酶家族成员之一，可减轻炎症损伤)减轻辐射诱导的小鼠肠道损伤。周瑞芳等[33]研究表明，丹酚酸B可减轻γ射线辐射诱导的造血系统损伤和骨髓细胞的DNA及蛋白质的减少，恢复小鼠免疫系统的辐射损伤，具有显著的抗γ射线辐射作用。
3.2.3 花色苷
花色苷是花青素和糖以糖苷键结合而成的一种化合物，广泛存在于植物的花、果实、茎、叶和根器官的细胞液中，起到保护植物抗氧化的作用。其抗氧化和消除自由基能力可防护不同射线辐射，能够发挥独特的生理效应。
Fernandes等[34]发现花色苷家族成员（矢车菊色苷、锦葵色苷及其衍生色素）具有促进皮肤维持健康的活性，研究表明大部分化合物能够抑制金黄色葡萄球菌和铜绿假单孢菌菌株的生长繁殖，减少HEKs和HDF活性氧的产生，抑制皮肤降解酶的活性且无细胞毒性作用，具有一定的紫外线过滤作用。
Targhi等[35]研究黑桑花色苷对大鼠肝组织和骨髓细胞的辐射防护作用，以 60Co γ射线远距放射（3 Gy和6 Gy）建立大鼠辐射损伤模型，随后腹腔注射200 mg/kg的黑桑花色苷，结果显示黑桑花色苷可降低大鼠肝脏MDA和SOD的水平，降低γ射线照射对大鼠骨髓细胞和肝脏的遗传毒性和细胞毒性，有潜在的辐射保护作用。
3.3 皂苷类化合物
皂苷（saponin）类化合物是苷元为三萜或螺旋甾烷类化合物的一类糖苷，存在于人参、桔梗、刺五加等许多中草药中，在增强免疫、抗肿瘤、抗炎等方面具有显著的生物活性。研究表明人参皂苷的抗辐射机制与清除自由基、抗氧化活性，与其对心血管系统、免疫系统的保护作用以及对细胞凋亡的抑制作用有关[36]。
Wen[37]等研究黄芪甲苷对中波紫外线诱导的大鼠真皮成纤维细胞早衰的抗光老化作用，结果显示黄芪甲苷不仅能通过激活细胞外调解蛋白激酶ERK和丝裂原活化蛋白激酶p38信号抑制中波紫外线诱导的胶原-I的降解，还通过激活细胞自噬增加胶原-I的积累，从而保护中波紫外线诱导的光老化细胞，表明黄芪甲苷在抗光老化治疗中的潜在优势。
Wang等[38]分析柴胡皂苷-d (SSd)对肝癌细胞自噬活性和放射敏感性的影响，SSd通过抑制mTOR磷酸化促进肝癌细胞自噬，增加辐射诱导的肝癌细胞凋亡并且抑制肝癌细胞的增殖，为肝癌的放射增敏治疗提供了一种可能的途径。
Kim等[39]研究知母皂苷A-III（TA-III）对中波紫外线诱导的HEKs和HDF侵袭效应的保护作用时发现，TA-III在非细胞毒性剂量下（50 nmol/L）以剂量依赖的方式抑制中波紫外线诱导的环氧合酶-2（COX-2）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）转录和蛋白表达水平，降低中波紫外线诱导的原代皮肤细胞的侵袭，组织肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和COX-2在HEKs中的过度表达，表明其具有光保护剂的开发潜力。
3.4 其他
除了上述多糖类、多酚类以及皂苷类化合物，天然产物中的许多其他化合物同样具有良好的辐射防护作用，包括维生素类、蛋白类、无机成分、稀有元素等。
Rostami等[40]研究发现预先摄入硒和维生素E能够对X射线辐射引起的遗传损害起到一定的防护作用。段一凡等[41]报道茶叶籽不饱和脂肪酸对中波紫外线诱导的HEKs损伤具有保护作用。Jaisin等[42]研究发现胡椒碱（10～40 µmol/L）预处理可抑制中波紫外线诱导的炎症信号通路，减弱HEKs的细胞毒性并且抑制其凋亡。这提示胡椒碱的抗炎作用能保护HEKs免受中波紫外线辐射的损伤，可作为一种紫外线辐射诱导皮肤炎症的有效治疗手段。
4. 结语
近年来，国内外越来越重视辐射损伤的防护，抗辐射药物的寻找也变得十分紧迫。而与传统的化学合成药物相比，天然来源的药物具有活性高、选择性强、毒副作用小等优点，作为抗辐射药物有着广阔的开发前景。但是抗辐射天然产物的筛选方法耗时耗力，因此建立高通量、高专属性的抗辐射天然产物筛选方法意义重大。此外，对已有的天然产物进行结构改造，以期获得抗辐射活性更高或毒副作用更小的衍生物以及提高抗辐射天然产物的提取纯化效率等皆是未来抗辐射天然产物研究的重点和难点。
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