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艰难梭菌是一种革兰阳性厌氧芽孢杆菌，通过粪-口途径传播，艰难梭菌感染会引起腹泻，严重感染可导致伪膜性结肠炎、中毒性巨结肠、肠坏死，甚至危及生命[1-2]。
近年来艰难梭菌感染的发病率、复发率和病死率明显增加，已成为全球性的健康威胁[3]。美国艰难梭菌引起的医院感染为12.1%[4]。中国住院腹泻患者艰难梭菌感染发生率高达19%[5]，大型医院住院腹泻患者艰难梭菌感染的检出率为11%～22%[6]。妊娠期若发生艰难梭菌感染，治疗方案需兼顾母儿安全。
现报道1例成功救治妊娠患者感染艰难梭菌的病例，临床药师参与了该患者药物治疗的全过程，协助医生制订用药方案，提供药物选择、注意事项等建议，并对特殊群体的用药安全性进行药学监护，得到临床医护人员、患者和家属的认可。
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患者，女，27岁，因“停经24+3周，间断腹痛，加重不缓解6 h余”入院。患者2019年3月因反复腹痛、体温38.3 ℃，入住鼓楼医院。因注射用头孢唑林钠皮试阳性，改用盐酸克林霉素注射液0.6 g q8 h抗感染治疗，病情好转后于2019-04-02出院。2019-04-06、2019-04-13再次无明显诱因出现腹痛，自上腹正中逐渐转移至下腹两侧，呈间断性隐痛，无恶心、呕吐，无腹胀、腹泻，无发热。均1 h后自行缓解，未予特殊处理。2019-04-19再次出现腹痛，较前剧烈，伴头晕，收住入院。
既往史：患者既往月经规则，末次月经：2018-10-29，预产期：2019-08-05。停经50 d，B超提示宫内早孕，左侧附件混合性包块。2019-01-22 NT示1.7 mm，宫腔积液，子宫肌瘤。既往有子宫肌瘤病史2年，肌瘤直径2 cm。2018年5月行腹腔镜探查+经腹直肠切除肠、吻合术，术后病理提示：梭形细胞肿瘤，考虑为富于细胞性恶性潜能未定的平滑肌肿瘤。
过敏史：注射用头孢唑林钠皮试阳性。
入院查体：体温38.1 ℃，脉搏90/min，呼吸19/min，血压120/78 mmHg。胎儿生长各项指标均正常，示孕妇子宫肌瘤（部分变性）。降钙素原：0.435 ng/ml，C反应蛋白：97.8 mg/L，D-二聚体：3.96 mg/L，白细胞计数：21.5×109/L，中性粒细胞占比：0.942，血红蛋白：83 g/L。
入院诊断：①妊娠合并子宫肌瘤变性；②中孕(孕24+3周)；③妊娠合并中度贫血。
患者入院后的重要临床信息及治疗时间轴见图1。
图 1 患者住院期间的重要临床信息及治疗时间轴
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妊娠期患者机体各系统和脏器均发生了一系列生理改变，胎儿在不同的发育阶段对药物的敏感性和反应也不同，因此，妊娠期用药需全面考虑对母体和胎儿的影响。临床药师从不同角度对该患者在院期间的用药进行监护，确保了母儿安全。
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以下几类患者发生艰难梭菌感染的风险较高，包括：①老年患者；②住院时间长；③患严重基础疾病；④长期使用广谱抗菌药物；⑤使用质子泵抑制剂或其他抑酸剂；⑥机体存在免疫抑制（包括恶性肿瘤和器官移植等因素）等[7]。该患者住院时长达2个多月，确诊艰难梭菌感染之前曾应用盐酸克林霉素注射液和注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠，且诊断为妊娠合并子宫肌瘤变性，存在多项艰难梭菌感染的高风险因素。因此，出现难治性腹泻时，高度怀疑是艰难梭菌感染。确认艰难梭菌感染后，根据《中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识》[8]，临床药师建议立即停用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠，并避免使用止泻剂。
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2018年美国感染病学会指南推荐，非重度艰难梭菌感染治疗首选万古霉素或非达霉素。若这两种药物无法获得，可选用甲硝唑[9]。然而，万古霉素价格昂贵且可能增加耐万古霉素肠球菌的产生，非达霉素尚未广泛进入我国市场，故而甲硝唑仍具有一定临床优势，需结合患者的综合情况进行考虑。
《中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识》推荐，不同程度艰难梭菌感染的治疗方案有所差异：①轻-中度感染：可给予甲硝唑500 mg，q8 h。②重症感染：给予万古霉素125 mg溶液（口服或胃管入），q6 h。③重症感染伴并发症：首先需外科、感染内科医生会诊，评估结肠切除手术指征；给予万古霉素500 mg，q6 h，配伍甲硝唑500 mg，q8 h；患者一旦病情稳定，万古霉素立即减量至125 mg，q6 h，同时停用甲硝唑；口服给药受限或完全性肠梗阻的患者，可经Foley导管给予万古霉素500 mg直肠保留灌肠，q6 h，配伍甲硝唑500 mg，静脉输注，q8 h。
艰难梭菌感染治疗的注意事项包括：①疗程：10～14 d。②以下情况可考虑万古霉素或去甲万古霉素溶液：服用甲硝唑治疗5 d无效；复发性艰难梭菌感染；妊娠；≥65岁的患者；存在其他甲硝唑治疗禁忌证及显著不良反应者。③尽可能避免使用止泻剂和质子泵抑制剂[8]。
本例患者处于妊娠的特殊生理时期，甲硝唑的妊娠安全性分级为B级，说明其动物生殖研究未能证明对胎儿有风险，但并未在设对照的妊娠妇女中得到证实，故口服甲硝唑对胎儿存在一定风险。注射用盐酸万古霉素在静脉给药时的安全性分级为C级，为中度风险。而将注射用盐酸万古霉素溶于生理盐水中口服，可直接作用于患者肠道中的艰难梭菌，且基本不吸收入血，采用125 mg，口服4次/d，粪便中药物浓度次日达67～760 mg/g，第4天则可达152～880 mg/g，且药物浓度稳定，全身不良反应较小[10]。因此，口服万古霉素不会突破胎盘屏障对胎儿造成影响，且无需进行血药浓度检测。该方案既能满足疾病治疗的需要，又确保了母儿安全。
临床药师指导护士将500 mg注射用盐酸万古霉素溶于500 ml 0.9%氯化钠注射液中混匀，每次给患者服用125 ml，每日4次。另外，临床药师教育患者密切关注并记录腹泻情况，及时向医生反馈。实践证明治疗效果颇佳，用药14 d后，艰难梭菌毒素测定中各项指标皆为阴性，在院期间未再复发。
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患者2019-06-10出现妊娠合并肝损害，ALT为348.5 U/L，AST为380.2 U/L，医生开具多烯磷脂酰胆碱注射液2支，qd静滴给药，用于紧急降低肝酶。多烯磷脂酰胆碱注射液辅料中含有的苯甲醇可穿透胎盘，可能对胎儿造成伤害[11]。临床药师告知医师该潜在风险，并给出建议，一旦患者肝酶水平得到改善，即可将多烯磷脂酰胆碱注射液静脉滴注改为多烯磷脂酰胆碱胶囊口服。当ALT和AST水平明显下降，立即停用多烯磷脂酰胆碱注射液，予多烯磷脂酰胆碱胶囊1粒，tid口服给药，2019-06-27生化检查提示患者肝酶恢复正常，ALT为35.5 U/L，AST为38.1 U/L，予停用多烯磷脂酰胆碱胶囊。在护肝用药期间，临床药师密切关注患者肝酶指标和胎儿情况，及时建议调整药物，在改善肝功能的同时降低药物对胎儿的风险。
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贫血对母体可增加妊娠期高血压、胎膜早破、产褥期感染等疾病的发病风险，对胎儿可增加胎儿生长受限、胎儿缺氧、早产等发病风险[12]。该患者入院后初次血常规检查提示，血红蛋白值为83 g/L，低于正常范围，临床药师建议口服铁剂补铁，医生开具医嘱予多糖铁复合物胶囊1粒，qd给药。临床药师监护患者的血红蛋白水平，以及是否出现胃肠道不适等不良反应，教育患者餐后服用铁剂可缓解胃部不适并且安抚患者情绪，大便颜色轻微变深为服用铁剂后的正常现象，不必惊慌。服用铁剂一段时间后，血常规结果提示血红蛋白上升至115 g/L，有效纠正了患者的血红蛋白水平。
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妊娠本身即是发生静脉血栓栓塞症（VTE）的一项危险因素，妊娠期母体存在静脉血流淤滞、血管内皮损伤和高凝状态的特点，均可造成VTE风险增加[13]。本例患者妊娠合并子宫肌瘤变性，且卧床时间较长，均为VTE的高风险因素。依据相关指南推荐，对该患者启动抗凝方案预防VTE发生[14]。肝素类药物不会穿过胎盘，不会引起胎儿出血或致畸[15]。该患者住院期间予依诺肝素钠注射液4 000 Axa IU皮下注射，至剖宫产术前24 h停用。术后予气压治疗并恢复依诺肝素钠注射液预防血栓至产后42 d，住院期间患者未出现血栓或出血倾向，围生期抗凝方面用药合理。药师全程监护患者的血栓及出血风险，协助医生选择合适的抗凝药物，为抗凝管理提供理论支持。
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该病例为妊娠患者长期使用广谱抗菌药物导致的艰难梭菌感染，临床药师建议病原学检测。并根据相关指南，建议医生及时调整治疗方案，同时对治疗药物的有效性、安全性、不良反应进行全程监护，在医、护、药三方努力下，成功治愈艰难梭菌感染。因此，临床药师应积极参与临床治疗，并通过临床典型病例进行总结和分析，以丰富临床治疗经验。
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艰难梭菌感染以其高发病率、致死性和广泛的波及范围已引起医务人员高度重视。在妊娠期这一特殊生理时期若发生艰难梭菌感染，治疗方案应同时考虑母、儿安全。临床药师建议该病例采用口服万古霉素的治疗方案，最终取得较满意的临床效果，可为妊娠期发生艰难梭菌感染类似病例的治疗提供参考。
Clinical pharmacist participation in the treatment of a pregnancy complicated with Clostridium difficile infection
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摘要:
目的 探讨临床药师参与妊娠合并肠道艰难梭菌感染患者的药学实践重点和模式，保障母儿安全。 方法 临床药师从药物角度切入，严格按照循证医学证据将药学理论与临床实践相结合，为药物选择、剂量调整、保肝治疗等方面提供全程药学监护，协助医生制定用药方案，积极参与个体化治疗。 结果 临床药师融入治疗团队，保障了妊娠期患者用药的有效性和安全性。 结论 临床药师的个体化药学服务提高了药物治疗水平。 Abstract:Objective To explore the clinical pharmacist participation in the treatment of pregnancy complicated with Clostridium difficile infection. Methods From the perspective of medications, clinical pharmacists followed evidence-based medical practice, combined pharmaceutical theory with clinical evidence and provided individualized pharmacy care in drug selection, dose adjustment, medication regime and liver protection treatment. Results Clinical pharmacists integrated into the treatment team to ensure the effectiveness and safety of medication in the patient with pregnancy. Conclusion The individualized pharmacy care improved the effectiveness of drug treatment. -
Key words:
- clinical pharmacist /
- pregnancy /
- Clostridium difficile /
- pharmaceutical practice
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新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19），是指2019年始发、由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型（severe acute respiratory syn-drome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的肺炎。截至2020年4月5日，全球共确诊COVID-19患者1 093 349例，死亡58 620例[1]。目前尚无针对COVID-19的特异性治疗药物，一些化学药物包括氯喹/羟氯喹、洛匹那韦/利托那韦、瑞德西韦等正在临床开展随机对照研究。临床实践表明，清肺排毒汤和连花清瘟胶囊等多种中药方剂和制剂对COVID-19有良好的治疗效果。据国家卫生健康委员会报道，在我国确诊的COVID-19病例中，有74 187人使用了中医药，占91.5%；中医药能够缓解症状，减少轻型、普通型疾病向重型发展，提高治愈率、降低病死率，总有效率达90%以上[2]。
柴胡达胸合剂，曾用名为“强力肺炎1号”，是国医大师梅国强教授为痰热壅肺证COVID-19患者制定的中药处方[3]。柴胡达胸合剂由小柴胡汤、小陷胸汤、达原饮、止嗽散共同组方，包含柴胡、黄芩、法半夏、全瓜蒌、黄连、枳实、甘草、浙贝母、桔梗、百部、前胡、紫苑、款冬花、槟榔、草果、藿香、佩兰、虎杖共十八味中药。由于临床使用疗效显著，2020年2月23日，湖北省药品监督管理局下发制剂备案批件，包括柴胡达胸合剂在内的2个由湖北省中医院研制的医院制剂获批用于防治COVID-19[4]。
网络药理学是基于系统生物学和多向药理学技术和方法，通过构建“药物-基因-疾病”网络，分析药物在网络中与特定节点相互作用的关系，从整体角度探索药物与机体相互作用的一门学科[5]。2007年，Hopkins首次在Nature Biotechnology杂志上发表述评，提出网络药理学这一概念，并认为其为发现新药的新范式[6]。中药通过多成分、多靶点、多通路对疾病产生治疗作用，利用网络药理学方法，可系统阐明中药治疗疾病的药理作用机制[7]。
因此，本研究运用网络药理学方法，筛选柴胡达胸合剂治疗COVID-19的活性成分和作用靶点，构建“药材-活性成分-靶点”网络图，然后对靶点进行蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interac-tion, PPI）、GO基因注释和KEGG信号通路分析，为进一步阐明柴胡达胸合剂治疗COVID-19的药理作用机制提供理论依据。
1. 材料与方法
1.1 柴胡达胸合剂药材的性味归经、活性成分和靶点的筛选
通过《中华人民共和国药典》（2015年版）手工检索柴胡达胸合剂的十八味中药材的性味归经，利用Cytoscape 3.7.2软件制作“药材-性味归经”网络图。在中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP）以柴胡达胸合剂中的十八味中药材名为关键词检索得到所有中药的化学成分。生物利用度（oral bioavailability，OB）和半衰期（half life，HL）是影响药动学的重要参数，而类药性（drug-likeness，DL）可以反映化合物的理化性质与已上市的药物是否类似。根据TCMSP数据库推荐的筛选标准，本研究以OB≥30%，DL≥0.18及HL≥4 h为条件，筛选得到每味中药材的活性成分。同时，通过 TCMSP 数据库查找各活性成分的作用靶点，归纳整理后利用Uniprot 数据库（
https://www.uniprot.org/ ）标准化靶点名称。1.2 “药材-活性成分-靶点”网络图的构建
以coronavirus为关键词，检索GeneCards（
https://www.genecards.org/ ）和OMIM（https://omim.org/ ）数据库获得COVID-19潜在相关基因；利用Venn图在线绘制工具（http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/ ），将柴胡达胸合剂活性成分的作用靶点和COVID-19相关基因取交集，得到柴胡达胸合剂治疗 COVID-19作用靶点；最后，将得到的药材-活性成分-靶点关联性文本导入Cytoscape 3.7.2软件，构建并分析“药材-活性成分-靶点”网络。1.3 PPI网络构建
将柴胡达胸合剂治疗 COVID-19作用靶点导入STRING 蛋白相互作用数据库（
https://string-db.org/ ），物种选定为Homo sapiens，获得PPI信息并导入Cytoscape 3.7.2软件，利用NetworkAnalyzer功能，分析网络中每个靶点的度值（dgree value），使用R软件Graphics包，绘制条形图展示度值排名前20位的靶点。1.4 GO基因注释和KEGG通路分析
利用R软件的org.Hs.eg.db和clusterProfiler包，对柴胡达胸合剂治疗COVID-19的作用靶点进行GO基因注释和KEGG通路分析，以P＜0.05进行筛选，得到柴胡达胸合剂对COVID-19发挥治疗作用参与的生物学过程和信号通路，并绘制气泡图展示结果。
2. 结果
2.1 柴胡达胸合剂的药材性味归经
柴胡达胸合剂“药材-性味归经”网络如图1所示，图中节点的大小代表该节点在网络中的度值。由图可知，度值最大的性味归经分别为寒（度值=8）、苦（度值=13）和肺经（度值=14）。
2.2 柴胡达胸合剂的活性成分及其作用靶点
通过TCMSP平台检索到柴胡达胸合剂中的十八味药材共包含1 977个化合物。以OB≥30%，DL≥0.18及HL≥4 h为条件筛选并去重后，共得到221个活性成分。在TCMSP检索活性成分的作用靶点，并到Uniprot数据库中查找其标准名称，最后共得到259个作用靶点。柴胡达胸合剂的“中药-化合物-活性成分-靶点”信息，结果见表1。
表 1 柴胡达胸合剂的“中药-化合物-活性成分-靶点”信息表中药名称 化合物（个） 活性成分（个） 靶点（个） 柴胡 349 14 165 黄芩 143 32 95 法半夏 116 11 70 全瓜蒌 80 7 8 黄连 48 10 153 枳实 65 14 98 甘草 280 76 198 浙贝母 17 4 29 桔梗 102 7 63 百部 110 18 82 前胡 101 11 157 紫菀 91 13 175 款冬花 148 19 155 槟榔 52 3 10 草果 59 5 136 藿香 94 9 147 佩兰 60 6 73 虎杖 62 8 159 2.3 柴胡达胸合剂治疗 COVID-19的作用靶点
通过检索GeneCards和OMIM数据库，共收集得到COVID-19相关基因352个。将柴胡达胸合剂的作用靶点和COVID-19相关基因取交集制作Venn图，共得到51个交集基因，即柴胡达胸合剂治疗COVID-19的作用靶点（图2）。
2.4 “药材-活性成分-靶点”网络
柴胡达胸合剂治疗COVID-19“药材-活性成分-靶点”网络共包含234个节点（药材节点18个，有效成分节点165个，靶点节点51个）。网络中棱形代表药材节点，倒三角代表有效成分节点，圆形代表靶点节点（图3）。节点的颜色越深或节点图形越大，表明该节点在网络中的度值越高。每一圈的最低点为该圈度值最大的节点，度值沿逆时针方向逐渐减小，且3个有效成分节点圈由外往里节点度值依次减小。网络中化合物节点中位数为4，高于2倍中位数的化合物节点共有12个（表2），这些化合物可能是柴胡达胸合剂治疗COVID-19的主要活性成分。
表 2 高于2倍度值中位数的化合物信息表TCMSP数据库ID 化合物名称 对应药材 度值 MOL000098 槲皮素（quercetin） 草果、柴胡、甘草、虎杖、黄连、藿香、款冬花、前胡、紫菀 46 MOL000006 木犀草素（luteolin） 虎杖、桔梗、佩兰、枳实、紫菀 23 MOL000422 山奈酚（kaempferol） 柴胡、甘草、款冬花、紫菀 16 MOL000358 β-谷甾醇（beta-sitosterol） 百部、半夏、浙贝母、虎杖、黄芩、款冬花、前胡、紫菀 15 MOL000173 汉黄芩素（wogonin） 黄芩 14 MOL004328 柚皮素（naringenin） 甘草、枳实 13 MOL002714 黄芩素（baicalein） 半夏、黄芩 10 MOL000497 甘草查尔酮A（licochalcone A） 甘草 10 MOL001689 刺槐素（acacetin） 黄芩、桔梗 10 MOL005828 川陈皮素（nobiletin） 枳实 10 MOL000354 异鼠李素（isorhamnetin） 柴胡、甘草、紫菀 9 MOL005916 葛花苷元（irisolidone） 藿香 9 2.5 PPI网络
在“药材-活性成分-靶点”网络中的靶点节点不包含PPI信息，因此，对柴胡达胸合剂治疗COVID-19靶点进行PPI分析，结果如图4A所示。图中节点形状越大，表明其度值越高，越可能为柴胡达胸合剂治疗COVID-19的核心作用靶点。对网络中度值前30的节点作条形图，节点度值排名前10的蛋白为CASP3、MAPK3、IL-6、MAPK8、IL-10、CXCL8、MAPK1、IL-1B、PTGS2 和CCL2（图4B）。
2.6 GO基因注释
GO基因注释将基因的功能分为3个部分：参与的生物学过程（biological process，BP），所处的细胞组分（cellular component，CC），执行的分子功能（molecular function，MF）。对柴胡达胸合剂治疗COVID-19的51个作用靶点进行GO基因注释，以P＜0.05为条件进行筛选，结果得到GO条目共1 722个，其中BP条目1 612个，CC条目30个，MF条目80个。选取每个部分的前5个条目作气泡图，富集最多基因且P值最小的BP、CC和MF条目分别为脂多糖反应、膜筏和细胞因子受体结合（图5）。
2.7 KEGG信号通路分析
对柴胡达胸合剂治疗COVID-19的51个作用靶点进行 KEGG 信号通路富集分析，筛选出P＜0.05的信号通路156条，选取富集基因最多的10条通路作气泡图。排名前5的信号通路为糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、甲型流感、IL-17信号通路、TNF信号通路和乙型肝炎（图6）。
3. 讨论
COVID-19隶属于中医的“温疫”、“疫病”范畴，病因为感受“异气”、“疠气”，疠气夹湿，病位在肺、脾[3]。柴胡达胸合剂用于痰热壅肺证患者，其病因为痰热互结，壅闭于肺，致使肺失宣降而表现的肺经实热证候。本研究首先对柴胡达胸合剂的十八味中药材进行性味归经的网络分析，结果发现柴胡达胸合剂组方的性味以“苦寒”最多且主归肺经。“苦寒”药能清热泻火，消除热症，多用于具有实热特征病证[8]。因此，柴胡达胸合剂与COVID-19的病机、病位相符。
利用中药、疾病相关数据库，本研究筛选出柴胡达胸合剂治疗COVID-19的165个活性成分和51个作用靶点，表明柴胡达胸合剂治疗COVID-19具有多成分、多靶点的特点。通过构建和分析“药材-活性成分-靶点”网络图，发现网络中度值较高的12个活性成分：槲皮素、木犀草素、山奈酚、β-谷甾醇、汉黄芩素、柚皮素、黄芩素、甘草查尔酮A、刺槐素、川陈皮素、异鼠李素和葛花苷元。除β-谷甾醇外，其余11个成分均属于黄酮类化合物。
黄酮类化合物广泛存在于自然界的多种植物中，具有包括抗炎、抗动脉粥样硬化和抗肿瘤等多种药理作用[9]。黄酮类化合物还有良好的抗病毒作用，对流感病毒、呼吸道合胞病毒、单纯疱疹病毒和柯萨奇病毒等都有抑制作用[10]。体外实验研究表明，槲皮素和木犀草素均能够抑制SARS-CoV 3CL蛋白酶活性，对SARS-CoV 产生抑制作用[11-12]。β-谷甾醇也能抑制SARS-CoV 3CL蛋白酶活性[13]。SARS-CoV-2与SARS-CoV基因序列有约80%同源性，两者3CL蛋白酶结构有相似性[14]。此外，分子对接结果发现山柰酚、槲皮素、 黄芩素、 木犀草素、 汉黄芩素、β-谷甾醇与SARS-CoV-2 3CL蛋白酶均有较高的结合活性[15]。因此，通过直接抑制SARS-CoV-2 3CL蛋白酶活性，可能是柴胡达胸合剂治疗COVID-19的药理作用机制之一。
通过分析PPI网络发现，CASP3、MAPK3、IL-6、MAPK8、IL-10、CXCL8、MAPK1、IL-1B、PTGS2、CCL2等在网络中有较高的度值。CASP3基因编码的caspase-3蛋白是细胞凋亡过程中重要的终末剪切酶，研究发现caspase-3蛋白在SARS-CoV病毒引起的组织细胞凋亡过程中发挥了重要作用[16]。MAPK基因编码的丝裂原活化蛋白激酶参与细胞的增殖、分化、迁移及凋亡等多个生物学过程。此外，炎症因子风暴被认为是重症COVID-19患者组织损伤的病理机制之一。SARS-CoV-2病毒在体内激活T细胞，产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-6等细胞因子，随后GM-CSF会进一步激活CD14+CD16+炎性单核细胞，进一步升高IL-6等炎性因子，形成炎症因子风暴，导致严重的肺部和其他器官免疫损伤[17]。细胞因子根据其在炎性反应中的作用不同可分为促炎性细胞因子（如 IL-1、IL-6、IFN-α、IFN-γ、TNF-α 等）和抑炎性细胞因子（如 IL-4、IL-10 等）两类。SARS患者的肺部炎症和肺损伤与患者血浆中的IL-1B、IL-6、IL-12等促炎性细胞因子水平升高引起炎症因子风暴有关[18]。同样地，COVID-19患者血浆IL-1B、IFN-γ、CXC趋化因子-10（CXCL-10）等促炎性细胞因子水平也升高[19]。本研究中，IL-6、IL-10和IL-1B均为核心作用靶点。因此，减少组织细胞凋亡、降低促炎性细胞因子和升高抑炎性细胞因子水平可能也是柴胡达胸合剂治疗COVID-19的药理作用机制。
对靶点进行GO基因注释的结果表明，柴胡达胸合剂治疗COVID-19的主要生物学过程为脂多糖反应、对源于细菌的分子的反应和氧化应激反应等。脂多糖是G-菌细胞壁的组成成分，可诱导细胞产生炎性反应，其中促炎性细胞因子发挥了重要介导作用。IL-6可促进B细胞分化，并活化MAPK，激活STAT转录因子，从而加重炎性反应[20]。KEGG分析富集到156条信号通路，主要涉及糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、甲型流感、IL-17信号通路、TNF信号通路和乙型肝炎，表明柴胡达胸合剂治疗COVID-19多通路的特点。
综上所述，本研究采用网络药理学方法，初步揭示了柴胡达胸合剂可能一方面通过多种黄酮类化合物和β-谷甾醇直接抑制SARS-CoV-2 3CL蛋白酶活性，另一方面通过多成分、多靶点、多通路减少组织细胞凋亡、降低促炎性细胞因子和升高抑炎性细胞因子水平，从而对COVID-19产生治疗作用。
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[1] PARSONS A S, BURGER A, PAHWA A K. Clinical guideline highlights for the hospitalist: diagnosis and management of Clostridium difficile in adults[J]. J Hosp Med,2020,15(2):95-96. [2] ELLIOTT B, ANDROGA G O, KNIGHT D R, et al. Clostridium difficile infection: Evolution, phylogeny and molecular epidemiology[J]. Infect Genet Evol,2017,49:1-11. doi: 10.1016/j.meegid.2016.12.018 [3] HE M, MIYAJIMA F, ROBERTS P, et al. Emergence and global spread of epidemic healthcare-associated Clostridium difficile[J]. Nat Genet,2013,45(1):109-113. doi: 10.1038/ng.2478 [4] MAGILL S S, EDWARDS J R, BAMBERG W, et al. Multistate point-prevalence survey of health care-associated infections[J]. N Engl J Med,2014,370(13):1198-1208. doi: 10.1056/NEJMoa1306801 [5] 谢和宾, 曾鸿, 尹柯, 等. 我国住院腹泻患者艰难梭菌感染率的荟萃分析[J]. 中华医院感染学杂志, 2017, 27(5):961-964. [6] 徐亚青, 邓敏. 难辨梭状芽胞杆菌医院感染的流行病学特征及感染控制现状分析[J]. 中华医院感染学杂志, 2013, 23(20):5073-5075. [7] BASSETTI M, VILLA G, PECORI D, et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of Clostridium difficile infection[J]. Expert Rev Anti - Infect Ther,2012,10(12):1405-1423. doi: 10.1586/eri.12.135 [8] 程敬伟, 刘文恩, 马小军, 等. 中国成人艰难梭菌感染诊断和治疗专家共识[J]. 协和医学杂志, 2017(Z1):131-138. [9] JOHNSON S, LOUIE TJ, GERDING DN, et al. Vancomycin, metronidazole, or tolevamer for Clostridium difficile infection: results from two multinational, randomized, controlled trials[J]. Clin Infect Dis,2014,59(3):345-354. doi: 10.1093/cid/ciu313 [10] MCDONALD L C, GERDING D N, JOHNSON S, et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults and children: 2017 update by the infectious diseases society of America (IDSA) and society for healthcare epidemiology of America (SHEA)[J]. Clin Infect Dis,2018,66(7):987-994. doi: 10.1093/cid/ciy149 [11] HALLIDAY H L. Useless perinatal therapies[J]. Neonatology,2010,97(4):358-365. doi: 10.1159/000297765 [12] 段涛. 妊娠期铁缺乏和缺铁性贫血诊治指南[J]. 中华围产医学杂志, 2014, 17(7):451-454. doi: 10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2014.07.006 [13] BATES S M, GREER I A, MIDDELDORP S, et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th Ed: American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest,2012,141(2 Suppl):e691S-e736S. [14] JAMES A, COMMITTEE ON PRACTICE BULLETINS—OBSTETRICS. Practice bulletin No. 123: thromboembolism in pregnancy[J]. Obstet Gynecol,2011,118(3):718-729. doi: 10.1097/AOG.0b013e3182310c4c [15] STEINBERG Z L, DOMINGUEZ-ISLAS C P, OTTO C M, et al. Maternal and fetal outcomes of anticoagulation in pregnant women with mechanical heart valves[J]. J Am Coll Cardiol,2017,69(22):2681-2691. doi: 10.1016/j.jacc.2017.03.605 -
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