患者，男，43岁，强直性脊柱炎7年，未予正规治疗，2018年9月开始注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白（益赛普）皮下注射治疗：第1个月25 mg biw，第2个月25 mg qw，第3个月以后25 mg qow，病情缓解，患者无炎症性肠病的个人或家族史。2019年6月患者无明显诱因出现低热，未予治疗，休息1周后自行好转。7月1日再次出现发热，患者停用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白，最高体温37.5 ℃，无乏力、寒战、盗汗，无腹痛、腹泻、便血，无咳嗽、咳痰，于上海市第七人民医院就诊，血常规：白细胞计数12.50×10⁹/L、中性粒细胞9.94×10⁹/L、中性粒细胞百分比79.5%，予抗炎治疗后退热，之后低热间断出现，复查血常规均提示白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白偏高。7月18日于长海医院查下腹部CT：回肠末段管壁增厚伴渗出，与膀胱上臂分界不清，建议进一步检查。患者期间有反复尿频、尿急症状，7月24日于长海医院经肛小肠镜检查示：回盲瓣、小肠多发溃疡（克罗恩病可能），同时活检取病理送检，病理报告回示：（回肠末端）溃疡伴黏膜慢性炎症。7月30日行直肠彩超：直肠腔内可见区域未见明显异常回声；结核感染T细胞斑点试验（TSPOT）阴性；自身抗体谱未见明显异常。8月22日于长海医院行小肠三维CT：回肠多段管壁增厚，管腔狭窄，符合克罗恩病。患者被确诊为克罗恩病（CD），期间予以全肠内营养治疗，发热及尿频、尿急等症状完全消失，一般情况改善。由于在重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白治疗期间开始出现肠道症状，2019年8月20日风湿科会诊，停用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白，在排除机会感染等禁忌后，分别于9月4日、9月22日、10月24日行英夫利西单抗（400 mg静脉滴注）治疗，患者经治疗后临床指标恢复正常，肠道症状明显改善，目前仍继续英夫利西单抗治疗。

强直性脊柱炎（AS）患者中有5%~10%伴有炎症性肠病（IBD），约50%的AS患者可有内镜或组织学的肠道炎症表现，且CD比溃疡性结肠炎（UC）更为常见^[1]。在对AS患者的随访研究显示，有6%的患者可发展成IBD，而在组织学上有肠道慢性炎症病变的AS患者，15%~25%会发展为临床症状明显的CD^[2]，而有IBD个人史或家族史的AS患者，接受肿瘤坏死因子-α（TNF-α）受体抗体融合蛋白治疗的患者引起IBD的风险会增加10倍^[3]。

TNF-α是一种有效的促炎细胞因子，是炎症过程的重要调节因子，包括诱导细胞因子产生，黏附分子表达和促炎细胞活化等^[4]。几种自身免疫性TNF-α受体抗体融合蛋白疾病的发病机制包括类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、幼年特发性关节炎（JIA）、IBD，牛皮癣和银屑病关节炎（PsA）都与炎症部位的TNF-α水平明显升高相关^[5]。TNF-α抑制剂可以中和TNF-α诱导的信号转导，能够诱导产生TNF-α的免疫细胞的凋亡，并能够减少其他免疫细胞产生的下游炎症相关因子的水平^[6]。

TNF-α抑制剂包括单克隆抗体（英夫利昔单抗、阿达木单抗等）、聚乙二醇人源化Fab片段（赛妥珠单抗）、与人IgG1结合的人p75 TNF-α可溶性受体蛋白的重组二聚体（TNF-α受体抗体融合蛋白）^[7]。TNF-α受体抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎时，成人推荐剂量为每次25 mg ih biw，每次间隔3~4 d。长期的随访研究证实了TNF-α受体抗体融合蛋白治疗AS的安全性和有效性^[8]。

TNF-α抑制剂最常见的不良反应是注射或输注部位的轻度至中度瘙痒、疼痛、肿胀和发红。然而，TNF-α抑制剂还可能诱发多种疾病，包括自身免疫或自身炎症性疾病，包括牛皮癣、化脓性汗腺炎、IBD、葡萄膜炎、结节病和其他肉芽肿性疾病（环状肉芽肿、间质性肉芽肿性皮炎）、肺结节病、血管炎、白癜风和脱发等^[7]。

本例患者强制性脊柱炎7年，既往无IBD个人或家族史，尽管AS疾病发展过程中有新发IBD的风险，但TNF-α抑制剂的反常应答也应被认为是触发IBD发病的原因^[9]。所有TNF-α抑制剂已被广泛用于AS的治疗。而与单克隆抗体不同，TNF-α受体抗体融合蛋白对IBD无效。英夫利昔单抗与可溶性TNF-α的单体和三聚体结合，而TNF-α受体抗体融合蛋白仅与三聚体结合。前者与可溶性TNF-α形成稳定的复合物，而后者形成相对不稳定的复合物。两者结构差异及与可溶性TNF-α结合特性的差异，使得两者虽可结合并中和可溶性TNF-α，但对表达跨膜TNF-α的细胞（巨噬细胞和T细胞）的清除作用不同，单克隆抗体制剂的清除作用似乎更强^[10-11]。这可能是TNF-α受体抗体融合蛋白引起CD的原因，但具体的机制还有待进一步研究。

该患者使用TNF-α受体抗体融合蛋白半年，无其他用药史，无IBD个人史及家族史，与CD之间存在明确的时间关系，同时有TNF-α受体抗体融合蛋白治疗AS期间诱发CD的类似不良反应报道^[12]，综合分析认为该患者新发CD疑由注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白引起。

一项评估风湿性关节炎（主要为AS或相关SpA）患者应用TNF-α抑制剂治疗后新发IBD的研究中，在治疗期间出现新发IBD主要类型为CD（94%），UC则不常见（6%）。大多数（87.5%）出现肠道症状的患者是接受TNF-α受体抗体融合蛋白治疗的。在停用TNF-α抑制剂或改用单克隆抗体药物后，所有报告患者的肠道症状均明显缓解^[13]。同时Tolu等^[12]分析了2000—2018年间使用TNF-α抑制剂治疗AS期间出现新发IBD病例，几乎所有报告的患者在停止使用TNF-α抑制剂或改用单克隆抗体药物对IBD及AS进行治疗，均得到了令人满意的临床结局。

随着生物制剂研究的发展，TNF-α抑制剂已经成为AS及IBD等自身免疫性疾病的主要治疗手段，同时在治疗AS时，与TNF-α抑制剂相关的肠病患者的数量可能将会增加。该病例提示我们，对于AS患者，使用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白时，应提高警惕，尤其是有IBD病史的患者，在药物使用过程中出现肠道症状时，应进行肠镜检查，保证用药安全。目前该患者换用英夫利西单抗治疗后，取得了较好的疗效。