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钆特酸葡胺注射液是一种临床上常用的含钆增强磁共振对比剂。钆对比剂按照钆离子结合配体的结构不同，可将其分为线性类和大环类两类，钆特酸葡胺注射液中钆属于大环类钆对比剂。钆对比剂具有很强的亲水性，理论上不能进入细胞内，且无特殊靶器官。通过静注后短时间内分布到全身血液系统，并很快达到平衡期，可在1 d内以原型的形式全部排出体外，理论上在人体内无残留。近年来研究表明，反复使用钆对比剂的患者，其脑部会出现不同程度的钆对比剂沉积现象，并且其脑深部核团的MRI扫描信号也会随之发生改变[1-3]。同时，使用不同类型的钆对比剂所造成的钆对比剂脑沉积的程度也有所不同[4-5]。曾经反复使用过线状钆对比剂的患者，可在其头颅MR扫描中观察到明显的信号改变。而曾经多次使用过大环状钆对比剂的患者，在脑中却未观察到明显的钆对比剂沉积现象[6]。在此基础上，美国食品药品监督管理局发布通告，要求医疗人员重新评估使用钆对比剂的条件[7]。同时，欧洲药品管理局也停止了对几种线性钆对比剂的市场授权[8]。2017年，我国食品药品监督管理局也发布通告提示关注含钆对比剂反复使用引起脑部钆沉积的风险[9-10]。研究表明，钆对比剂中游离Gd3+的含量与钆对比剂的脑沉积现象密切相关[4-5]，但目前无论在体内或者体外环境中定量测定钆对比剂中游离Gd3+含量的方法尚不成熟。因此，笔者通过反复试验并查阅相关资料，建立了一种新的体外环境测定钆对比剂中游离Gd3+含量的方法。
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AKTA蛋白纯化仪、自动进样器（美国GE公司）；ICP-MS 8800（Agilent technologies）；分离柱（1-ml Chelating Sepharose column GE）。
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钆特酸葡胺注射液0.5 mol/L，含钆特酸葡胺377 g/L。（批号：170923BC、170924BC、170925BC，江苏恒瑞医药股份有限公司）；Gd标准对照品溶液（标准值1 000 mg/L，批号：GSB 04-1780-2004，国家有色金属及电子材料分析测试中心）；六水合硝酸钆（浓度99.99%）；去离子水(18.2 MΩ，自制）；内标溶液：20 mg/L的6Li、45Sc、89Y、115In、209Bi混合溶液（2%硝酸介质，Accu Standard，USA）。其他试剂均为分析纯。
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分离柱为金属螯合柱（1-ml Chelating Sepharose column），常温下，A液为10 mmol/L的双（2-羟乙基）氨基（三羟甲基）甲烷（BIS-TRIS）溶液，B液为50 mmol/L的EDTA溶液。流速为1 ml/min，平衡系统后，进样500 μl，先用100%的A液冲洗10 min（10倍柱体积），再用100%的B液冲洗20 min（20倍柱体积），得到分离后的样品。
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载气为氩气，射频功率1 350 W，冷却气流量：13 L/min；辅助气流量：0.80 L/min；雾化器氩气流量：0.88 L/min。采用内标法做定量分析，将“2.1.1”项分离得到的样品稀释10倍后，用过蠕动泵进样，样品提升速度为0.2 r/min，时间45 s，样品平衡速度0.1 r/min，时间35 s。ICP-MS的相对分子质量为157。
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精密量取标准钆对照品1 ml，置50 ml容量瓶中，加0.5%的稀硝酸稀释至刻度，摇匀即得20 mg/L标准对照品储备液。
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精密量取钆特酸葡胺注射液1 ml，置于50 ml量瓶中，加去离子水稀释至刻度，摇匀，即得10 mmol/L样品储备液。
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取六水合硝酸钆（99.99%）0.45 g，精密称量，置于1 000 ml容量瓶中，加去离子水稀释至刻度，摇匀得到1 mmol/L的中性对照品储备液。
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精密吸取“2.2.3”项下对照品储备液1.0 ml，置于10 ml量瓶中，再精密吸取“2.2.2”供试品储备液1 ml，用去离子水稀释至刻度，摇匀。得到1 mmol/L供试品（Gd配合物）+0.1 mmol/L中性对照品混合溶液（Gd3+）。
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精密吸取“2.2.3”中性对照品储备液1.0 ml，置于10 ml量瓶中，用去离子水稀释至刻度，摇匀，得到0.1 mmol/L的中性对照品溶液（Gd3+）。精密吸取1 ml上述稀释后的中性对照品储备液得到样本1。精密吸取“2.2.2”供试品储备液1.0 ml，置于10 ml量瓶中，用去离子水稀释至刻度，摇匀，得到1 mmol/L的供试品溶液（Gd配合物）。精密吸取1 ml上述稀释后的供试品储备液得到样本2。取“2.2.4”项下溶液1 ml，作为样本3。将样本1、2、3分别稀释10倍后，照“2.1.1”项下分离条件分离供试品，并间隔2 min收取1管分离后的供试品。得到3批、共45管分离后的供试品。将分离后的供试品按照“2.1.2”项下ICP-MS条件测量其浓度变化，结果见图1。混合对照品质谱中，有两个保留时间的质谱峰，分别对应对照品质谱和供试品质谱相应的位置上的质谱峰，而两个质谱峰之间无干扰。
图 1 方法专属性考察曲线
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精密吸取“2.2.1”项下标准对照品储备液0.5、1.25、2.5 ml，加入到100 ml容量瓶中。用0.5%的稀硝酸稀释至刻度线，摇匀。得到理论浓度为100、250、500 μg/L的标准对照品溶液。再分别取浓度为500和250 μg/L的溶液5 ml置于50 ml容量瓶中，用0.5%的稀硝酸稀释至刻度线，摇匀。得到理论浓度为25、50、100、250、500 μg/L的标准对照品溶液，按上述ICP-MS条件进样测定，以对照品浓度为横坐标（X，μg/L），对照品峰面积为纵坐标（Y），绘制标准曲线。回归方程：Y=0.001 635X+0.000 000E+000（经过原点），r=1.000。结果表明Gd元素浓度在0～500 μg/L浓度范围内线性关系良好。
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精密吸取“2.2.1”项下标准对照品储备液0.2 ml，用0.5%硝酸稀释至40 ml，摇匀。按上述ICP-MS条件进样测定，连续操作5次，测得钆浓度。结果表明，观察峰面积的RSD <10%（n=5），表明仪器精密度良好。结果见表1。
表 1 钆特酸葡胺注射液精密度试验结果
样品编号 测得Gd浓度（μg/L） 峰面积RSD（%） 1 94.92 2.69 2 98.24 1.69 3 95.43 2.46 4 104.91 4.08 5 90.56 3.13 -
取“2.2.4”项下同一供试品溶液适量,稀释10倍后，按“2.1.1”项下条件进行分离，分别取分离后前10 min和后20 min的溶液，编号为a液和b液。分别精密量取a液、b液各5份，于室温下放置0、2、4、6、12 h，按“2.1.2”项下的条件进样测定。结果显示，a液的RSD为1.826%（n=5），RSD<2%表明分离后的钆配合物12 h内稳定性良好。b液的RSD为1.911%（n=5），表明分离后的钆与EDTA螯合物在12 h内稳定性良好（表2）。
表 2 钆特酸葡胺注射液稳定性试验结果(n=5)
室温下放置时间（t/h） 测得Gd浓度（μg/L） a液 b液 0 81.18 4.08 2 83.14 4.17 4 81.05 4.11 6 80.41 3.97 12 79.05 4.02 -
取同一批样品（批号：170923BC），精密量取适量，按照“2.2.4”项下方法配成混合溶液适量,稀释10倍后，按“2.1.1”项下条件进行分离，分别取分离后前10 min和后20 min的溶液，编号为a液和b液。分别按“1.1.2”项下条件进样测定。计算混合溶液中Gd3+的实际含量。同法操作重复5次。结果表明，混合溶液中Gd3+的实测含量RSD为1.998%（n=5），RSD<2%（n=5）表明本方法重复性良好，结果见表3。
表 3 钆特酸葡胺注射液重复性试验结果(n=5，mmol/L)
样品编号 Gd3+的理论含量 Gd3+的实测含量 1 0.1 0.104 2 0.1 0.106 3 0.1 0.105 4 0.1 0.101 5 0.1 0.102 -
用空白对照溶液（去离子水），按“2.1.2”项下ICP-MS条件进样测定，连续操作8次，分别测得钆浓度。计算其平均浓度，检测限=测得空白对照的平均浓度×3，测得结果为0.223 μg/L。
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用空白对照溶液（0.5%的硝酸），按“2.1.2”项下ICP-MS条件进样测定，连续操作8次，分别测得钆浓度。计算其平均浓度，定量限=测得空白对照的平均浓度×10，测得结果为：0.7443 μg/L。
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精密量取已知含量的钆特酸葡胺注射液（批号：170923BC）4份，按照“2.2.2”方法配得10 mmol/L的样品溶液，精密量取1 ml样品溶液置10 ml容量瓶中，用0.5%的硝酸定容，摇匀，得到1 mmol/L的样品溶液。精密量取1 ml稀释后的样品，用0.5%的硝酸再稀释到30 ml。得到5.23 mg/L的样品溶液，称其为①液。精密量取1 ml对照品溶液（1 g/L）置50 ml容量瓶中，用0.5%的硝酸定容，摇匀。同样精密量取5 ml稀释后的对照品溶液，用0.5%的硝酸稀释至20 ml，得到5 mg/L的对照品溶液，称为②液。精密量取2 ml①液置50 ml容量瓶中，用0.5%的硝酸定容，摇匀，得到样品液A。分别精密量取1 ml①液和1 ml②液置50 ml容量瓶中，用0.5%的硝酸定容，摇匀，得到样品液B。得到的两份溶液分别按“2.1.2”项下条件，进样测定并计算加样回收率，反复4次上述步骤。加样回收率=（加样试样测定值-加样测定值）/加样量×100%。计算平均加样回收率，结果见表4。
表 4 加样回收率试验结果(n=4)
样品理论钆含量
（m/mg）标准品理论钆含量
（m/mg）样品钆含量
（m/mg）混合溶液钆含量
（m/ng）加样回收率
（%）平均加样回收率
（%）RSD
（%）104.7 100 209.23 197.74 93.13 93.19 1.9 104.7 100 215.99 199.24 91.24 104.7 100 206.47 196.02 92.78 104.7 100 220.80 206.01 95.61 -
取3批精密量取已知含量的钆特酸葡胺注射液，按“2.2.2”项下方法制备供试品溶液，按“2.1”项下条件测定，通过回归方程计算，结果见表5。
表 5 钆特酸葡胺注射液Gd3+含量测定结果(n=3)
批号 含量（mg/L） RSD（%） 20160901 2.63 1.53 20160902 2.60 1.15 20160903 2.64 1.36 -
文献[11]报道，采用HPLC-ICP-MS联用，以硝酸作为洗脱液的方法测定钆特酸葡胺注射液中Gd3+的含量。经查阅相关资料，其选用的金属螯合柱实际为低压柱，无法承受高效液相的压力，并且硝酸的洗脱效率较EDTA要低得多，还具有腐蚀性，对于ICP-MS仪器有一定的损害，因此，该文献所报道方法无法验证。根据配位化学原理，EDTA对Gd3+有很强的螯合性，能快速形成稳定配合物，故笔者选用EDTA作为洗脱流动相，结果表明，此法可迅速将螯合柱上的Gd3+完全洗脱。因为自然界中Gd元素含量稀少，所以本实验运用ICP-MS时受外界干扰小，实验结果可靠。
本实验建立的测定钆特酸葡胺注射液中Gd3+含量的方法操作简便、结果准确、重现性好。研究表明不同批次钆特酸葡胺注射液样品中Gd3+含量变化较小，质量稳定可控。综上所述，此方法可作为测定钆特酸葡胺注射液中Gd3+含量的方法。
Determination of the content of Gd3+ in gadoteric acid meglumine salt injection by ICP-MS method
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摘要:
目的 建立测定钆特酸葡胺注射液中Gd3+含量的方法。 方法 电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）法。分离柱为金属螯合柱（1-ml Chelating Sepharose column），柱温为常温，流速为1 ml/min，进样量为0.5 ml。ICP-MS的相对分子质量为157（Gd的相对分子质量为157），载气为氩气。 结果 回归方程为：Y=0.001 635X+0.000 000E+000（经过原点），r=1.000。线性范围为0~500 μg/L；仪器精密度、稳定性、重复性、加样回收率试验结果均符合要求。 结论 该方法操作简便、结果准确、重复性好，可用于测定钆特酸葡胺注射液中Gd3+的含量。 -
关键词:
- 电感耦合等离子体质谱法 /
- 钆特酸葡胺注射液 /
- Gd3+ /
- 含量测定
Abstract:Objective To establish a method for determining the content of Gd3+ in gadoteric acid meglumine salt injection. Methods ICP-MS was used. The separation column was a metal chelate column (1-ml Chelating Sepharose column), column temperature was normal temperature. Flow rate was 1 ml/min. Injection volume was 500 μl. Atoms were measured by ICP-MS with a molecular weight of 157 (The molecular weight of Gd was 157). The carrier gas was argon. Results The linear range of Gd3+ mass concentration was 0-500 ng/ml (r=1.000); The precision, stability and repeatability of the sample recovery test were all in accordance with the requirements. Conclusion The method was simple in operation, accurate in results and good in repeatability, which could be used to determine the content of Gd3+ in gadoteric acid meglumine salt injection. -
Key words:
- ICP-MS /
- gadoteric acid meglumine salt injection /
- Gd3+ /
- content determination
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丙戊酸钠是一种临床常用的抗癫痫药物，用于治疗全身和部分发作类型的癫痫，同时，丙戊酸钠也可用于治疗与双向情感障碍相关的躁狂发作[1]。丙戊酸钠中毒可能偶然发生，也可能是有意而为之，尤其是对有自残意图的患者[2]。急性丙戊酸钠中毒通常表现为中枢神经系统抑制、肝酶升高、血氨升高和电解质紊乱，如高钠血症等。严重过量使用丙戊酸钠的患者可出现低血压、心动过速、呼吸抑制、代谢性酸中毒、脑水肿等，如果不积极治疗，可进展为昏迷甚至死亡[3]。本文报道一例丙戊酸钠中毒患者的救治过程，为临床救治药物中毒患者中如何发挥临床药师的作用提供参考。
1. 病例概况
患者，女性，22岁，身高165 cm，体重55 kg。因“服用丙戊酸钠缓释片（0.5 g/片）60片4 h”入院。入院前4 h患者因情绪激动自服丙戊酸钠缓释片（0.5g/片）60片（准确计数）后依次出现少语，乏力，嗜睡，但无明显呕吐。
患者自2年前被诊断为双向情感障碍，长期服用抗抑郁药帕罗西汀20mg qd、丙戊酸钠缓释片0.5g qn，规律服药。否认高血压、糖尿病、心脏病、肝炎等慢性疾病，否认食物药物过敏史、无吸烟史，偶有饮酒。
急诊查体：血压145/91 mmHg，心率127次/min，体温37.4℃，呼吸频率20次/min，双肺呼吸音粗，未及明显干湿啰音。心律齐，腹软，未及明显包块，无明显肌紧张。四肢肌力正常，病理征未引出。
实验室检查：C反应蛋白2.47 mg/L，白细胞6.82×109/L，血小板388×109/L，淋巴细胞百分比0.52%，谷丙转氨酶12.7 U/L，结合胆红素2.0 μmol/L，血氨24 μmol/L，白蛋白41 g/L，血红蛋白133 g/L，血总淀粉酶106.8 U/L，血钾3.3 mmol/L，血肌酐63 μmol/L，乳酸3.8 mmol/L，尿隐血1+。肺部CT：两肺下叶炎症。
急查丙戊酸钠血药浓度307.8 mg/L。立即予以洗胃催吐，洗胃容量为20 000 ml，无明显药物碎屑洗出。同时给与纳洛酮促醒、呋塞米利尿、谷胱甘肽、异甘草酸镁保肝、奥美拉唑抑酸护胃等对症支持治疗后，转入ICU继续治疗。入院诊断：急性丙戊酸钠中毒，肺部感染，双向情感障碍。
2. 治疗经过及临床药师建议
患者转入时嗜睡乏力，鼻导管吸氧。有文献报道，如果急性摄入丙戊酸钠超过200 mg/kg或血药浓度大于180 mg /L的患者，常导致中枢神经系统功能障碍，可能发生震颤、躁动、脑水肿等神经功能损伤[4]。考虑到患者丙戊酸钠血药浓度较高，临床医生开放中心静脉通路，行连续静脉-静脉透析-滤过治疗（CVVHDF），处理前急查丙戊酸钠血药浓度317.4 mg/L，CVVHDF模式，血流速度160 ml/min，脱水速度110 ml/h，透析液2000 ml/h。首次CVVHDF后，立即查丙戊酸钠血药浓度150.3 mg/L，仍然偏高，CVVHDF后约8 h查血药浓度为260.9 mg/L，药师建议行CVVHDF联合血液灌注加速药物的清除。
入院第2天，患者神志清，精神软，乏力状，气平，心律齐，血氨67 μmol/L，血红蛋白110 g/L，白蛋白34.8 g/L，余未见明显异常，针对血氨升高，使用注射用门冬氨酸鸟氨酸10 g qd，继续补液、护胃、保肝等治疗。并行血液灌流治疗3 h，低分子肝素体外抗凝，血流速度160 ml/min。血液灌流后查丙戊酸钠血药浓度97.7 mg/L。第3天，查丙戊酸钠血药浓度227.8 mg/L，血氨116.5 μmol/L，白蛋白28 g/L，总蛋白56 g/L，临床药师建议补充人血白蛋白，血总淀粉酶139.9 U/L，关注胰腺炎可能。患者诉入院以来没有大便，腹部听诊器检查提示肠鸣音较弱，临床药师结合患者血氨较高，建议医生使用乳果糖口服液，20 ml tid。患者精神状态可，神志清，精神软，考虑到患者服用丙戊酸钠剂量过大，组织器官可能存在药物蓄积，故继续行CVVHDF联合血液灌流治疗，方法同前。治疗后，测丙戊酸钠血药浓度73.5 mg/L。第4天，查血药浓度65 mg/L，血氨96 μmol/L，入院第5天血药浓度41 mg/L，血氨28 μmol/L，精神状态可，神志清，嗜睡情况明显好转，转出ICU。在住院期间，除白蛋白短暂降低，血氨升高外，肝肾功能未见明显异常，予以出院。
3. 讨论
近年来急诊各种药物过量患者呈现上升趋势，服用药物也越来越复杂。临床上能开展的血药浓度监测较少。而近年来开展的丙戊酸钠血药浓度监测逐渐应用于临床。目前测定丙戊酸钠血药浓度采用荧光免疫法，具有简便、快速，临床实用性强等特点[5]。
丙戊酸钠口服生物利用度接近100%，血浆蛋白结合率较高，血药浓度50 mg/L时蛋白结合率约为94%，血药浓度100 mg/L时，蛋白结合率为80%～85%，主要分布在细胞外液和肝、肾、肠、脑等组织，大部分经肝脏代谢，包括与葡萄糖醛酸共价结合和β氧化酶氧化等过程，后大部分经肾脏排泄。丙戊酸钠为小分子化合物，水溶性较强，蛋白结合率高，考虑到患者吞服丙戊酸钠缓释片剂量过大，且血药浓度较高，文献报道急性摄入丙戊酸钠过多，血药浓度大于180 mg/L常导致患者中枢神经系统功能障碍，如震颤、躁动、脑水肿等神经功能损伤，丙戊酸钠组织器官药物浓度高可能损伤肝、脑、肾等多种重要器官[4]。有文献报道大鼠口服丙戊酸钠半数致死量折算到人的半数致死量为0.13～0.16 g/kg[6]，按照患者60 kg计算，半数致死剂量约为8～10 g，极限致死剂量为15 g左右，该患者服用丙戊酸钠缓释片总量达到30 g，具有积极抢救的意义。
过量服用丙戊酸钠虽无特效解毒剂，但亦无洗胃禁忌证。专家共识认为，对无特效解毒剂的急性重度中毒患者，即使已超过6 h仍可考虑洗胃[7]，丙戊酸钠缓释片服药10 h可溶出80%左右[8]，其说明书亦指出洗胃治疗在药物摄入后10～12 h内仍然有效果，故临床药师认为对该患者进行洗胃处理很合理且必要。
丙戊酸钠为强碱弱酸盐，水中溶解后呈弱碱性，pH7.5～9.0，加强利尿可促进丙戊酸钠的排出。临床药师结合丙戊酸钠理化性质、药动学特点，建议采用连续肾脏替代治疗(CRRT)和血液灌流相结合的方法清除药物。文献表明，血液透析和血液灌流可以加快丙戊酸的消除。在一项病例研究中，血液透析使丙戊酸半衰期从治疗前13 h减少到治疗后1.7 h，并在治疗4 h内表现出显著的临床改善[9]。当血清丙戊酸钠浓度降至50 ~ 100 mg /L (350 ~ 700 mmol/L)时，可停止体外治疗。
在本例中，临床医生紧急开放中心静脉通路，行CVVHDF治疗，快速稳定降低患者血液中游离态丙戊酸钠浓度。经10 h CVVHDF治疗，丙戊酸钠血药浓度从317 mg/L降低至150 mg/L，8 h后血药浓度又反跳至261 mg/L。血液净化一次后丙戊酸钠血药浓度可能出现反跳现象[10]，缘于组织器官药物浓度依然较大，药物重新分布导致血药浓度再次上升。临床药师考虑到丙戊酸钠蛋白结合率高，而CRRT主要用于高水溶性、小分子、低蛋白结合率的毒物清除，对结合态丙戊酸钠清除效果不佳，故建议在CRRT基础上联合血液灌流治疗，血液灌流主要用于高蛋白结合率、高脂溶性、相对分子质量较大的毒物，树脂灌流器对蛋白结合和脂溶性分子清除较好，经3 h血液灌流，丙戊酸钠血药浓度从261 mg/L降低至97.7 mg/L，清除效果较显著。在体内，丙戊酸钠以游离状态与相应受体结合产生药效，因丙戊酸钠血浆蛋白结合率高，血浆蛋白含量的改变可以显著影响游离丙戊酸钠浓度，进而影响药效或产生毒性不良反应[11]。有研究证实等量丙戊酸钠随血浆蛋白的增加，游离丙戊酸钠血药浓度呈下降趋势[12]，当患者血浆白蛋白降低时适当补充白蛋白可以减小丙戊酸钠的毒副作用。
丙戊酸钠导致的血氨升高及相关的高氨血症性脑病时有报道[4]，可表现为精神错乱、癫痫发作、嗜睡等，可进展为昏迷甚至死亡，临床应密切关注患者血氨变化。患者入院第二天血氨升高，达67 μmol/L，使用注射用门冬氨酸鸟氨酸10 g qd。本药可提供尿素和谷氨酰胺合成的底物，谷氨酰胺是氨的解毒产物，同时也是氨的储存及运输形式；鸟氨酸涉及尿素循环的活化和氨的解毒全过程；门冬氨酸参与肝细胞内核酸的合成，以利于修复被损伤的肝细胞[13]。入院第三天患者诉入院以来无大便，且血氨升至116.5 μmol/L，故临床药师建议口服乳果糖，乳果糖为渗透性轻泻剂，在小肠内不被水解吸收，其渗透性使水和电解质保留于肠腔，本药在结肠内被细菌分解成乳酸、醋酸，使肠内渗透压进一步升高，粪便容量增大，刺激肠蠕动，产生导泄作用。结肠内生成的乳酸和醋酸可以使肠腔pH值降低，形成不利于分解蛋白质的细菌生存、繁殖的酸性内环境，从而减少氨的产生，酸性环境还可使NH3转变为NH4+，解离状态的NH4+脂溶性小，肠道难以吸收而随粪便排出，当结肠内pH值从7.0降至5.0时，结肠黏膜不仅不吸收氨入血，反而从血液中向结肠排出氨[14]。乳果糖在治疗便秘的同时可以降低血氨。
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表 1 钆特酸葡胺注射液精密度试验结果
样品编号 测得Gd浓度（μg/L） 峰面积RSD（%） 1 94.92 2.69 2 98.24 1.69 3 95.43 2.46 4 104.91 4.08 5 90.56 3.13 
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表 2 钆特酸葡胺注射液稳定性试验结果(n=5)
室温下放置时间（t/h） 测得Gd浓度（μg/L） a液 b液 0 81.18 4.08 2 83.14 4.17 4 81.05 4.11 6 80.41 3.97 12 79.05 4.02
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表 3 钆特酸葡胺注射液重复性试验结果(n=5，mmol/L)
样品编号 Gd3+的理论含量 Gd3+的实测含量 1 0.1 0.104 2 0.1 0.106 3 0.1 0.105 4 0.1 0.101 5 0.1 0.102
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表 4 加样回收率试验结果(n=4)
样品理论钆含量
（m/mg）标准品理论钆含量
（m/mg）样品钆含量
（m/mg）混合溶液钆含量
（m/ng）加样回收率
（%）平均加样回收率
（%）RSD
（%）104.7 100 209.23 197.74 93.13 93.19 1.9 104.7 100 215.99 199.24 91.24 104.7 100 206.47 196.02 92.78 104.7 100 220.80 206.01 95.61
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表 5 钆特酸葡胺注射液Gd3+含量测定结果(n=3)
批号 含量（mg/L） RSD（%） 20160901 2.63 1.53 20160902 2.60 1.15 20160903 2.64 1.36
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[1] KANDA T, ISHⅡ K, KAWAGUCHI H, et al. High signal intensity in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1-weighted MR images: relationship with increasing cumulative dose of a gadolinium-based contrast material[J]. Radiology,2014,270(3):834-841. doi: 10.1148/radiol.13131669 [2] ROBERTS D R, HOLDEN K R. Progressive increase of T1 signal intensity in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1-weighted MR images in the pediatric brain exposed to multiple doses of gadolinium contrast[J]. Brain Dev,2016,38(3):331-336. doi: 10.1016/j.braindev.2015.08.009 [3] RADBRUCH A, WEBERLING L D, KIESLICH P J, et al. Gadolinium retention in the dentate nucleus and globus pallidus is dependent on the class of contrast agent[J]. Radiology,2015,275(3):783-791. doi: 10.1148/radiol.2015150337 [4] ROBERT P, LEHERICY S, GRAND S, et al. T1-weighted hypersignal in the deep cerebellar nuclei after repeated administrations of gadolinium-based contrast agents in healthy rats: difference between linear and macrocyclic agents[J]. Invest Radiol,2015,50(8):473-480. doi: 10.1097/RLI.0000000000000181 [5] ROBERT P, VIOLAS X, GRAND S, et al. Linear gadolinium-based contrast agents are associated with brain gadolinium retention in healthy rats[J]. Invest Radiol,2016,51(2):73-82. doi: 10.1097/RLI.0000000000000241 [6] LOHRKE J, FRISK A L, FRENZEL T, et al. Histology and gadolinium distribution in the rodent brain after the administration of cumulative high doses of linear and macrocyclic gadolinium-based contrast agents[J]. Invest Radiol,2017,52(6):324-333. doi: 10.1097/RLI.0000000000000344 [7] FDA. Gadolinium-based contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI): drug safety communication—FDA evaluating the risk of brain deposits with repeated use[EB/OL]. (2017-05-23)[2019-08-13] https://www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/safetyalertsforhumanmedicalproducts/ucm456012.htm. [8] E M Agency.PRAC concludes assessment of gadolinium agents used in body scans and recommends regulatory actions, including suspension for some marketing authorisations. pdf[EB/OL]. (2017-03-10)[ 2019-08-13] http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2017/03/WC500223209. [9] 食药监总局. 总局提示关注含钆对比剂反复使用引起脑部钆沉积的风险[EB/OL].(2017-12-06)[2019-08-13].http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0050/218164.html [10] 食药监总局. 药品不良反应信息通报(第76期) 关注含钆对比剂反复使用引起脑部钆沉积风险[EB/OL]. (2017-12-06)[2019-08-13]. http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL1989/218163.html [11] FRENZEL T, LENGSFELD P, SCHIRMER H, et al. Stability of gadolinium-based magnetic resonance imaging contrast agents in human serum at 37 degrees C[J]. Invest Radiol,2008,43(12):817-828. doi: 10.1097/RLI.0b013e3181852171 -
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