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心力衰竭(HF) 是由心脏结构和/或功能异常引起，并由客观证据证实肺部或全身充血的一种心功能障碍所致的临床综合征[1]，表现为体液潴留、呼吸困难、乏力等。心衰影响全球超过约6,400万人，总体患病率约为1.5%至4%，具有发病率高、死亡率高、生活质量差、治疗费用高等特点[2]。慢性心衰主要表现为射血分数降低的心力衰竭（EF≤40%, heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）[3]。2022 年美国心脏协会颁发指南，确定了HFrEF治疗的一线四联药物：血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂[4]。虽然目前治疗心衰的药物有很大进展，但心衰患者生存率依然面临严峻挑战，5 年生存率仅50%左右，与肿瘤生存率相仿[5]。因此，市场呼唤全新靶点的全新药物。
急性期蛋白ORM是本课题组自主发现的一个治疗心衰的潜在药物靶点，能够有效的改善小鼠的心功能，ORM尾静脉给药后显著增加心衰小鼠的射血分数，已经申请了专利（ZL201810565267.3）。然而，由于ORM是血液制品，价格昂贵，需注射给药，存在其药物开发的困难。本课题组获得了一个全新小分子化合物 HMS-01，该小分子化合物靶向上调ORM表达，有望进一步开发为具有治疗心衰作用的新靶点药物。为进一步了解HMS-01的药动学特点，本课题组采用液相色谱-串联质谱 (LC-MS/MS) 技术[6-7]，研究建立灵敏、特异的测定血浆等生物样品中HMS-01 浓度的分析方法，并开展 HMS-01 在小鼠体内的药动学研究，为后续药物研究提供理论依据。
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Agilent 1 290 InfinityⅡ液相色谱仪（AgilentTechnologies，美国）、4 000 Q-Trap 型串联质谱仪(AB Sciex，美国)；低温高速离心机（Thermo，德国）；Mettler XP56 百万分之一电子天平（梅特勒-托利多，瑞士）； Millipore-Q 超纯去离子水净化仪（Millipore，美国）；小型摇床和涡旋混合仪（IKA，德国）。
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HMS-01（上海青玄生物科技有限公司，纯度：98.8%，批号：200502）；内标罗红霉素（上海百灵威科技有限公司，纯度：98%，批号：LOC0T99）；乙腈、甲醇（Sigma-aldrich，HPLC纯试剂）；甲酸（纯度：LC-MS级）和甲酸铵（Aldrich-Fluka，纯度：LC-MS级）；特丁基甲醚（Aldrich-Fluka，纯度：≥99.8%）。其它有机试剂为中国医药（集团）上海化学试剂公司市售分析纯。
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健康C57BL/6J小鼠，雄性和雌性各123只，体重18～22g，由北京华阜康生物科技股份有限公司提供，合格证号：SCXK（京）2019-0008。自由饮水。
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设置口服（p.o.）给药3个单剂量组（30、60及150 mg/kg体重）和一个静脉（i.v.）给药（6 mg/kg体重）单剂量组。C57BL/6J小鼠246只，随机分组，每组动物数为6，雌雄各半。在动物房适应5 d后，开始动物试验。给药HMS-01前后，在异氟烷麻醉状态下眼窝静脉窦采血，每只小鼠每次采血量约50~75 μl左右（2~3小滴血），置0.2 ml肝素化离心管中。采血时间点安排为：0、0.083（仅静脉组）、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10及24 h。
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小鼠血浆样品（40 µl）加入804 µl特丁基甲醚（含91 nmol/L 的IS内标）进行液液萃取。经振摇（1 600 r/min，5 min）和离心（14 800 r/min，5 min）后吸取600 µl上清液至1.5 ml离心管中，在N2气下吹干（30 ℃加热），用120 µl乙腈复溶。经振摇（1 600 r/min，5 min）和离心（14 800 r/min，5 min）后取50 µl用于进样分析。
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色谱柱为 Gemini C18 (2.0 mm×50 mm, 5 μm)，流动相：溶剂A：水（含 0.04‰甲酸+5 mmol/L甲酸铵），溶剂B：乙腈（含0.04‰甲酸），洗针液：乙腈。梯度洗脱，洗脱程序如下：0~2 min，90% A+10% B；2~6 min，5% A+95% B；6~8 min，90% A+10% B。流速：0.35 ml/min，柱温：25 ℃，进样量 5 μl，运行时间 8 min。
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离子源参数：离子源为涡轮喷射，气帘气压力为20 psi，毛细管电压为 5.5 kV，辅助加热气温度为500 ℃，雾化气压力为 40 psi，辅助加热气压力为60 psi。各化合物MRM参数见表1。
表 1 MRM模式下待测物和内标的离子化参数
化合物 去簇电压(V) 母离子（Da） 子离子（Da） 碰撞能(V) 碰撞室出口电压(V) HMS-01 106 772.5 214.2 39 16 罗红霉素 111 837.5 158.1 45 14 -
内标工作溶液配制：精密称取HMS-01对照品2.634mg，置于1.5ml EP管中，加0.675ml乙腈溶解，摇匀，得浓度为5mmol/L对照品储备液，−70 ℃存储。同时，精密称取4.366 mg的罗红霉素，置于1.5ml EP管中，加1.04 ml乙腈溶解，摇匀，得浓度为5mmol/L内标储备液，−70 ℃存储。
标准曲线溶液制备和质控溶液制备：以乙腈为溶剂，将HMS-01储备液稀释至浓度为20 µmol/L的工作液A，再采用逐级稀释法配制浓度为78.13、156.3、312.5、625、1 250、2 500、5 000、10 000 nmol/L的标准曲线工作液；再取各标准曲线工作液，以小鼠血浆为基质配制浓度为3.906 、7.81、15.6、31.25、62.5、125、250、500、1 000 nmol/L标准曲线溶液。随行质控溶液工作液HMS-01的低定量下限（LLOQ）为78.13nmol/L，其低、中、高浓度分别为160、1 600、16 000 nmol/L；质控样品LLOQ为3.906 nmol/L，低、中、高浓度分别为8、80、800 nmol/L。
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选择性考察：取6个不同来源的小鼠空白血浆以及空白血浆配制的定量下限(LLOQ)样品按照“2.2”项下操作, 考察6个不同个体的空白小鼠血浆在对照品和内标保留时间处是否有干扰。
残留考察：运行定量上限（ULOQ）样品后，运行1个双盲样品，按 “2.2” 项下操作，至少考察3次。
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以HMS-01与内标峰面积比分别对血浆样品中HMS-01的浓度进行线性回归（拟合方程Y=aX+b），并以浓度的倒数（1/X）为加权系数，求算回归方程。
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定量下限血浆样品处理按照“2.2”项下操作, 进行6样本分析, 连续测定3批次, 并根据当前批次标准曲线计算每一样本的测得浓度, 计算该浓度的日内和日间精密度和准确度。
低、中、高浓度QC样品 (血浆浓度均分别为8.00、80.0和800 nmol/L) 处理按照“2.2 ”项下操作, 每个浓度进行6样本分析, 分别在第2日、3日计算实际浓度，测定批内、批间的精密度和准确度。
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对6个批号的单个空白小鼠血浆样品进行处理，提取完成吹干后，在假定100%提取回收率的前提下，用含有低浓度（8 nmol/L）和高浓度（800 nmol/L）质控水平的HMS-01和内标(100 nmol/L)的复溶溶液复溶空白提取基质，测得的峰面积为Set1。
将包含低浓度（8 nmol/L）和高浓度（800 nmol/L）质控水平的HMS-01和内标(100 nmol/L)的复溶溶液，平行3份，测得的nmol/L峰面积为Set2。
基质效应（ME）= Set1/Set2×100%。
8、80、800 nmol/L的3个浓度的质控样品，按“2.2”项下方法处理后进样分析得待测物的峰面积为Set3，各浓度制备3个样品。
回收率（RE）= Set3/ average Set1×100%。
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处理样品过程中的短期稳定性：小鼠血浆样品加特丁基甲醚3 h后HMS-01的稳定性以3个LQC（8 nmol/L）、3个HQC（800 nmol/L）作为一套稳定性样品。3个LQC和3个HQC样品各取2 µl，加内标4 µl和特丁基甲醚800 µl后，再加入38 µl小鼠空白血浆，在室温下放置3 h后，按“2.2”中描述的方法进行分析以考察其稳定性。
进样器上短期稳定性：小鼠血浆样品中HMS-01的进样盘放置稳定性以6个LQC（8 nmol/L）、6个HQC（800nmol/L）作为一套稳定性样品，在首次分析后继续储存在进样板上（进样器温度为8 ºC），放置11 h后用新绘标准曲线计算质控样品的浓度。
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用小鼠血浆配制HMS-01浓度为50 µmol/L，按“2.2”项下方法进行样品前处理，乙腈复溶后得上清液备用。随后用乙腈（含91nmol/L的内标）溶液稀释该上清液，平行稀释6个样品，稀释倍数为100倍。
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使用AB公司的Analyst软件输出原始图谱、浓度、准确度等数据。利用 EXCEL计算均值，标准偏差，变异系数等参数。HMS-01药动学参数用InnaPhase Kinetica2000TM软件（美国）用非房室模型分析处理。
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采用Graphpad Prism 8 软件对数据进行处理和分析，结果以（均数±标准差）表示，采用t检验，P<0.05 认为差异有统计学意义，P<0.01 认为有极显著差异。
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结果表明，空白小鼠血浆中的内源性物质不干扰HMS-01的测定。空白样品、LLOQ样品和给药（i.v.，HMS-01 2 030 nmol/L；i.v.，内标100 nmol/L）0.5 h血浆样品中成分色谱见图1。在本试验条件下，残留的各待测物响应值低于其定量下限各待测物响应值 20%，说明残留效应对血浆中各待测物测定的影响可以忽略不计。
图 1 HMS-01和内标LC-MS/MS图
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测定小鼠血浆中HMS-01的线性范围为3.91~1 000 nmol/L。典型标准曲线回归方程为：Y = 0.021 5X + 0.007 56(r =0.999 5)。
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定量下限血浆样品（HMS-01）为3.91 nmol/L的日内精密度为3%，准确度为105.9%；日间精密度为8.5%，准确度为115.9%。HMS-01低、中、高质控样品的精密度和准确度如表2所示。均符合生物样品测定相关要求[8]。
表 2 HMS-01 在小鼠血浆中的精密度和准确度 ( 批内n=6，批间n=18)
浓度（nmol/L） 日内精密度 日间精密度 实测浓度（nmol/L） 精密度(%) 准确度(%) 实测浓度（nmol/L） 精密度(%) 准确度(%) 8 7.838 2.04 97.98 7.783 4.92 97.29 80 76.93 0.89 96.16 85.24 9.76 106.55 800 710.3 1.41 88.75 821.5 9.96 102.69 -
内标归一化基质效应因子（待测物面积比/内标面积比）为0.92～1.12，内标归一化基质效应因子精密度CV均小于15%，说明建立的样品处理条件下基本无基质干扰。小鼠血浆中HMS-01提取回收率为 81.7%～95.1%，内标回收率为 81.4%～93.9%。提取回收率的各浓度精密度CV均小于15%，符合生物样品提取要求。
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处理样品过程中的室温短期稳定性：各浓度的处理后样品平均实测浓度相对于理论浓度介于95.4%~109.1%。
处理后样品中HMS-01的稳定性：各浓度的处理后样品平均实测浓度相对于理论浓度介于87.4%~106.0%。
各浓度的处理后样品平均实测浓度相对于理论浓度均介于85%~115%，上述情况下待测物视为稳定。
稀释后准确度87.8%～111%，RSD 为8.5%表3，表明稀释可靠。
表 3 HMS-01在小鼠体内暴露水平与剂量的相关性
药代参数 i.v.（6 mg/kg） p.o（30 mg/kg） p.o（60 mg/kg） p.o（150 mg/kg） 雄小鼠组 雌小鼠组 雄小鼠组 雌小鼠组 雄小鼠组 雌小鼠组 雄小鼠组 雌小鼠组 Cmax（nmol) 3,910±254 3,700±184 2,420±728 3,207±704 3,770±939 4,337±536 7,933±2493 9,713±1,824 Tmax(h) − − 0.5±0 0.42±0.14 0.5±0 0.5±0 0.67±0.29 0.67±0.29 AUC0~24h (nmol·h) 1,919±79.1 1,914±142 4,566±656 6,233±733* 11,230±765 12,937±411* 23,320±4005 28,342±3300 AUC0~∞h(nmol·h) 1,923±78.1 1,917±142 4,638±654 6,301±722* 11,248±768 12,997±416* 23,346±3,999 28,375±3,289 t1/2 (h) 1.09±0.01 1.09±0.03 2.66±0.18 2.71±0.26 2.33±0.09 2.50±0.50 2.56±0.17 2.77±0.64 MRT (h) 2.07±1.35 1.86±0.75 2.82±0.26 2.41±0.21 2.96±0.15 3.09±0.49 3.42±0.30 3.32±0.16 CLtot,p
(L/（h·kg）)2.75±0.10 2.85±0.31 − − − − − − VSS(L/kg) 5.62±3.48 5.17±1.64 − − − − − − F(%) − − 47.6±6.8 65.1±7.7* 58.5±4.0 67.6±2.1* 48.6±8.3 59.2±6.9 *P<0.05，与雄小鼠组比较 -
雌雄小鼠给药后不同时间点的血药浓度，相关平均时间-血药浓度曲线见图2。雌雄小鼠体内HMS-01暴露水平（AUC）分别与HMS-01剂量相关性分析结果见表3。小鼠药动学结果表明，HMS-01肠道吸收快，小鼠口服生物利用度中等（50%~70%）。HMS-01在小鼠体内的暴露水平 （AUC和cmax）随剂量的增加而增加，其中AUC随剂量的增加成线性相关。HMS-01静脉给药后，在小鼠体内的半衰期1 h左右；血浆清除率（CLtotal.p）为2.8 L/（h·kg），与小鼠肝血流量相当；表观分布容积（VSS）为5 L/kg，远大于小鼠总体液。雌雄小鼠30、60mg/kg经口服给药在AUC和F有显著差异（P<0.05）,在cmax、 t1/2、CLtot,p、MRT、VSS等参数上接近，均无显著差异。
图 2 HMS-01小鼠血浆药时曲线
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本文建立了快速、高效的LC-MS/MS法测定口服给药3个单剂量组和静脉给药单剂量组小鼠血浆中HMS-01浓度，经方法学验证，此方法的选择性、准确度、精密度、基质效应和稳定性均符合方法学要求，适用于小鼠体内血药浓度测定。本实验结果表明，HMS-01在小鼠体内的药动学过程有显著的性别差异，雌性小鼠鼠的生物利用度远高于雄性。考虑到心衰治疗需长期用药的现状，加上本实验中口服给药低、中、高剂量组显示HMS-01肠道吸收快，小鼠口服生物利用度尚可的特点，且HMS-01在小鼠体内的暴露水平（AUC和cmax）随剂量的增加而增加。因此，可考虑通过口服给药途径对HMS-01治疗小鼠心衰的进一步的体内研究提供依据。
Pharmacokinetic study of HMS-01 in mice
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摘要:
目的 研究HMS-01在小鼠体内的药动学，为后续研究、提供支持。 方法 采用液相色谱-串联质谱 (LC-MS/MS) 技术，建立灵敏、特异的测定血浆等生物样品中 HMS-01 浓度的分析方法，用建立的方法开展 HMS-01 在C57BL/6J小鼠体内药动学研究。分别对其进行了3个剂量单次灌胃给药、1 个剂量单次静注给药的药动学研究，以获得基本药动学参数。 结果 小鼠药代动力学结果表明，HMS-01肠道吸收快，小鼠口服生物利用度中等（50%~70%）。HMS-01在小鼠体内的暴露水平（AUC和cmax）随剂量的增加而增加，其中AUC随剂量的增加成线性相关。HMS-01静脉给药后，在小鼠体内的半衰期不长（约1 h）；血浆清除率（CLtot,p ）为2.8L/（h·kg），与小鼠肝血流量相当；表观分布容积（VSS）为5 L/kg，远大于小鼠总体液。雌雄小鼠经HMS-01口服30、60mg/kg，在AUC和F有显著差异（P<0.05）,在cmax、AUC0−∞、 t1/2、 CLtot,p、MRT、VSS等参数上接近，均无显著差异。 结论 HMS-01在小鼠体内的药动学过程有性别差异，雌性小鼠的血药浓度时间曲线下面积、生物利用度均高于雄性。由于口服生物利用度尚可，可考虑通过口服给药途径对HMS-01治疗小鼠心衰的进一步的体内研究提供依据。 -
关键词:
- HMS-01 /
- 药动学 /
- 小鼠 /
- 液相色谱-串联质谱法
Abstract:Objective To study the pharmacokinetics of HMS-01 in mice and provide support for subsequent studies. Methods Liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) was used to establish a sensitive and specific method for the determination of the concentration of HMS-01 in plasma and other biological samples. The pharmacokinetics of HMS-01 in C57BL/6J mice were studied by the established method. To obtain the basic pharmacokinetic parameters, three doses of HMS-01 were given orally and one dose of HMS-01 was given intravenously. Results The pharmacokinetic results of mice showed that the intestinal absorption of HMS-01 was fast, the oral bioavailability of HMS-01 in mice was moderate (50% to 70%). The exposure levels (AUC and cmax) of HMS-01 in mice increased with the increase of dosage, while the AUC was linearly correlated with the increase of dosage. After intravenous administration of HMS-01, the half-life period in mice was about 1 h which was not long. The plasma clearance rate (CLtotal.p) was 2.8 L/h·kg, which was similar to the hepatic blood flow of mice. The apparent volume of distribution (VSS) was 5 L/kg, which was much larger than the total mouse fluid. There were significant differences in AUC and F (P<0.05), but no significant differences in parameters such as cmax,AUC0−∞,t1/2,CLtot,p,MRT,Vss in male and female mice which were given 30 and 60mg/kg HWS-01 orally. Conclusion The pharmacokinetic process of HMS-01 in mice showed gender differences, and the area under the curve of blood concentration time and bioavailability of female mice were higher than that of male mice. As oral bioavailability was reasonable, further in vivo studies on HMS-01 in mice with heart failure by oral administration could be considered to provide evidence. -
Key words:
- HMS-01 /
- pharmacokinetics /
- mice /
- LC-MS/MS method
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随着医疗改革的深入，针对药品与医用耗材的“两票制”“零加成”“集中带量采购”等新医改政策的施行，医院的运营环境发生了很大的变化。如何提升临床医疗服务内涵与质量、控制医疗成本，成为目前公立医院工作调整的重点。当前一些大医院已经普遍地导入了供应-加工-配送(supply processing distribution mode, SPD)的供应链模式，对于降低医院药品和医用耗材采购成本、减轻院内配送负担、降低医院库存资金占用、提升药品和医用耗材精细化管理水平，发挥了积极的作用[1-2]。由于外部SPD服务商介入院内服务和管理，影响了传统的医院药品和医用耗材管理体系[3]。
本研究通过对实施SPD供应链前后，医院药品和耗材的20项主要管理职能的履行效率和管理实施成效的变化进行调研、打分、评估，并进行统计分析，以期评估SPD供应链实施后对医院各项职能的影响，从而提出可能的解决策略和建议。
1. 医院药品和耗材管理导入SPD供应链模式的动因与成效分析
传统的药品和耗材管理模式，由医院根据自己业务需要自行采购、储存保管和配送到临床，往往存在着技术手段落后、信息化水平较低、成本控制困难等问题。主管科室忙于应对数量众多的供应商的订单、收发货、院内配送、结算等烦琐工作，在加强药品、耗材精细化管理和采用系统科学的方法持续降低耗材成本方面的工作力量较为薄弱[4-5]。为改善传统管理模式带来的一系列问题，提升医院管理效率，降低医院运营成本，许多医院尝试导入SPD供应链管理模式[6-7]。目前，较为成熟的SPD供应链管理模式，是SPD供应链的商业公司在医院的指导下，站在医院的立场，链接医院与上游厂商，实施整合的采购管理与服务[8]；在院内运营中，对科室请领与物资发放等核心业务流程、信息系统、仓储设施设备、临床及手术室的智能存取设施等，实施改进和优化；通过医院管理信息系统、物资管理系统、SPD管理系统的互联互通，实现从采购到临床使用的全程可追溯[9]。
2. 调研方法与数据结果
本研究对上海地区实施药品和医用耗材SPD模式的9家三级医院和大型专科医院进行调研分析，根据申康医疗发展中心公布的各家医院医疗数据，采用调查问卷的形式，对医院药品和耗材管理过程中涉及的20项主要管理职能的履行效率和实施成效进行打分，取平均值，然后进行统计分析，评估实施SPD供应链后，各家医院各项管理职能的变化。结果如表1所示。
表 1 医院药品和医用耗材管理职能的履行和能力变化管理职能 传统模式 SPD模式 资源投入
变化管理能力变化 新产品准入 医院负责流程管理，并负责寻源、供应商谈判工作 医院负责院内流程管理；SPD运营商参与寻源，并与医院确认的供应商进行价格谈判 减少 强化 供应商评估 医院定期对供应商服务态度、送货及时性和耗材价格进行评估 医院对SPD服务商进行评估，SPD服务商对供应商进行评估 持平 强化 医保类药品和耗材价格谈判 医院根据阳光平台红黄线监控对耗材价格进行降价谈判 医院主导或指导下SPD服务商实施 减少 强化 药品和医用耗材临床试验的管理 根据使用科室或部门的使用申请，药剂和耗材管理部门组织实施 医院负责临床应用前试用的流程管理，SPD服务商提供药品、耗材和发放试用，收集试用情况反馈 减少 强化 日常采购订单处理 医院负责处理日常采购订单的记录 医院物资系统与SPD服务商系统对接，基于临床申领需求，SPD服务商负责日常采购订单操作 减少 强化 资质证照管理 医院负责供应商及产品资证证照的收集、存档、效期管理 SPD服务商根据GSP管理要求，对资质证照管理，设备科监管 减少 强化 耗材验收管理 医院依据GSP及医院管理要求，对产品进行验收 SPD服务商进行验收入库，院内SPD人员对送达医院的产品进行二次验收 减少 强化 药品和医用耗材进货查验记录管理 药剂和耗材管理部门负责 SPD服务商管理进货查验记录，现场存档，医院监管和定期检查 减少 强化 院内一级库管理 医院负责一级库的库存和出入库作业管理 SPD服务商负责一级库库存和作业管理；医院不承担库存资金占用 减少 强化 临床二级库管理 临床科室负责二级库的库存管理和数据统计，医院监管 临床科室负责二级库产品出入库管理；SPD服务商负责二级库库存效期和退换货管理 减少 强化 院内配送 医院管理院内一级库发放药品、耗材，药剂科和设备科组织人员配送至科室或临床来一级库领取 SPD服务商负责向临床科室实施定期和临时配送，参与临床二级库货物整理上架 减少 强化 发票对账 医院管理供应商的发票对账和结算工作 医院对SPD服务商提供的发票和系统出库数据、院内配送单据进行核查对账 减少 强化 阳光平台数据管理 医院管理供应商在阳光平台的授权、议价和发票信息上传 医院授权并指导SPD服务商进行阳光平台发票上传操作，SPD服务商协助对阳光平台上传数据和院内收费数据进行对照分析 持平 强化 物资系统字典表维护 医院管理药品、物资系统字典表的新增和禁用，并确保产品与代码一一对应 SPD负责产品与物资系统字典表的对应关系核对，医院负责药品、物资系统字典表的维护操作 持平 强化 高值耗材介入追溯管理 耗材管理部门负责红十字会高值耗材追溯系统的维护、高值耗材的扫描和数据统计，临床负责高值耗材的盘点和出入库记录 医院加强高值耗材实际使用和数据分析管理；SPD服务商负责红十字会系统的扫描录入、高值耗材出库明细与病人已用耗材明细的核对 持平 强化 耗材临床库存差异和计费差错管理 设备科负责监督、检查 医院引入基于RFID的智能存储设备、实施药品和医用耗材计费标签扫码确费等，完善临床库存差异和计费差错的管理手段 增加 强化 临床不良反应事件管理 临床发现药品、耗材使用中的问题，上报至药品和耗材管理部门，医院进行事件调查、约谈供应商和厂家、提供解决方案和上报药监局 SPD服务商参与配合事件调查、约谈供应商和厂家、提供解决方案 持平 强化 应急物资管理 医院负责采购、存储和发放应急物资 医院强化应急物资的采购计划和临床发放管理，SPD服务商发挥其渠道优势和院外物流中心储备能力优势，参与应急物资供应管理 增加 强化 临床耗材申领预算审批和耗占比管理 医院基于系统数据分析来审核临床提交的月度/季度耗材预算，并制作每月/季度各科室药品、耗材占比分析报告 SPD服务商提供分析数据支持，不参与具体管理流程 增加 强化 药品和医用耗材超常使用预警 医院负责对超出常规使用的药品和医用耗材及时进行预警 SPD服务商不参与 增加 强化 上述20项管理职能中，有11项药剂科和设备科的履职精力和资源投入普遍减少，主要为药品、耗材的日常供应操作管理；有5项持平；在药品、耗材成本与预算管理、应急物资管理等4项职能上加大了精力投入，从“医院+SPD供应链的整体”来看，各项职能的管理能力均得以加强。调研发现，引入SPD供应链后，药品和耗材的采购和管理更多的聚焦于耗材成本精细化管控和耗材管理与临床服务标准的提升，大大节约了运营成本，提升了医院的运营效率。
3. SPD供应链实践过程中存在的典型问题分析
SPD模式下，医院药品和耗材原有的管理体系从组织、流程、信息系统，到服务评价和绩效考核，难以直接覆盖对新模式及服务商的管理，同时伴随实践的深入和医改的深化，一些问题会逐步暴露出来。
3.1 规章制度与流程体系未及时更新
在院内药品、耗材管理体系中引入SPD供应链这一新的参与者之后，医院引入了与SPD供应链配套的管理和作业流程，这些流程往往集中在以SPD供应链为作业主体的环节，一些医院并未及时修订完善原有的规章制度和流程。
3.2 院方与SPD供应链运营方的角色权限、责任定义不够清晰
典型的包括对于发生在院内流转环节的物权责任边界定义含糊，不仅包含院内各部门、科室的责任，也包含院方与SPD供应链运营方及其上游供应商直接的物权责任界定；在信息系统对接和日常作业中对信息安全和敏感数据缺乏完备的权限分配和保密细则约定。
3.3 面向SPD供应链药品、耗材供应的服务评估与绩效考核缺乏针对性
大多数案例中，院方对SPD服务商的考核管理尚未形成体系并清晰纳入药品、耗材主管部门的工作职责范围，也未建立与医院药品、耗材管理目标相对应的专门的SPD供应链服务评估与绩效考核体系。
3.4 对SPD供应链运营商的定位局限
从服务范围看，大多数项目将SPD供应链运营商局限在药品和医用耗材的供应，对于办公用品、小型设备等可共享流程和作业资源的领域还存在成本和效率挖潜空间。
从药品和耗材的品牌和渠道决策看，鉴于质量与服务的担忧等因素，院方普遍未向SPD供应链运营商放权，SPD供应链运营商往往停留在按照院方既定的品牌和渠道决策进行采购执行，很少能主动提供更低成本的替代方案。
4. 对策分析
4.1 通过SPD供应链模式导入完善医院药品和医用耗材内控体系
实施SPD供应链模式，是梳理和提升医院自身药品和医用耗材内控管理体系的一个契机[10-11]，做好此项工作需要注意5个要点：①管住人。在原有制度和流程中进行更新和修订，将SPD供应链运营商各岗位和人员纳入医院管理体系中，包括人员招聘、培训、考勤、考核、行为规范等，均需以SPD供应链运营商备案审批的方式纳入到院方的管理范围中。②管住事。需要针对SPD模式的服务解决方案，对医院原有制度和流程进行修订或增补，避免SPD供应链服务流程游离于医院内控体系之外。③管住风险与责任。在制度和流程体系再造中，对风险与责任（比如涉及合规及人财物的各类风险问题、产品质量责任、安全生产责任、物权责任、信息安全责任等）需要尽可能用细化的书面形式描述，对常见问题需要进行穷举式约定，并对实践中发生的无法沿用原有制度和流程进行责任判定和操作指引的问题进行及时更新增补[12]。④制度与流程先行。做好事前控制，这一点非常重要，对于已经实施SPD模式的医院，也要力求做到在引入新的服务方案时，比如新增某种针对手术室的服务方案，先行编制和颁布详细的制度和流程[13]，并开展培训。⑤及时更新。在内控体系中往往第一个文件就是“关于制度的制度” “关于流程的流程”，制度和流程的版本需要根据实际管理与作业的需求和变化进行及时更新，这一点在实践中极易被忽视。
4.2 建立完善的SPD供应链运营商的服务评估与绩效考核体系
对SPD供应链运营商的绩效考核，根本目的在于找到需要坚持的优点和需要改善的问题，参照医院耗材主管部门自身的工作目标，形成下一阶段SPD供应链运营商的工作目标和重点工作计划。医院对药品、耗材主管部门的考核指标与考核办法不能直接套用于SPD供应链运营商。建立SPD供应链运营商的服务评估与绩效考核体系需关注如下3个方面的内容：一是建立日常的检查与自查制度；二是建立量化指标体系，对产品供应、服务品质、数据准确性、成本控制等进行定期（半年度）评估；三是进行定期的（年度）服务满意度问卷调查，访谈调查对象应涵盖临床科室（产品供应、产品质量和人员服务）、安保部门（安全生产）、信息部门（信息安全、系统对接）、上游厂商等。
4.3 从发展的视野对SPD服务商进行新的定位
4.3.1 拓展SPD服务商的服务范围
对于经实践检验具备药品和耗材服务能力的SPD供应链运营商，院方可以逐步将小型医疗设备、后勤办公用品等纳入其服务范围，以进一步降低医院成本[14]。
4.3.2 进一步发挥SPD供应链运营商及SPD模式在降低药品、耗材成本中的作用
为充分发挥SPD供应链运营商在产品、渠道、采购规模方面的优势能力[15]，需要给予其在产品进院决策流程中的清晰目标、责任和对应的权力。可以将供货渠道从院方审批/审核制转变为备案制为起点，即院方决策确定产品品牌后由SPD供应链运营商确定价格最优的供货渠道，然后逐步要求SPD供应链运营商提供不同品牌的效价比/性价比分析，让其适度参与品牌选择决策。在未来疾病诊断相关分组(DRG)/DIP模式下，不同手术方案中耗材品牌和供货渠道/供货价格对医院收支影响程度更为显著，医院需要前瞻性地选择和培育具有优秀的渠道能力、价格谈判能力和具备一定的产品知识的SPD供应链运营商作为战略合作伙伴。
同时，要关注和主动寻找其他医疗机构实施联合带量采购的问题。国家层面的单品种带量采购谈判、医疗机构联合体或其他形式的联合带量采购、单家医院自身的耗材采购与成本优化，是共为一体的耗材降本组合拳。医院借助SPD供应链运营商实现从医疗机构联合体的层面搭建和完善医院药品和医用耗材管理体系的市场化运作模式，具有较高的可操作性。
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表 1 MRM模式下待测物和内标的离子化参数
化合物 去簇电压(V) 母离子（Da） 子离子（Da） 碰撞能(V) 碰撞室出口电压(V) HMS-01 106 772.5 214.2 39 16 罗红霉素 111 837.5 158.1 45 14 
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表 2 HMS-01 在小鼠血浆中的精密度和准确度 ( 批内n=6，批间n=18)
浓度（nmol/L） 日内精密度 日间精密度 实测浓度（nmol/L） 精密度(%) 准确度(%) 实测浓度（nmol/L） 精密度(%) 准确度(%) 8 7.838 2.04 97.98 7.783 4.92 97.29 80 76.93 0.89 96.16 85.24 9.76 106.55 800 710.3 1.41 88.75 821.5 9.96 102.69
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表 3 HMS-01在小鼠体内暴露水平与剂量的相关性
药代参数 i.v.（6 mg/kg） p.o（30 mg/kg） p.o（60 mg/kg） p.o（150 mg/kg） 雄小鼠组 雌小鼠组 雄小鼠组 雌小鼠组 雄小鼠组 雌小鼠组 雄小鼠组 雌小鼠组 Cmax（nmol) 3,910±254 3,700±184 2,420±728 3,207±704 3,770±939 4,337±536 7,933±2493 9,713±1,824 Tmax(h) − − 0.5±0 0.42±0.14 0.5±0 0.5±0 0.67±0.29 0.67±0.29 AUC0~24h (nmol·h) 1,919±79.1 1,914±142 4,566±656 6,233±733* 11,230±765 12,937±411* 23,320±4005 28,342±3300 AUC0~∞h(nmol·h) 1,923±78.1 1,917±142 4,638±654 6,301±722* 11,248±768 12,997±416* 23,346±3,999 28,375±3,289 t1/2 (h) 1.09±0.01 1.09±0.03 2.66±0.18 2.71±0.26 2.33±0.09 2.50±0.50 2.56±0.17 2.77±0.64 MRT (h) 2.07±1.35 1.86±0.75 2.82±0.26 2.41±0.21 2.96±0.15 3.09±0.49 3.42±0.30 3.32±0.16 CLtot,p
(L/（h·kg）)2.75±0.10 2.85±0.31 − − − − − − VSS(L/kg) 5.62±3.48 5.17±1.64 − − − − − − F(%) − − 47.6±6.8 65.1±7.7* 58.5±4.0 67.6±2.1* 48.6±8.3 59.2±6.9 *P<0.05，与雄小鼠组比较
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