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药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物或辅料所诱发的肝损伤[1]。药物性肝损伤是临床上不明原因肝损伤的重要病因。全面了解不同药物导致肝损伤的风险因素、临床特征和预后，有助于临床医生及药师及时识别、诊断和管理。国内公众对安全、合理用药的认知和意识普遍较薄弱，因此，药物性肝损伤的防治在中国已成为不容忽视的问题。由于我国人口基数庞大、临床用药种类繁杂，以及人群药物代谢酶的基因多态性，DILI的发病率有逐年上升的趋势[2]。其发病机制复杂，病理变化广泛，临床表现无特异性，且由于缺乏具有诊断意义的辅助检查手段及发病率低的原因，确诊药物性肝损伤比较困难[3]。本文旨在通过对259例DILI不良反应报告进行回顾性分析，从而为减少药物性肝损伤、提升临床用药安全提供依据。
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收集本院2011至2021年药品不良反应报告，对其中发生药物性肝损伤的报告共259例进行统计分析。
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本研究对纳入的不良反应报告依据因果关系评分量表（RUCAM）进行病例评价。将药物与肝损伤的因果关系分为5级：﹥8分为极可能，6~8分为很可能，3~5分为可能，1~2分为不太可能，0分为可排除[4]。
肝损伤分类：根据丙氨酸氨基转移酶（ALT），碱性磷酸酶（ALP）上升的程度，以及两者比值（R）进行分类。①肝细胞损伤型：ALT≥3 ULN，且R≥5；②胆汁淤积型：ALP≥2 ULN，且 R≤2；③混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且 2<R<5。④肝脏生化学检查异常：若 ALT 和 ALP 达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。R＝（ALT 实测值/ALT ULN）/（ALP 实测值/ALP ULN），ULN为正常值上限[5]。
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对药物性肝损伤的ADR报告按照患者年龄、体重、DILI分型、给药途径、药物种类、他汀类药物及剂量、抗菌药分类、转归、不良反应发生时间等进行分类登记、汇总。
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应用Excel软件进行数据收集，SPSS 22进行统计分析。分析各分类病例数、构成比、累计构成比。依据帕累托分类原则，将影响因素分成3类：A类为主要因素，累计构成比0~<80％；B类为次要因素，累计构成比80％~90％（不含）；C类为一般因素，累计构成比为90％~100％。
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共259例药物性肝损伤患者，评价为极可能的病例22例（8.49%）、评价为很可能的病例有144例（55.60%）、评价为可能的病例93例（35.91%），均有明确肝功能异常指征且无原发性肝脏疾病，符合药物性肝病指南的诊断标准。其中，男性172人，女性87人；平均年龄（57±18.03）岁；患者平均体重（66.76±10.70）kg；合并疾病中脑血管疾病（36.29%）、心血管疾病（20.85%）、肿瘤（14.29%）较为常见。根据肝损伤分类标准，最常见的为肝细胞损伤型，共98例（37.84%）；胆汁淤积型共63例（24.32%），混合型共54例（20.85%），肝脏生化学检查异常共44例（18.99%）。详见表1。
表 1 药物性肝损伤患者一般情况
特征 例数 占比（%） 性别 男 172 66.41 女 87 33.59 合并疾病 脑血管疾病 94 36.29 心血管疾病 54 20.85 肿瘤 37 14.29 感染 36 13.9 自身免疫相关疾病 11 4.25 肾功能不全 7 2.7 其他 19 7.34 分型 肝细胞损伤型 98 37.84 胆汁淤积型 63 24.32 混合型 54 20.85 肝脏生化学检查异常 44 18.99 将259例药物性肝损伤的患者按不同年龄段降序排列，并分别计算构成比和累计构成比，其中65岁以上老年人占比最高（30.50%），年龄﹥45岁者累计构成比为195例（75.29%），为主要因素，详见表2。
表 2 药物性肝损伤患者年龄分布
年龄（岁） 例数 构成比（%） 累计构成比（%） 因素类型 >65 79 30.50 30.50 A 56~65 68 26.25 56.75 A 46~55 48 18.53 75.28 A 36~45 30 11.58 86.87 B 26~35 22 8.49 95.37 C 15~25 11 4.25 99.61 C <15 1 0.39 100 C 合计 259 -
引起药物性肝损伤的主要药物、构成比及累计构成比情况详见表3，其中心血管系统用药物（44.02%）、抗感染药物（23.94%）和抗肿瘤药物（11.58%）为导致DILI的主要因素（A类）；其他10类药品为次要因素或一般因素（B类和C类）。
表 3 引起药物性肝损伤的药物及其分布
药物种类 代表药物 例数 构成比
（%）累计构成比
（%）因素类型 心血管疾病用药 阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、非诺贝特、米力农、胺碘酮、托伐普坦 114 44.02 44.02 A 抗感染药物 头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦等 62 23.94 67.95 A 抗肿瘤药物 吉西他滨、环磷酰胺、甲氨蝶呤、卡培他滨、盐酸多柔比星脂质体、
顺铂、多西他赛、奥沙利铂30 11.58 79.54 A 神经系统疾病用药 卡马西平、普瑞巴林、丙戊酸钠、丙戊酰胺、依达拉奉 18 6.95 86.49 B 消化系统疾病用药 美沙拉秦、柳氮磺吡啶、泮托拉唑、奥美拉唑 8 3.09 89.58 B 抗凝药 依诺肝素钠、那曲肝素钙、低分子肝素钙 7 2.70 92.28 C 内分泌疾病用药 苯溴马隆、二甲双胍、甲巯咪唑 7 2.70 94.98 C 镇痛药 洛索洛芬、氨酚烷胺 3 1.16 96.14 C 营养支持药物 中长链脂肪乳（C4-24）、脂肪乳氨基酸葡萄糖 3 1.16 97.30 C 免疫系统药物 环孢素 2 0.77 98.07 C 造影剂 碘克沙醇 2 0.77 98.84 C 中成药 康莱特、血必净 2 0.77 99.61 C 生物制品 重组人干扰素b 1 0.39 100.00 C 合计 259 -
心血管系统药物引起的肝损伤共114例，其中他汀类调脂药物占绝大部分，共105例。其中阿托伐他汀钙40 mg及以上占比最高，达到46.49%，共53例，与瑞舒伐他汀10 mg均为A类因素；阿托伐他汀钙20 mg或10 mg为B类次要因素；普伐他汀钠片40 mg以及其他药物如胺碘酮、托伐普坦、米力农、尼可地尔为一般因素（C类），详见表4。
表 4 心血管系统药物引起药物性肝损伤的品种分布
药物及剂量 例数 构成比
（%）累计构成比
（%）因素
类型阿托伐他汀钙40 mg及以上 53 46.49 46.49 A 瑞舒伐他汀钙10 mg 25 21.92 68.41 A 阿托伐他汀钙20 mg 20 17.54 85.95 B 阿托伐他汀钙10 mg 6 5.26 91.21 B 盐酸胺碘酮 3 2.63 93.84 C 托伐普坦 3 2.63 96.47 C 米力农 2 1.75 98.22 C 尼可地尔 1 0.89 99.10 C 普伐他汀钠片40 mg 1 0.89 100 C 合计 114 -
抗感染药物引起DILI的比例仅次于心血管系统用药，达到23.94%，共62例。按照抗感染药物分类进行统计发现，抗菌药物中头孢菌素类（29.03%）、碳青霉烯类（19.35%）、抗真菌类（17.74%）、喹诺酮类（11.29%）为主要因素（A类），利奈唑胺及万古霉素为次要因素（B类），其他如四环素类、抗病毒药物，阿奇霉素为一般因素（C类），见表5。
表 5 抗感染药物引起药物性肝损伤的品种分布
抗感染药物品种分类 代表药物 例数 构成比
（%）累计构成比
（%）因素类型 头孢菌素 头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦、头孢呋辛、头孢唑林钠、头孢美唑 18 29.03 29.03 A 碳青霉烯类 亚胺培南、美罗培南、比阿培南 12 19.35 48.38 A 抗真菌类 伏立康唑 11 17.74 66.12 A 喹诺酮类 左氧氟沙星、莫西沙星 7 11.29 77.41 A 噁唑酮类 利奈唑胺 4 6.45 83.86 B 糖肽类 万古霉素 4 3.23 87.09 B 四环素类 米诺环素、替加环素 2 3.23 90.32 C 抗病毒药 膦甲酸钠、更昔洛韦 2 1.61 91.93 C 大环内酯类 阿奇霉素 1 1.62 100 C 合计 62 -
在259例药物性肝损伤ADR报告中，出现不良反应的平均时间为6.84 d；1~3 d（41.31%）及4~6 d（28.57%），为主要因素（A类）；1~2周为次要因素（B类），其余天数为一般因素（C类），见表6。
表 6 药物性肝损伤不良反应出现时间
发生不良反应时间 例数 构成比（%） 累计构成比（%） 因素类型 1~3 d 107 41.31 41.31 A 4~6 d 74 28.57 69.88 A 1~2周 53 20.46 90.35 B 2~4周 16 6.18 96.53 C >1个月 9 3.47 100.00 C 合计 259 DILI病程多在1周左右，停药或经治疗后多数可缓解。其中，持续1~2周的有82例（31.66%），4~6 d的69例（26.64%），为主要因素；持续1~3 d为次要因素，其他为一般因素。详见表7。
表 7 药物性肝损伤不良反应持续时间
持续时间 例数 构成比（%） 累计构成比（%） 因素类型 1~2周 82 31.66 31.66 A 4~6 d 69 26.64 58.30 A 1~3 d 58 22.39 80.69 B 2~4周 25 9.65 90.35 C 持续 23 8.88 99.23 C >1个月 2 0.77 100.00 C 合计 259 -
259例患者经停药或及时治疗后好转124例（47.88%），治愈96例（37.07%），持续37例（14.29%），死亡1例，不详1例。
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本研究发现中老年患者应用心血管系统药物、抗感染药物或抗肿瘤药物时发生药物性肝损伤风险较大，主要影响因素总结如下。
一是年龄因素。中国正快速进入老龄化社会，老年人群是慢性疾病的主要群体，其需要长期服用多种药物，从而大大增加了药物性肝损伤的风险。本研究结果提示45~75岁是发生药物性肝损伤的主要年龄段，其中，65岁以上老年人占比最高。究其原因，一方面因老年患者的肝功能减弱，药物清除功能减弱，对毒性应激、免疫反应和组织修复过程迟缓[6]；另一方面，老年患者通常合并疾病较多，联合用药情况普遍，故而发生药物性肝损伤的几率大，且多与剂量相关[7]。
二是药物种类因素。药物引起DILI主要与药物剂量、肝脏药物代谢、药物亲脂性、药物相互作用、特殊化学成分、线粒体危害、肝胆转运抑制等机制相关[8]。本研究的患者主要为住院患者，通过统计分析发现住院期间容易导致肝损伤的药物主要为心血管疾病常用药物、抗感染药物及抗肿瘤药物等。该类药物在医院患者中使用人群基数较大，部分药物使用疗程较长。
心血管系统药物引起的DILI中，他汀类的占比最高。有研究发现，他汀类使用期间经常会发生轻度至中度无症状血清转氨酶水平升高，其中多为胆汁淤积性肝损伤，且DILI发生率与剂量正相关[9]。也有一些文献指出与他汀类相关的DILI占3.4%，少见但有可能很严重[10，11]。一般患者停药后会自行恢复，再次暴露容易出现类似肝损伤情况，医护人员对该类患者应开展严密监测[12]。
引起肝损伤的抗感染药物占比为23.94%，其中头孢菌素类、碳青霉烯类、抗真菌类是引起肝损伤的主要因素。已有文献证明抗生素是最常引起DILI的一类药物[13]。究其原因，主要是目前我国抗菌药的使用比例较高，且存在使用目的盲目、剂量较大及疗程长等药物滥用问题。因此，一方面要加强对抗菌药物的管理，实现临床合理用药；另一方面要增强抗菌药物不良反应监测，对药物性肝损伤早发现早干预[14]。
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本研究中可见大多数DILI预后良好，因此临床一旦发生疑似药物肝损伤的情况时应尽早停药，给予无肝损害不良反应的替代药物，严重者应给予保肝药物治疗。医生在处方药物前应评估患者药物性肝损伤的风险水平，对于药物性肝损伤高风险的患者，需充分权衡获益及风险，尽可能避免肝毒性药物，同时叮嘱患者注意服药习惯。患者应严遵照医嘱用药，避免超剂量、超疗程用药和混合、重复用药。此外，临床药师应加入治疗决策团队，以确保符合药物配伍原则避免配伍禁忌，避免药物间相互作用导致药物性肝损伤风险增加。对于安全窗口较窄或特定的高风险药物，必要时可开展血药浓度监测，规范化的血药浓度监测可减少不合理用药造成的毒性。
综上所述，药物性肝损伤是一种可以预防、可以控制的疾病。中老年患者应用心血管系统药物、抗感染药物或抗肿瘤药物时，需要在6 天内监测患者肝功能变化，如有异常应及时停药或给予治疗，从而避免药物性肝损伤的进展。
Adverse reaction analysis of drug-induced liver injury
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摘要:
目的 对药物性肝损伤不良反应报告进行分析，探讨药物性肝损伤的特点及相关规律，为临床安全用药提供借鉴。 方法 对本院2011年至2021年间上报至医院不良反应监测系统的259例药物所致肝损伤进行帕累托分析。 结果 259例ADR报告中，药物性肝损伤最常见类型为肝细胞损伤型（37.84%），引发药物性肝损伤的年龄段主要在46岁以上，共195例（75.28%）。药物种类主要有心血管疾病用药（44.02%）、抗感染药（23.94%）及抗肿瘤药（11.58%）。其中，心血管药物中阿托伐他汀钙40 mg及以上占比最高，共53例（46.49%）；抗感染药物中主要为头孢菌素类（29.03%）、碳青霉烯类（19.35%）、抗真菌类（17.74%）、喹诺酮类（11.29%）。不良反应发生时间主要在用药6 d及以内（69.88%），不良反应持续时间多为1至2周（31.66%）。多数患者好转（47.88%）或治愈（37.07%）。 结论 对于中老年患者，应用心血管系统药物、抗感染药物或抗肿瘤药物时，需要至少在6 d及以内监测患者肝功能变化，如有异常应及时停药或给予治疗，从而避免药物性肝损伤的进展。 Abstract:Objective To analyze the adverse reaction reports （ADRs） of drug-induced liver injury in recent ten years, explore the characteristics and related rules of drug-induced liver injury, and provide reference for clinical safe drug use. Methods ADRs in our hospital from 2011 to 2021 which belonged to drug-induced liver injuries were collected, and Pareto analysis was carried on. Results In 259 ADR reports, the most common type of drug-induced liver injury was hepatocellular injury （37.84%）. The age of drug-induced liver injury was mainly over 46 years, totaling 195 （75.28%）. Drugs were mainly distributed in cardiovascular system medicine （44.02%）, anti-infective medicine （23.94%）and anti-tumor medicine （11.58%）. Among the cardiovascular drugs, atorvastatin calcium 40mg and over 40mg were the highest proportion, with 53 cases （46.49%）. The main anti-infectious drugs were cephalosporins （29.03%）, carbapenem （19.35%）, antifungal （17.74%）and quinolones （11.29%）. Adverse reactions occurred within 6 days （69.88%）, the duration of adverse reactions was 1-2 weeks （31.66%）, and most patients were improved （47.88%） or cured （37.07%）. Conclusion For middle-aged and elderly patients, when the application of cardiovascular system drugs, anti-infective drugs or anti-tumor drugs, it is necessary to monitor the liver function changes of patients for at least 6 days. If there are abnormalities, the drugs should be stopped or given treatment in time, to avoid the progress of drug-induced liver injury. -
Key words:
- drug-induced liver injury /
- adverse drug reactions /
- Pareto analysis /
- medication safety
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随着医疗改革的深入，针对药品与医用耗材的“两票制”“零加成”“集中带量采购”等新医改政策的施行，医院的运营环境发生了很大的变化。如何提升临床医疗服务内涵与质量、控制医疗成本，成为目前公立医院工作调整的重点。当前一些大医院已经普遍地导入了供应-加工-配送(supply processing distribution mode, SPD)的供应链模式，对于降低医院药品和医用耗材采购成本、减轻院内配送负担、降低医院库存资金占用、提升药品和医用耗材精细化管理水平，发挥了积极的作用[1-2]。由于外部SPD服务商介入院内服务和管理，影响了传统的医院药品和医用耗材管理体系[3]。
本研究通过对实施SPD供应链前后，医院药品和耗材的20项主要管理职能的履行效率和管理实施成效的变化进行调研、打分、评估，并进行统计分析，以期评估SPD供应链实施后对医院各项职能的影响，从而提出可能的解决策略和建议。
1. 医院药品和耗材管理导入SPD供应链模式的动因与成效分析
传统的药品和耗材管理模式，由医院根据自己业务需要自行采购、储存保管和配送到临床，往往存在着技术手段落后、信息化水平较低、成本控制困难等问题。主管科室忙于应对数量众多的供应商的订单、收发货、院内配送、结算等烦琐工作，在加强药品、耗材精细化管理和采用系统科学的方法持续降低耗材成本方面的工作力量较为薄弱[4-5]。为改善传统管理模式带来的一系列问题，提升医院管理效率，降低医院运营成本，许多医院尝试导入SPD供应链管理模式[6-7]。目前，较为成熟的SPD供应链管理模式，是SPD供应链的商业公司在医院的指导下，站在医院的立场，链接医院与上游厂商，实施整合的采购管理与服务[8]；在院内运营中，对科室请领与物资发放等核心业务流程、信息系统、仓储设施设备、临床及手术室的智能存取设施等，实施改进和优化；通过医院管理信息系统、物资管理系统、SPD管理系统的互联互通，实现从采购到临床使用的全程可追溯[9]。
2. 调研方法与数据结果
本研究对上海地区实施药品和医用耗材SPD模式的9家三级医院和大型专科医院进行调研分析，根据申康医疗发展中心公布的各家医院医疗数据，采用调查问卷的形式，对医院药品和耗材管理过程中涉及的20项主要管理职能的履行效率和实施成效进行打分，取平均值，然后进行统计分析，评估实施SPD供应链后，各家医院各项管理职能的变化。结果如表1所示。
表 1 医院药品和医用耗材管理职能的履行和能力变化管理职能 传统模式 SPD模式 资源投入
变化管理能力变化 新产品准入 医院负责流程管理，并负责寻源、供应商谈判工作 医院负责院内流程管理；SPD运营商参与寻源，并与医院确认的供应商进行价格谈判 减少 强化 供应商评估 医院定期对供应商服务态度、送货及时性和耗材价格进行评估 医院对SPD服务商进行评估，SPD服务商对供应商进行评估 持平 强化 医保类药品和耗材价格谈判 医院根据阳光平台红黄线监控对耗材价格进行降价谈判 医院主导或指导下SPD服务商实施 减少 强化 药品和医用耗材临床试验的管理 根据使用科室或部门的使用申请，药剂和耗材管理部门组织实施 医院负责临床应用前试用的流程管理，SPD服务商提供药品、耗材和发放试用，收集试用情况反馈 减少 强化 日常采购订单处理 医院负责处理日常采购订单的记录 医院物资系统与SPD服务商系统对接，基于临床申领需求，SPD服务商负责日常采购订单操作 减少 强化 资质证照管理 医院负责供应商及产品资证证照的收集、存档、效期管理 SPD服务商根据GSP管理要求，对资质证照管理，设备科监管 减少 强化 耗材验收管理 医院依据GSP及医院管理要求，对产品进行验收 SPD服务商进行验收入库，院内SPD人员对送达医院的产品进行二次验收 减少 强化 药品和医用耗材进货查验记录管理 药剂和耗材管理部门负责 SPD服务商管理进货查验记录，现场存档，医院监管和定期检查 减少 强化 院内一级库管理 医院负责一级库的库存和出入库作业管理 SPD服务商负责一级库库存和作业管理；医院不承担库存资金占用 减少 强化 临床二级库管理 临床科室负责二级库的库存管理和数据统计，医院监管 临床科室负责二级库产品出入库管理；SPD服务商负责二级库库存效期和退换货管理 减少 强化 院内配送 医院管理院内一级库发放药品、耗材，药剂科和设备科组织人员配送至科室或临床来一级库领取 SPD服务商负责向临床科室实施定期和临时配送，参与临床二级库货物整理上架 减少 强化 发票对账 医院管理供应商的发票对账和结算工作 医院对SPD服务商提供的发票和系统出库数据、院内配送单据进行核查对账 减少 强化 阳光平台数据管理 医院管理供应商在阳光平台的授权、议价和发票信息上传 医院授权并指导SPD服务商进行阳光平台发票上传操作，SPD服务商协助对阳光平台上传数据和院内收费数据进行对照分析 持平 强化 物资系统字典表维护 医院管理药品、物资系统字典表的新增和禁用，并确保产品与代码一一对应 SPD负责产品与物资系统字典表的对应关系核对，医院负责药品、物资系统字典表的维护操作 持平 强化 高值耗材介入追溯管理 耗材管理部门负责红十字会高值耗材追溯系统的维护、高值耗材的扫描和数据统计，临床负责高值耗材的盘点和出入库记录 医院加强高值耗材实际使用和数据分析管理；SPD服务商负责红十字会系统的扫描录入、高值耗材出库明细与病人已用耗材明细的核对 持平 强化 耗材临床库存差异和计费差错管理 设备科负责监督、检查 医院引入基于RFID的智能存储设备、实施药品和医用耗材计费标签扫码确费等，完善临床库存差异和计费差错的管理手段 增加 强化 临床不良反应事件管理 临床发现药品、耗材使用中的问题，上报至药品和耗材管理部门，医院进行事件调查、约谈供应商和厂家、提供解决方案和上报药监局 SPD服务商参与配合事件调查、约谈供应商和厂家、提供解决方案 持平 强化 应急物资管理 医院负责采购、存储和发放应急物资 医院强化应急物资的采购计划和临床发放管理，SPD服务商发挥其渠道优势和院外物流中心储备能力优势，参与应急物资供应管理 增加 强化 临床耗材申领预算审批和耗占比管理 医院基于系统数据分析来审核临床提交的月度/季度耗材预算，并制作每月/季度各科室药品、耗材占比分析报告 SPD服务商提供分析数据支持，不参与具体管理流程 增加 强化 药品和医用耗材超常使用预警 医院负责对超出常规使用的药品和医用耗材及时进行预警 SPD服务商不参与 增加 强化 上述20项管理职能中，有11项药剂科和设备科的履职精力和资源投入普遍减少，主要为药品、耗材的日常供应操作管理；有5项持平；在药品、耗材成本与预算管理、应急物资管理等4项职能上加大了精力投入，从“医院+SPD供应链的整体”来看，各项职能的管理能力均得以加强。调研发现，引入SPD供应链后，药品和耗材的采购和管理更多的聚焦于耗材成本精细化管控和耗材管理与临床服务标准的提升，大大节约了运营成本，提升了医院的运营效率。
3. SPD供应链实践过程中存在的典型问题分析
SPD模式下，医院药品和耗材原有的管理体系从组织、流程、信息系统，到服务评价和绩效考核，难以直接覆盖对新模式及服务商的管理，同时伴随实践的深入和医改的深化，一些问题会逐步暴露出来。
3.1 规章制度与流程体系未及时更新
在院内药品、耗材管理体系中引入SPD供应链这一新的参与者之后，医院引入了与SPD供应链配套的管理和作业流程，这些流程往往集中在以SPD供应链为作业主体的环节，一些医院并未及时修订完善原有的规章制度和流程。
3.2 院方与SPD供应链运营方的角色权限、责任定义不够清晰
典型的包括对于发生在院内流转环节的物权责任边界定义含糊，不仅包含院内各部门、科室的责任，也包含院方与SPD供应链运营方及其上游供应商直接的物权责任界定；在信息系统对接和日常作业中对信息安全和敏感数据缺乏完备的权限分配和保密细则约定。
3.3 面向SPD供应链药品、耗材供应的服务评估与绩效考核缺乏针对性
大多数案例中，院方对SPD服务商的考核管理尚未形成体系并清晰纳入药品、耗材主管部门的工作职责范围，也未建立与医院药品、耗材管理目标相对应的专门的SPD供应链服务评估与绩效考核体系。
3.4 对SPD供应链运营商的定位局限
从服务范围看，大多数项目将SPD供应链运营商局限在药品和医用耗材的供应，对于办公用品、小型设备等可共享流程和作业资源的领域还存在成本和效率挖潜空间。
从药品和耗材的品牌和渠道决策看，鉴于质量与服务的担忧等因素，院方普遍未向SPD供应链运营商放权，SPD供应链运营商往往停留在按照院方既定的品牌和渠道决策进行采购执行，很少能主动提供更低成本的替代方案。
4. 对策分析
4.1 通过SPD供应链模式导入完善医院药品和医用耗材内控体系
实施SPD供应链模式，是梳理和提升医院自身药品和医用耗材内控管理体系的一个契机[10-11]，做好此项工作需要注意5个要点：①管住人。在原有制度和流程中进行更新和修订，将SPD供应链运营商各岗位和人员纳入医院管理体系中，包括人员招聘、培训、考勤、考核、行为规范等，均需以SPD供应链运营商备案审批的方式纳入到院方的管理范围中。②管住事。需要针对SPD模式的服务解决方案，对医院原有制度和流程进行修订或增补，避免SPD供应链服务流程游离于医院内控体系之外。③管住风险与责任。在制度和流程体系再造中，对风险与责任（比如涉及合规及人财物的各类风险问题、产品质量责任、安全生产责任、物权责任、信息安全责任等）需要尽可能用细化的书面形式描述，对常见问题需要进行穷举式约定，并对实践中发生的无法沿用原有制度和流程进行责任判定和操作指引的问题进行及时更新增补[12]。④制度与流程先行。做好事前控制，这一点非常重要，对于已经实施SPD模式的医院，也要力求做到在引入新的服务方案时，比如新增某种针对手术室的服务方案，先行编制和颁布详细的制度和流程[13]，并开展培训。⑤及时更新。在内控体系中往往第一个文件就是“关于制度的制度” “关于流程的流程”，制度和流程的版本需要根据实际管理与作业的需求和变化进行及时更新，这一点在实践中极易被忽视。
4.2 建立完善的SPD供应链运营商的服务评估与绩效考核体系
对SPD供应链运营商的绩效考核，根本目的在于找到需要坚持的优点和需要改善的问题，参照医院耗材主管部门自身的工作目标，形成下一阶段SPD供应链运营商的工作目标和重点工作计划。医院对药品、耗材主管部门的考核指标与考核办法不能直接套用于SPD供应链运营商。建立SPD供应链运营商的服务评估与绩效考核体系需关注如下3个方面的内容：一是建立日常的检查与自查制度；二是建立量化指标体系，对产品供应、服务品质、数据准确性、成本控制等进行定期（半年度）评估；三是进行定期的（年度）服务满意度问卷调查，访谈调查对象应涵盖临床科室（产品供应、产品质量和人员服务）、安保部门（安全生产）、信息部门（信息安全、系统对接）、上游厂商等。
4.3 从发展的视野对SPD服务商进行新的定位
4.3.1 拓展SPD服务商的服务范围
对于经实践检验具备药品和耗材服务能力的SPD供应链运营商，院方可以逐步将小型医疗设备、后勤办公用品等纳入其服务范围，以进一步降低医院成本[14]。
4.3.2 进一步发挥SPD供应链运营商及SPD模式在降低药品、耗材成本中的作用
为充分发挥SPD供应链运营商在产品、渠道、采购规模方面的优势能力[15]，需要给予其在产品进院决策流程中的清晰目标、责任和对应的权力。可以将供货渠道从院方审批/审核制转变为备案制为起点，即院方决策确定产品品牌后由SPD供应链运营商确定价格最优的供货渠道，然后逐步要求SPD供应链运营商提供不同品牌的效价比/性价比分析，让其适度参与品牌选择决策。在未来疾病诊断相关分组(DRG)/DIP模式下，不同手术方案中耗材品牌和供货渠道/供货价格对医院收支影响程度更为显著，医院需要前瞻性地选择和培育具有优秀的渠道能力、价格谈判能力和具备一定的产品知识的SPD供应链运营商作为战略合作伙伴。
同时，要关注和主动寻找其他医疗机构实施联合带量采购的问题。国家层面的单品种带量采购谈判、医疗机构联合体或其他形式的联合带量采购、单家医院自身的耗材采购与成本优化，是共为一体的耗材降本组合拳。医院借助SPD供应链运营商实现从医疗机构联合体的层面搭建和完善医院药品和医用耗材管理体系的市场化运作模式，具有较高的可操作性。
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表 1 药物性肝损伤患者一般情况
特征 例数 占比（%） 性别 男 172 66.41 女 87 33.59 合并疾病 脑血管疾病 94 36.29 心血管疾病 54 20.85 肿瘤 37 14.29 感染 36 13.9 自身免疫相关疾病 11 4.25 肾功能不全 7 2.7 其他 19 7.34 分型 肝细胞损伤型 98 37.84 胆汁淤积型 63 24.32 混合型 54 20.85 肝脏生化学检查异常 44 18.99 
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表 2 药物性肝损伤患者年龄分布
年龄（岁） 例数 构成比（%） 累计构成比（%） 因素类型 >65 79 30.50 30.50 A 56~65 68 26.25 56.75 A 46~55 48 18.53 75.28 A 36~45 30 11.58 86.87 B 26~35 22 8.49 95.37 C 15~25 11 4.25 99.61 C <15 1 0.39 100 C 合计 259
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表 3 引起药物性肝损伤的药物及其分布
药物种类 代表药物 例数 构成比
（%）累计构成比
（%）因素类型 心血管疾病用药 阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、非诺贝特、米力农、胺碘酮、托伐普坦 114 44.02 44.02 A 抗感染药物 头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦等 62 23.94 67.95 A 抗肿瘤药物 吉西他滨、环磷酰胺、甲氨蝶呤、卡培他滨、盐酸多柔比星脂质体、
顺铂、多西他赛、奥沙利铂30 11.58 79.54 A 神经系统疾病用药 卡马西平、普瑞巴林、丙戊酸钠、丙戊酰胺、依达拉奉 18 6.95 86.49 B 消化系统疾病用药 美沙拉秦、柳氮磺吡啶、泮托拉唑、奥美拉唑 8 3.09 89.58 B 抗凝药 依诺肝素钠、那曲肝素钙、低分子肝素钙 7 2.70 92.28 C 内分泌疾病用药 苯溴马隆、二甲双胍、甲巯咪唑 7 2.70 94.98 C 镇痛药 洛索洛芬、氨酚烷胺 3 1.16 96.14 C 营养支持药物 中长链脂肪乳（C4-24）、脂肪乳氨基酸葡萄糖 3 1.16 97.30 C 免疫系统药物 环孢素 2 0.77 98.07 C 造影剂 碘克沙醇 2 0.77 98.84 C 中成药 康莱特、血必净 2 0.77 99.61 C 生物制品 重组人干扰素b 1 0.39 100.00 C 合计 259
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表 4 心血管系统药物引起药物性肝损伤的品种分布
药物及剂量 例数 构成比
（%）累计构成比
（%）因素
类型阿托伐他汀钙40 mg及以上 53 46.49 46.49 A 瑞舒伐他汀钙10 mg 25 21.92 68.41 A 阿托伐他汀钙20 mg 20 17.54 85.95 B 阿托伐他汀钙10 mg 6 5.26 91.21 B 盐酸胺碘酮 3 2.63 93.84 C 托伐普坦 3 2.63 96.47 C 米力农 2 1.75 98.22 C 尼可地尔 1 0.89 99.10 C 普伐他汀钠片40 mg 1 0.89 100 C 合计 114
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表 5 抗感染药物引起药物性肝损伤的品种分布
抗感染药物品种分类 代表药物 例数 构成比
（%）累计构成比
（%）因素类型 头孢菌素 头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮舒巴坦、头孢呋辛、头孢唑林钠、头孢美唑 18 29.03 29.03 A 碳青霉烯类 亚胺培南、美罗培南、比阿培南 12 19.35 48.38 A 抗真菌类 伏立康唑 11 17.74 66.12 A 喹诺酮类 左氧氟沙星、莫西沙星 7 11.29 77.41 A 噁唑酮类 利奈唑胺 4 6.45 83.86 B 糖肽类 万古霉素 4 3.23 87.09 B 四环素类 米诺环素、替加环素 2 3.23 90.32 C 抗病毒药 膦甲酸钠、更昔洛韦 2 1.61 91.93 C 大环内酯类 阿奇霉素 1 1.62 100 C 合计 62
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表 6 药物性肝损伤不良反应出现时间
发生不良反应时间 例数 构成比（%） 累计构成比（%） 因素类型 1~3 d 107 41.31 41.31 A 4~6 d 74 28.57 69.88 A 1~2周 53 20.46 90.35 B 2~4周 16 6.18 96.53 C >1个月 9 3.47 100.00 C 合计 259
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表 7 药物性肝损伤不良反应持续时间
持续时间 例数 构成比（%） 累计构成比（%） 因素类型 1~2周 82 31.66 31.66 A 4~6 d 69 26.64 58.30 A 1~3 d 58 22.39 80.69 B 2~4周 25 9.65 90.35 C 持续 23 8.88 99.23 C >1个月 2 0.77 100.00 C 合计 259
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[1] DEVARBHAVI H, AITHAL G, TREEPRASERTSUK S, et al. Drug-induced liver injury: Asia Pacific Association of Study of Liver consensus guidelines[J]. Hepatol Int, 2021, 15(2):258-282. doi: 10.1007/s12072-021-10144-3 [2] 袁琳娜, 那恒彬译, 李武. 《2021年亚太肝病学会共识指南: 药物性肝损伤》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 7(6):1291-1294. [3] TESCHKE R, UETRECHT J. Mechanism of idiosyncratic drug induced liver injury(DILI): unresolved basic issues[J]. Ann Transl Med, 2021, 9(8):730. doi: 10.21037/atm-2020-ubih-05 [4] TESCHKE R. Idiosyncratic DILI: Analysis of 46, 266 Cases Assessed for Causality by RUCAM and Published From 2014 to Early 2019[J]. Front Pharmacol, 2019, 10:730. doi: 10.3389/fphar.2019.00730 [5] 中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会, 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组, 茅益民. 中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)[J]. 胃肠病学, 2023, 28(7):397-431. [6] ANDRADE R J, CHALASANI N, BJORNSSON E S, et al. Drug-induced liver injury[J]. Nat Rev Dis Primers, 2019, 5:1-22. doi: 10.1038/s41572-018-0051-2 [7] LUCENA M I, SANABRIA J, GARCÍA-CORTES M, et al. Drug-induced liver injury in older people[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2020, 5(9):862-874. doi: 10.1016/S2468-1253(20)30006-6 [8] 李彩萍. 药物性肝损伤作用机制的研究进展[J]. 中国药物与临床, 2023, 23(6):405-408. [9] LICATA A, GIAMMANCO A, MINISSALE M G, et al. Liver and statins: a critical appraisal of the evidence[J]. Curr Med Chem, 2018, 25(42):5835-5846. [10] BJÖRNSSON E, JACOBSEN E I, KALAITZAKIS E. Hepatotoxicity associated with statins: reports of idiosyncratic liver injury post-marketing[J]. J Hepatol, 2012, 56(2):374-380. doi: 10.1016/j.jhep.2011.07.023 [11] ZAMOR P J, RUSSO M W. Liver function tests and statins[J]. Curr Opin Cardiol, 2011, 26(4):338-341. doi: 10.1097/HCO.0b013e328347036f [12] MEURER L, COHEN S M. Drug-induced liver injury from statins[J]. Clin Liver Dis, 2020, 24(1):107-119. doi: 10.1016/j.cld.2019.09.007 [13] BJÖRNSSON E S. Drug-induced liver injury: an overview over the most critical compounds[J]. Arch Toxicol, 2015, 89(3):327-334. doi: 10.1007/s00204-015-1456-2 [14] CHALASANI N P, MADDUR H, RUSSO M W, et al. ACG clinical guideline: diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury[J]. Am J Gastroenterol, 2021, 116(5):878-898. doi: 10.14309/ajg.0000000000001259 -
