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顺式阿曲库铵（cisatracurium, CA）是一种新型中时效非去极化肌松药，其结构式如图1，因其代谢方式（Hofmann elimination，霍夫曼降解）独特，同时释放较低水平的组胺，在临床麻醉过程中被广泛应用。因与其他非去极化肌松药一样，存在术后肌松残留作用[1]，且已成为麻醉后呼吸系统不良事件的主要原因。因此，为保证患者围术期安全，对顺式阿曲库铵进行血药浓度监测十分必要。
图 1 顺式阿曲库铵的结构式
CA的稳定性主要受温度和pH影响，温度和pH升高可加快其消除，因此离体后的生物样本稳定性是血药浓度监测方法建立的一个难点。国内外文献报道测定人血浆中CA浓度的方法主要为高效液相色谱荧光检测法（HPLC-FD）及高效液相色谱串联质谱法（LC-MS）[2-6]，但样本前处理方法较为复杂。本研究在既往文献报道的基础上，建立了一种更加简便、准确、快速、稳定的LC-MS方法，适用于人血浆中CA的血药浓度测定。
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高效液相色谱仪（Agilent 6410，美国Agilent公司）；Triple Quad三重四极杆质谱仪，配电喷雾（ESI）离子源（美国Agilent公司）；纯水机（Millipore）；分析天平（BP211D，德国Sartorius公司）。对照品顺式阿曲库铵（cisatracurium，CA，批号：C496700，纯度90%，Toronto Reasearch Chemicals Inc公司）；对照品盐酸普罗帕酮（propafenone hydrochloride，PPF，批号：101190-201101，纯度99.9%，中国药品食品检定研究院）；乙腈、甲酸均为质谱纯（美国TEDIA公司）；水为自制超纯水。
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Agilent SB-C18色谱柱（2.1 mm×50 mm, 3 µm），柱温35 ℃；流动相A为0.1%甲酸水溶液，B为0.1%甲酸乙腈溶液。线性梯度洗脱：0 ~1 min, 20% B；1~3 min，50% B；3 ~5 min，20% B; 5 ~10 min，20% B。流速0.3 ml/min；进样量2 µl。
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采用正离子工作模式；离子源为ESI源；多反应监测（multiple reaction monitoring, MRM）。毛细管电压4 000 V；干燥器温度350 ℃；干燥气流速12 L/min；雾化器压力35 psi。MRM监测离子对，离子驻留时间、碰撞诱导解离电压及碰撞能量等参数见表1。典型质谱图见图2。
表 1 质谱条件
成分 母离子 子离子 驻留时间（t/ms） 碰撞电压(U/V) 电子倍增电压( U/V) 碰撞能量(U/V) CA 464.4 358.4 20 110 200 20 PPF 342.2 166.2 200 130 200 17 
图 2 HPLC-MS色谱图
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CA标准储备液：精密称取CA 10 mg置10 ml容量瓶，加入2%甲酸甲醇溶液至刻度，溶解混匀，配制成相当于CA质量浓度为1 mg/ml的储备液，于冰箱（4 ℃）备用。
CA标准工作液：精密吸取CA储备液适量，用50%甲醇水溶液配制成系列浓度的工作溶液，其中，CA质量浓度分别为5 000、2 500、1 000、500、250、100、20 ng/ml。
PPF标准储备液：精密称取PPF 0.4 mg置2 ml容量瓶，加甲醇至刻度，溶解混匀，配制成相当于PPF质量浓度为0.2 mg/ml的储备液，于冰箱（4 ℃）备用。
PPF标准工作液：精密吸取PPF储备液适量，配制成200 ng/ml的含内标乙腈溶液。
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精密吸取血浆30 μl，加入2%甲酸水溶液30 μl，振摇10 s，再加50 μl含内标乙腈溶液后旋涡振荡10 s，12 000 r/ min离心10 min，转移上清液置进样瓶，进样。
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取空白人血浆，精密加入不同浓度的对照品溶液，配制成CA浓度为500、250、100、50、25、10、2 ng/ml的血浆标准品。以浓度为X轴，样品峰与内标峰的比值为Y轴，进行线性回归，经“1/X”权重得回归方程分别为：Y = 7.43×10–3 + 1.99 × 10–2X (r = 0.996 5)。结果表明，CA在2~500 ng/ml内，线性关系良好。本方法CA的定量下限为2 ng/ml。
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配制CA浓度分别为8、80、400 ng/ml的血浆样品，日内误差以3个浓度各5个样品的测定结果表示；日间误差以3个浓度样品分别3个批次结果表示。人空白血浆分别加入不同浓度CA工作溶液，按照“2.3”项下方法提取后，相同色谱条件进行浓度测定。同时测定用流动相稀释为相应浓度的无基质溶液的峰面积，以计算绝对回收率。结果如表2所示。
表 2 CA人血浆样品的系统精密度与准确度（回收率）
CA理论浓度（ng/ml） 日内 日间 测得浓度（ng/ml） 精密度RSD（%） 准确度REC（%） 测得浓度（ng/ml） 精密度RSD（%） 准确度REC（%） 8 8.53 2.39 106.67 8.52 2.00 106.46 80 89.54 1.77 111.93 88.16 3.48 110.19 400 390.53 15.9 97.63 398.59 5.19 99.65 -
空白血浆分别配制成8、80、400 ng/ml的样品，每批次各3个，分别考察其①室温下放置4 h；②处理后室温放置24 h；③-80 ℃放置14 d的稳定性。结果如表3所示。
表 3 CA人血浆样品不同条件下的稳定性
时间 样品浓度（ng/ml） REC（%） RSD（%） 室温4 h 低 103.50 9.28 中 98.27 5.26 高 101.33 3.73 处理后室温24 h 低 77.22 5.37 中 112.95 10.83 高 110.46 6.80 –80 ℃ 14 d 低 75.40 7.95 中 113.67 23.61 高 98.22 1.69 -
取6个不同来源的人空白血浆30 μl，除不加内标外，其余按“2.3”项下操作，取上清液，分别制备成CA浓度为31.25和1 000 ng/ml；PPF浓度为200 ng/ml的溶液，进样测定，记录峰面积。另用流动相将CA稀释成31.25和1 000 ng/ml；PPF浓度为200 ng/ml浓度的溶液，进样测定，记录峰面积。
基质效应=（空白基质中添加工作溶液峰面积/重组溶液中添加工作溶液峰面积）×100%
CA的基质效应为52%（RSD 2.09%~15.33%）。PPF的基质效应为96.71%（RSD4.6%）。
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采用肌松仪监测患者注射苯磺顺式阿曲库铵后神经肌肉阻滞程度。给予4个成串刺激（train of four stimulation，TOF），给药后，T4最先发生衰减，T1最后衰减。当T1消失即仪器显示为0时，肌肉阻滞程度最大，随后逐渐恢复。分别在T0（T1消失至0）、TOFr 50（恢复至50%）、TOFr 90（恢复至90%）时采集输液对侧动脉血3 ml，并及时保存于4 ℃冰箱中。采用建立的方法测定样本血药浓度，结果见表4。同时记录T0（给药结束到T1消失至0）、TOFr50（给药结束到恢复至50%）、TOFr90（给药结束到恢复至90%）发生所需时间，结果见表5、表6。
表 4 6例受试者血浆中CA血药浓度测定结果
TOF (%) 浓度（ng/ml） 受试者1 受试者2 受试者3 受试者4 受试者5 受试者6 0 445.02 525.30 253.83 165.29 150.57 309.22 50 76.58 125.65 68.71 68.99 53.18 58.46 90 44.10 71.80 60.72 71.74 41.12 45.07 表 5 6例受试者临床资料
基本信息 受试者1 受试者2 受试者3 受试者4 受试者5 受试者6 性别 女 女 女 男 女 男 年龄（岁） 50 49 53 70 36 40 体重（m/kg） 70 75 60 50 53 80 身高（l/cm） 165 165 164 161 165 173 表 6 6例受试者达到各TOF值的时间
TOF（%） 时间（t/min） 0 10 15 15 20 20 20 50 70 70 65 65 65 75 90 105 95 95 100 85 110 -
CA的代谢途径主要为Hoffman消除[7]，Hoffman消除受温度和pH值的影响。有研究显示[8]，将苯磺顺阿曲库铵注射液稀释于20%的甲醇中，室温下，10~15 min即可检测到大量降解产物N-甲基四氢罂粟碱和单季丙烯酸酯。血浆的pH值在7.4左右。我们发现，在CA血浆样本前处理过程中，如果不加入酸调节pH值，即使在-80 ℃的储存条件下，CA仍然会很快降解（结果未在文中体现）。为此，我们考察了不同比例的甲酸，最终确定了在样本前处理过程中加入2%的甲酸能够保证血浆中CA的稳定性。在既往报道中，多是加入一定浓度的硫酸来调控pH值[2-6]。硫酸为有机酸，对测定仪器尤其是质谱仪的离子源损害很大。同时，加入硫酸并不能保证室温条件下样本的长时间稳定（<4 h）[9]。本研究结果显示，加入2%的甲酸，室温下样本稳定性可保持在24 h以上。此外，我们的样本前处理过程并不需要经过离心-上清液真空浓缩或氮吹浓缩-复溶-离心取上清液等[2-6, 9]复杂过程，更为省时、省力。经验证，本研究建立的方法测定CA血浆样本的精密度、准确度和稳定性均符合方法学要求。该方法更加简便、准确、快速、稳定，可应用于临床CA治疗药物浓度的监测。
Cisatracurium assay in human plasma by LC-MS
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摘要:
目的 建立高效液相色谱串联质谱方法（ LC-MS ）测定人血浆中顺式阿曲库铵的浓度，并应用于 临床治疗药物监测。 方法 采用盐酸普罗帕酮同位素内标，样品经2%甲酸水和含内标的乙腈溶液沉淀蛋白处理。HPLC色谱柱为Agilent SB-C18，柱温35 ℃，流速0.3 ml/min，流动相为0.1%甲酸水和0.1%甲酸乙腈溶液，梯度洗脱。质谱检测方式为ESI正离子模式，MRM扫描，监测阿曲库铵m/z 464.6~358.4，盐酸普罗帕酮（内标）m/z 342.2~116.2。 结果 人血浆中顺式阿曲库铵在该条件下分离良好，在2~500 ng/ml浓度范围内线性关系良好（r=0.996 5），定量下限为2 ng/ml。方法日内精密度RSD<16.0%；日间精密度RSD<6.0%。平均回收率为97.63%~111.93%；血浆样品室温放置4 h，-80 ℃放置14 d，处理后室温放置24 h，稳定性良好。 结论 本方法简便、准确、快速、稳定，适用于顺式阿曲库铵的血药浓度测定。 -
关键词:
- 顺式阿曲库铵 /
- 高效液相色谱串联质谱 /
- 人血浆 /
- 治疗药物监测
Abstract:Objective To establish a LC-MS method of cisatracurium assay in human plasma for clinical therapeutic drug monitoring. Method Propafenone Hydrochloride was used as the internal standard. The plasma samples were treated with 2% formic acid aqueous solution and acetonitrile containing the internal standard to precipitate protein. Agilent SB-C18 column was used for gradient elution with the mobile phase of 0.1% formic acid-water and 0.1% formic acid-acetonitrile solution at 35 ℃ and 0.3 ml/min flow rate. The degradation products of cisatracurium m/z 464.6-358.4 and propafenone hydrochloride m/z 342.2-116.2 were identified by ESI positive-ion detection. Results There was a linear rage of cisatracurium in 2-500 ng/ml (r=0.996 5) with a detection limit of 2 ng/ml. The intra-day coefficients of variation (CVs) were less than 16.00%, and the inter-day CVs were less than 6.00%. The mean recoveries were in the range of 97.63%-111.93%. The plasma samples were stable for 4 hours at room temperature, 14 days at -80 ℃ and 24 hours after pretreated. Conclusion This method was simple, accurate, fast and repeatable for the cisatracurium assay in human plasma. -
Key words:
- cisatracurium /
- LC-MS /
- human plasma /
- therapeutic drug monitoring
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丙戊酸钠是一种临床常用的抗癫痫药物，用于治疗全身和部分发作类型的癫痫，同时，丙戊酸钠也可用于治疗与双向情感障碍相关的躁狂发作[1]。丙戊酸钠中毒可能偶然发生，也可能是有意而为之，尤其是对有自残意图的患者[2]。急性丙戊酸钠中毒通常表现为中枢神经系统抑制、肝酶升高、血氨升高和电解质紊乱，如高钠血症等。严重过量使用丙戊酸钠的患者可出现低血压、心动过速、呼吸抑制、代谢性酸中毒、脑水肿等，如果不积极治疗，可进展为昏迷甚至死亡[3]。本文报道一例丙戊酸钠中毒患者的救治过程，为临床救治药物中毒患者中如何发挥临床药师的作用提供参考。
1. 病例概况
患者，女性，22岁，身高165 cm，体重55 kg。因“服用丙戊酸钠缓释片（0.5 g/片）60片4 h”入院。入院前4 h患者因情绪激动自服丙戊酸钠缓释片（0.5g/片）60片（准确计数）后依次出现少语，乏力，嗜睡，但无明显呕吐。
患者自2年前被诊断为双向情感障碍，长期服用抗抑郁药帕罗西汀20mg qd、丙戊酸钠缓释片0.5g qn，规律服药。否认高血压、糖尿病、心脏病、肝炎等慢性疾病，否认食物药物过敏史、无吸烟史，偶有饮酒。
急诊查体：血压145/91 mmHg，心率127次/min，体温37.4℃，呼吸频率20次/min，双肺呼吸音粗，未及明显干湿啰音。心律齐，腹软，未及明显包块，无明显肌紧张。四肢肌力正常，病理征未引出。
实验室检查：C反应蛋白2.47 mg/L，白细胞6.82×109/L，血小板388×109/L，淋巴细胞百分比0.52%，谷丙转氨酶12.7 U/L，结合胆红素2.0 μmol/L，血氨24 μmol/L，白蛋白41 g/L，血红蛋白133 g/L，血总淀粉酶106.8 U/L，血钾3.3 mmol/L，血肌酐63 μmol/L，乳酸3.8 mmol/L，尿隐血1+。肺部CT：两肺下叶炎症。
急查丙戊酸钠血药浓度307.8 mg/L。立即予以洗胃催吐，洗胃容量为20 000 ml，无明显药物碎屑洗出。同时给与纳洛酮促醒、呋塞米利尿、谷胱甘肽、异甘草酸镁保肝、奥美拉唑抑酸护胃等对症支持治疗后，转入ICU继续治疗。入院诊断：急性丙戊酸钠中毒，肺部感染，双向情感障碍。
2. 治疗经过及临床药师建议
患者转入时嗜睡乏力，鼻导管吸氧。有文献报道，如果急性摄入丙戊酸钠超过200 mg/kg或血药浓度大于180 mg /L的患者，常导致中枢神经系统功能障碍，可能发生震颤、躁动、脑水肿等神经功能损伤[4]。考虑到患者丙戊酸钠血药浓度较高，临床医生开放中心静脉通路，行连续静脉-静脉透析-滤过治疗（CVVHDF），处理前急查丙戊酸钠血药浓度317.4 mg/L，CVVHDF模式，血流速度160 ml/min，脱水速度110 ml/h，透析液2000 ml/h。首次CVVHDF后，立即查丙戊酸钠血药浓度150.3 mg/L，仍然偏高，CVVHDF后约8 h查血药浓度为260.9 mg/L，药师建议行CVVHDF联合血液灌注加速药物的清除。
入院第2天，患者神志清，精神软，乏力状，气平，心律齐，血氨67 μmol/L，血红蛋白110 g/L，白蛋白34.8 g/L，余未见明显异常，针对血氨升高，使用注射用门冬氨酸鸟氨酸10 g qd，继续补液、护胃、保肝等治疗。并行血液灌流治疗3 h，低分子肝素体外抗凝，血流速度160 ml/min。血液灌流后查丙戊酸钠血药浓度97.7 mg/L。第3天，查丙戊酸钠血药浓度227.8 mg/L，血氨116.5 μmol/L，白蛋白28 g/L，总蛋白56 g/L，临床药师建议补充人血白蛋白，血总淀粉酶139.9 U/L，关注胰腺炎可能。患者诉入院以来没有大便，腹部听诊器检查提示肠鸣音较弱，临床药师结合患者血氨较高，建议医生使用乳果糖口服液，20 ml tid。患者精神状态可，神志清，精神软，考虑到患者服用丙戊酸钠剂量过大，组织器官可能存在药物蓄积，故继续行CVVHDF联合血液灌流治疗，方法同前。治疗后，测丙戊酸钠血药浓度73.5 mg/L。第4天，查血药浓度65 mg/L，血氨96 μmol/L，入院第5天血药浓度41 mg/L，血氨28 μmol/L，精神状态可，神志清，嗜睡情况明显好转，转出ICU。在住院期间，除白蛋白短暂降低，血氨升高外，肝肾功能未见明显异常，予以出院。
3. 讨论
近年来急诊各种药物过量患者呈现上升趋势，服用药物也越来越复杂。临床上能开展的血药浓度监测较少。而近年来开展的丙戊酸钠血药浓度监测逐渐应用于临床。目前测定丙戊酸钠血药浓度采用荧光免疫法，具有简便、快速，临床实用性强等特点[5]。
丙戊酸钠口服生物利用度接近100%，血浆蛋白结合率较高，血药浓度50 mg/L时蛋白结合率约为94%，血药浓度100 mg/L时，蛋白结合率为80%～85%，主要分布在细胞外液和肝、肾、肠、脑等组织，大部分经肝脏代谢，包括与葡萄糖醛酸共价结合和β氧化酶氧化等过程，后大部分经肾脏排泄。丙戊酸钠为小分子化合物，水溶性较强，蛋白结合率高，考虑到患者吞服丙戊酸钠缓释片剂量过大，且血药浓度较高，文献报道急性摄入丙戊酸钠过多，血药浓度大于180 mg/L常导致患者中枢神经系统功能障碍，如震颤、躁动、脑水肿等神经功能损伤，丙戊酸钠组织器官药物浓度高可能损伤肝、脑、肾等多种重要器官[4]。有文献报道大鼠口服丙戊酸钠半数致死量折算到人的半数致死量为0.13～0.16 g/kg[6]，按照患者60 kg计算，半数致死剂量约为8～10 g，极限致死剂量为15 g左右，该患者服用丙戊酸钠缓释片总量达到30 g，具有积极抢救的意义。
过量服用丙戊酸钠虽无特效解毒剂，但亦无洗胃禁忌证。专家共识认为，对无特效解毒剂的急性重度中毒患者，即使已超过6 h仍可考虑洗胃[7]，丙戊酸钠缓释片服药10 h可溶出80%左右[8]，其说明书亦指出洗胃治疗在药物摄入后10～12 h内仍然有效果，故临床药师认为对该患者进行洗胃处理很合理且必要。
丙戊酸钠为强碱弱酸盐，水中溶解后呈弱碱性，pH7.5～9.0，加强利尿可促进丙戊酸钠的排出。临床药师结合丙戊酸钠理化性质、药动学特点，建议采用连续肾脏替代治疗(CRRT)和血液灌流相结合的方法清除药物。文献表明，血液透析和血液灌流可以加快丙戊酸的消除。在一项病例研究中，血液透析使丙戊酸半衰期从治疗前13 h减少到治疗后1.7 h，并在治疗4 h内表现出显著的临床改善[9]。当血清丙戊酸钠浓度降至50 ~ 100 mg /L (350 ~ 700 mmol/L)时，可停止体外治疗。
在本例中，临床医生紧急开放中心静脉通路，行CVVHDF治疗，快速稳定降低患者血液中游离态丙戊酸钠浓度。经10 h CVVHDF治疗，丙戊酸钠血药浓度从317 mg/L降低至150 mg/L，8 h后血药浓度又反跳至261 mg/L。血液净化一次后丙戊酸钠血药浓度可能出现反跳现象[10]，缘于组织器官药物浓度依然较大，药物重新分布导致血药浓度再次上升。临床药师考虑到丙戊酸钠蛋白结合率高，而CRRT主要用于高水溶性、小分子、低蛋白结合率的毒物清除，对结合态丙戊酸钠清除效果不佳，故建议在CRRT基础上联合血液灌流治疗，血液灌流主要用于高蛋白结合率、高脂溶性、相对分子质量较大的毒物，树脂灌流器对蛋白结合和脂溶性分子清除较好，经3 h血液灌流，丙戊酸钠血药浓度从261 mg/L降低至97.7 mg/L，清除效果较显著。在体内，丙戊酸钠以游离状态与相应受体结合产生药效，因丙戊酸钠血浆蛋白结合率高，血浆蛋白含量的改变可以显著影响游离丙戊酸钠浓度，进而影响药效或产生毒性不良反应[11]。有研究证实等量丙戊酸钠随血浆蛋白的增加，游离丙戊酸钠血药浓度呈下降趋势[12]，当患者血浆白蛋白降低时适当补充白蛋白可以减小丙戊酸钠的毒副作用。
丙戊酸钠导致的血氨升高及相关的高氨血症性脑病时有报道[4]，可表现为精神错乱、癫痫发作、嗜睡等，可进展为昏迷甚至死亡，临床应密切关注患者血氨变化。患者入院第二天血氨升高，达67 μmol/L，使用注射用门冬氨酸鸟氨酸10 g qd。本药可提供尿素和谷氨酰胺合成的底物，谷氨酰胺是氨的解毒产物，同时也是氨的储存及运输形式；鸟氨酸涉及尿素循环的活化和氨的解毒全过程；门冬氨酸参与肝细胞内核酸的合成，以利于修复被损伤的肝细胞[13]。入院第三天患者诉入院以来无大便，且血氨升至116.5 μmol/L，故临床药师建议口服乳果糖，乳果糖为渗透性轻泻剂，在小肠内不被水解吸收，其渗透性使水和电解质保留于肠腔，本药在结肠内被细菌分解成乳酸、醋酸，使肠内渗透压进一步升高，粪便容量增大，刺激肠蠕动，产生导泄作用。结肠内生成的乳酸和醋酸可以使肠腔pH值降低，形成不利于分解蛋白质的细菌生存、繁殖的酸性内环境，从而减少氨的产生，酸性环境还可使NH3转变为NH4+，解离状态的NH4+脂溶性小，肠道难以吸收而随粪便排出，当结肠内pH值从7.0降至5.0时，结肠黏膜不仅不吸收氨入血，反而从血液中向结肠排出氨[14]。乳果糖在治疗便秘的同时可以降低血氨。
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表 1 质谱条件
成分 母离子 子离子 驻留时间（t/ms） 碰撞电压(U/V) 电子倍增电压( U/V) 碰撞能量(U/V) CA 464.4 358.4 20 110 200 20 PPF 342.2 166.2 200 130 200 17 
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表 2 CA人血浆样品的系统精密度与准确度（回收率）
CA理论浓度（ng/ml） 日内 日间 测得浓度（ng/ml） 精密度RSD（%） 准确度REC（%） 测得浓度（ng/ml） 精密度RSD（%） 准确度REC（%） 8 8.53 2.39 106.67 8.52 2.00 106.46 80 89.54 1.77 111.93 88.16 3.48 110.19 400 390.53 15.9 97.63 398.59 5.19 99.65
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表 3 CA人血浆样品不同条件下的稳定性
时间 样品浓度（ng/ml） REC（%） RSD（%） 室温4 h 低 103.50 9.28 中 98.27 5.26 高 101.33 3.73 处理后室温24 h 低 77.22 5.37 中 112.95 10.83 高 110.46 6.80 –80 ℃ 14 d 低 75.40 7.95 中 113.67 23.61 高 98.22 1.69
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表 4 6例受试者血浆中CA血药浓度测定结果
TOF (%) 浓度（ng/ml） 受试者1 受试者2 受试者3 受试者4 受试者5 受试者6 0 445.02 525.30 253.83 165.29 150.57 309.22 50 76.58 125.65 68.71 68.99 53.18 58.46 90 44.10 71.80 60.72 71.74 41.12 45.07
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表 5 6例受试者临床资料
基本信息 受试者1 受试者2 受试者3 受试者4 受试者5 受试者6 性别 女 女 女 男 女 男 年龄（岁） 50 49 53 70 36 40 体重（m/kg） 70 75 60 50 53 80 身高（l/cm） 165 165 164 161 165 173
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