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三尖瓣反流表现为三尖瓣或三尖瓣环结构上的异常，导致一部分血流从右心室反流回右心房，通常由原发性或肺动脉高压、房颤、左心瓣膜疾病导致的继发性功能障碍所致[1]。手术是目前治疗三尖瓣重度反流的最佳选择[2]。胃肠功能障碍是心胸外科手术患者术后常见并发症，且早期胃肠功能障碍患者更容易出现术后机械通气时间延长、重症监护室（ICU）住院时间延长等问题[3]。胃肠动力药是促进患者术后胃肠功能恢复的常见用药，能有效缓解患者术后消化功能紊乱症状。笔者选择2011年1月至2021年12月海军军医大学第一附属医院心血管外科收治的184例三尖瓣重度反流患者，观察并分析术后3 d内预防性使用胃肠动力药在体外循环下三尖瓣置换术患者的临床治疗效果，现报告如下。
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本研究为回顾性分析，纳入对象为2011年1月至2021年12月于我院收治的重度三尖瓣反流患者。纳入标准：①患者临床诊断为重度三尖瓣反流；②患者接受体外循环下三尖瓣置换手术。排除标准：①手术后3 d内死亡患者；②手术后3 d内出现消化道症状的患者。共收集符合纳入标准的重度三尖瓣反流患者184人，其中，男性患者76例（40.98％），中位年龄54.0[47.0，66.0]岁，女性患者108例（59.02％），中位年龄60.0[52.0，66.0]岁。
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患者入院后，行术前常规检查。对符合手术指征且有手术意愿的患者采用胸部正中切口或右胸外侧切口进行手术。手术过程中对患者建立体外循环，行生物瓣或机械瓣置换术。术后于我院心外科ICU进行进一步治疗。
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收集患者的人口统计学资料，包括年龄、性别、疾病史等，术后3 d内胃肠动力药服用情况，术后首次排便时间，手术3 d后胃肠道相关症状，手术3 d后急性肾衰竭、肺部感染、脑卒中等并发症发生情况。此外，收集并记录患者ICU住院时间、机械通气时间、胃管置入时间。
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术后3 d内服用胃肠动力药定义为预防组，术后3 d内未服用胃肠动力药定义为对照组。排便延迟判定：术后3 d内（包括第3天）排便为正常排便，术后3 d以上排便为排便延迟。
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采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据统计分析。符合正态分布的计量资料采用t检验进行统计，以（
$\bar x $ ±s）表示；不符合正态分布的计量资料采用非参数分析进行统计，以中位数（四分位数间距）[M（QL ~ QU）]表示。计数资料采用卡方（χ2）检验进行统计，以例数（百分比）[n （％）]表示。P<0.05表示差异具有统计学意义。 -
在纳入研究的184例重度三尖瓣反流患者中，有101例患者（54.89％）术后3 d服用胃肠动力药，其中，72例患者（39.13％）术后服用莫沙必利，36例患者（19.57％）术后服用多潘立酮，7例患者（3.80％）同时服用莫沙必利和多潘立酮；83例患者（45.11％）术后3 d内未服用胃肠动力药。两组患者在年龄、性别、BMI、疾病史、手术史均无统计学差异（P>0.05），见表1。
表 1 两组患者一般资料比较
项目 预防组 对照组 χ2（Z）值 P值 年龄 （岁） 56.0 [51.0，67.0] 59.0[49.0，65.0] −0.039 0.970 男性[n （％）] 40 （39.6） 36 （43.4） 0.267 0.653 BMI （kg/m2） 22.5 [20.4，24.0] 21.7 [19.0，23.9] −1.744 0.081 糖尿病[n （％）] 8 （7.9） 6 （7.2） 0.031 1.000 高血压[n （％）] 12 （11.9） 8 （9.6） 0.237 0.645 肝硬化[n （％）] 3 （3.0） 4 （4.8） 0.426 0.703 肾功能不全[n （％）] 3 （3.0） 1 （1.2） 0.668 0.628 脑卒中史[n （％）] 5 （5.0） 8 （9.6） 1.525 0.256 心脏手术史[n （％）] 79 （78.2） 57 （68.7） 2.152 0.177 -
预防组患者术后平均首次排便时间为3.32 d，低于对照组患者术后平均首次排便时间4.67 d。预防组患者中排便延迟的发生率为40.1%，显著低于对照组患者排便延迟发生率65.1%，差异均具有统计学意义（P<0.05），见表2。
表 2 两组患者首次排便时间比较
项目 预防组 对照组 χ2（Z）值 P值 排便时间 （t/d） 3.0[2.0，4.0]*** 4.0[3.0，5.0] −3.634 <0.001 排便延迟[n （％）] 41 （40.6）** 54 （65.1） 10.920 0.001 **P<0.01，***P<0.001，与对照组比较。 -
预防组患者腹胀症状发生率明显低于对照组患者，差异具有统计学意义（P<0.05），其他胃肠功能障碍未见统计学差异（P>0.05），见表3。
表 3 两组患者胃肠功能障碍发生情况比较
项目 预防组[n （％）] 对照组[n （％）] χ2（Z）值 P值 恶心 11 （10.9） 10 （12.0） 0.060 0.820 呕吐 9 （17.8） 5 （6.0） 0.540 0.581 腹胀 2 （2.0）* 8 （9.6） 5.199 0.045 腹泻 3 （3.0） 6 （7.2） 1.776 0.303 消化道出血 4 （4.0） 3 （3.6） 0.015 1.000 *P<0.05，与对照组比较。 -
预防组患者肺部感染发生率显著低于对照组患者（P<0.05），其余术后并发症未见统计学差异（P>0.05）。此外，预防组患者ICU时长、气管插管时长、胃管置入时长均短于对照组患者，差异具有统计学意义（P<0.05），见表4。
表 4 两组患者预后及并发症比较
项目 预防组 对照组 χ2（Z）值 P值 死亡[n （%）] 6 （5.9） 9 （10.8） 1.463 0.283 心功能不全[n （%）] 4 （4.0） 3 （3.6） 0.015 1.000 肾衰[n （%）] 5 （5.0） 10 （12.0） 0.080 0.105 肺部感染[n （%）] 5 （5.0）* 12 （14.5） 4.911 0.039 癫痫/脑卒中[n （%）] 3 （3.0） 4 （4.8） 0.426 0.703 ICU时长 （t/h） 100.0[25.5，85.0]* 176.5[43.0，119.0] −2.190 0.028 气管插管时长 （t/h） 41.0[7.0，21.5]** 126.0[15.0，44.0] −3.127 0.002 胃管置入时长（t/h） 67.0[10.5，26.0]** 143.0[17.0，82.0] −3.191 0.001 *P<0.05，**P<0.01，与对照组比较。 -
重度三尖瓣反流患者常伴有严重的右心衰竭，可能引起患者内脏静脉压长期升高，从而导致患者肠细胞长期缺血和肠屏障功能的破坏[4]。此外，肠黏膜血流在正常生理条件下为黏膜细胞提供足够的氧气和营养，以维持正常的消化功能，而在体外循环的条件下，例如手术后，可能会出现肠黏膜缺血和再灌注损伤，引起患者肠通透性增加和屏障功能受损，导致胃肠蠕动功能降低[5-7]。在本研究中，肠功能紊乱可能是接受体外循环下三尖瓣置换手术患者排便延迟的重要原因。术后胃肠功能障碍增加了住院时间、护理成本和术后发病率。因此，对于体外循环下三尖瓣置换术患者术后应进行早期胃肠功能干预。
本研究排除了手术后3 d内发生消化道症状的患者。这些患者在发生不良反应后通常采用多种手段辅助治疗，这可能会影响对胃肠动力药预防效果的判断，故不纳入本研究。胃肠促动药能够加强胃肠蠕动，促进胃排空，协调胃肠运动，主要用于治疗胃肠道疾病，如功能性消化不良，胃食管反流病，糖尿病性胃轻瘫和术后肠梗阻[8]。本研究中选用莫沙必利和或多潘立酮作为胃肠动力药给药方案，其中莫沙必利给药剂量为5 mg，每日3次；多潘立酮给药剂量为10 mg，每日3次。莫沙必利是一种选择性5-HT4受体激动剂，通过兴奋胃肠道5-HT4受体，从而增加乙酰胆碱的释放，促进患者胃肠道蠕动和排空[9]。多潘立酮是一种多巴胺受体拮抗剂，由于其对胃和小肠的化学感受器触发区和运动功能的影响，常被充当为止吐剂和胃肠促动力剂[10]。同莫沙必利或多潘立酮单独使用相比，二者联合应用有助于患者术后胃肠功能的早期恢复，但可能会增加患者腹泻风险[11]。本研究表明，胃肠动力药在术后3 d内预防性使用，能有效促进三尖瓣置换术后患者的排便，降低排便延迟的发生率。合理的术前生活方式和饮食措施、术后胸段硬膜外镇痛、水电解质平衡、口香糖咀嚼、预防性使用泻药也可作为预防术后排便延迟的有效措施[12, 13]。对于已经出现排便延迟的患者，渗透性或黏液性泻药、促动力药物和维持水电解质平衡等干预措施对缓解症状具有重要意义[14]。
在危重患者的管理中，胃肠动力障碍会继发许多并发症，如反流或误吸导致肺功能降低和呼吸机相关性肺炎、营养不良、败血症等[15]。本研究发现，预防性服用胃肠动力药能有效降低三尖瓣置换术患者术后肺部感染的发生率，并降低术后ICU、机械通气和胃管置入的时间。目前，有研究表明莫沙必利对胃造瘘术患者预防肺炎的有益作用[16]。此外，定期给予多潘立酮可降低急性缺血性卒中患者吸入性肺炎的发生率，缩短住院时间，改善短期临床结局[17]。因此，莫沙必利和多潘立酮等胃肠动力药的促动力作用在三尖瓣术后患者中预防吸入性肺炎方面可能扮演重要作用，值得临床推广和使用。
Observation of the prophylactic use of prokinetic agents in patients after tricuspid valve replacement under cardiopulmonary bypass
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摘要:
目的 对体外循环下行三尖瓣置换术后患者服用胃肠动力药的治疗效果进行临床分析。 方法 选取2010年6月至2021年12月在海军军医大学第一附属医院心血管外科接受体外循环下三尖瓣置换术的患者作为研究对象，收集并回顾性分析术后3 d内，服用胃肠动力药（预防组）与未服用胃肠动力药（对照组）患者的基线资料、术后首次排便时间和术后恢复情况。 结果 筛选患者184例，其中，预防组101例，对照组83例。预防组患者首次排便时间明显早于对照组患者排便时间（P<0.05），预防组患者腹胀、肺部感染的概率明显低于对照组患者，且预防组患者ICU时长、术后机械通气时长、胃管置入时长明显短于对照组患者（P<0.05）。 结论 术后3 d内服用胃肠动力药能有效改善体外循环下三尖瓣置换术患者预后。 Abstract:Objective To analyze the postoperative therapeutic effect of prokinetic agents in patients after tricuspid valve replacement （TVR） under cardiopulmonary bypass. Methods Patients received TVR under cardiopulmonary bypass （during June 2010 to December 2021） in the department of Cardiovascular Surgery of the First Affiliated Hospital of Naval Medical University were selected as the subjects of our study. The data of basic characteristics, first postoperative defecation time and postoperative recovery condition were collected and retrospectively analyzed in the patients taking prokinetic agents within three days after surgery （prevention group） and patients not taking prokinetic agents within three days after surgery （control group）. Results A total of 184 patients were selected, including 101 in the prevention group and 83 in the control group. The first defecation time of patients in the prevention group was significantly earlier than that in the control group （P<0.05）. The incidences of abdominal distension and pulmonary infection in the prevention group were significantly lower than that in the control group. The length of time in ICU, postoperative mechanical ventilation and nasogastric tube decompression in the prevention group were significantly shorter than that in the control group （P<0.05）. Conclusion Taking prokinetic agents within three days after TVR under cardiopulmonary bypass could effectively improve the prognosis of patients. -
Key words:
- prokinetic agents /
- tricuspid valve replacement /
- clinical effect /
- retrospective study
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人口老龄化、慢性病发病率增加、高价新药持续推出等因素使得全球医疗卫生支出迅速增长。为了控制药品费用，降低医疗费用开支，各国政府纷纷出台鼓励仿制药品研发和使用的政策[1]。研究显示，2003年—2012年，仿制药的替代为美国节省了超过1.5万亿美元的费用[2]。2018年，我国三级医院的患者门诊年人均费用为322.1元，其中药品费用占42.2%[3]，通常发达国家药品费用占20%[4]。而我国，广大公众的医疗消费水平还不高，质优价廉的仿制药仍是满足我国公众基本用药的重要来源和手段。近年来，国务院从国家战略层面提出开展仿制药质量一致性评价，以提高仿制药质量和用药可及性。尤其是在2018年11月，为了降低医疗开支，控制药品费用，国家组织了在北京、天津、上海、重庆4个直辖市和沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安7个城市(简称“4+7”城市)试点药品集中带量采购。各试点城市委派代表组成联合采购办公室，代表公立医疗机构实施集中采购，兼顾药品采购数量和中标价格，通过以“量”换“价”的方式，促进仿制药替代原研药使用，达到合理降低药品费用的目的[5]。2019年2月29日，上海市发布了《关于本市执行“4+7”城市药品集中采购中选结果的通知》，正式公布了“4+7”中选品种及执行时间，要求上海市所有医保定点医疗机构于3月20日正式统一执行。
本研究通过评估该政策实施对上海市某公立三级综合医院门诊治疗心血管疾病的仿制药与原研药的利用情况的影响，分析仿制药替代策略带来的经济效益，为完善相关药物政策提供实证依据。
1. 资料与方法
1.1 目标疾病与目标药物
本研究根据《中国高血压防治指南2018年修订版》[6]中常用降压药及《冠心病合理用药指南第2版》[7]中常用治疗冠心病药对照该院药品使用目录，选择使用比例高，既有仿制药又有对应原研药的口服固体制剂品种。由于缓、控释剂型与普通制剂成本不同，所以本研究均选取相同剂型药物。另外，为了进行对比，单独选取了中选带量采购品种的原研药福辛普利作为对照（该药品没有对应仿制药品种），分析其在带量采购政策实施前后的药物利用状况的变化，并与其他仿制药进行比较。
共选取高血压和冠心病的目标药物11种，分别是治疗高血压的降压药物：硝苯地平、氨氯地平、缬沙坦、厄贝沙坦氢氯噻嗪、坎地沙坦、替米沙坦、替米沙坦氢氯噻嗪、奥美沙坦；治疗冠心病的药物：氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。其中氨氯地平、厄贝沙坦氢氯噻嗪、氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀5个仿制药品种为带量采购目录品种（其对应原研药未中选带量采购），即中选品种，其余6个仿制药及其对应的原研药品种均为非带量采购目录品种，即未中选品种。
1.2 数据来源
数据来源于上海市某三级医院的药品信息管理系统，分别抽取2018年4月1日至9月30日及2019年4月1日至9月30日该院用药数据，包括药品使用量、销售金额等。本研究采用世界卫生组织（WHO）官方网站提供的药物限定日剂量（defined daily dose, DDD）确定各药物的DDD值。因为高血压的复方制剂厄贝沙坦氢氯噻嗪和替米沙坦氢氯噻嗪无法在WHO网站直接查询到DDD值，所以根据WHO发布的《ATC分类和DDD分配指南（2020）》[8]分配原则，可以采用日维持剂量，且DDD值为每日给药的片数。
1.3 方法
1.3.1 使用数量和使用金额占比
医院药品零加成后，医院销售价等于采购价，统一采用药品采购价作为研究对象。研究时间分两组：政策实施前（2018年4月至9月）和政策实施后（2019年4月至9月）。研究中某一种药物的使用数量可以标化为该药品的用量(DDDs)，DDDs =某药品的消耗总剂量(mg)/该药DDD值(mg), DDDs反映了某药物的使用人数和人均使用频率，该值越大，表明使用人数越多或人均使用率越高[9]；用一个DDD的购买费用作为该药物的日费用，以此反映该药物的可负担性。日费用(DDDc)=[某药品采购价/该药每盒的剂量(mg)]×该药DDD值(mg)。
中选和未中选原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为该组内对应类型原研药或仿制药的DDDs和使用金额，分别除以原研药和仿制药的使用数量总DDDs和使用总金额。原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为两种类型的原研或仿制药使用数量和金额占比的总和。
1.3.2 日费用及使用数量
以每组中选和未中选原研药或仿制药DDDc的加权平均费用作为研究对象，观察政策实施前后两种类型原研药及仿制药的日费用和使用数量的变化情况。原研药和仿制药DDDc是所有原研或仿制药DDDc的加权平均价格。
1.3.3 潜在费用节省率
因为药品的品种一直处于动态变化之中，而且每年的就诊人数在不断增长，本研究分别将政策实施前后的仿制药及原研药的数据进行分析，得到每个目标药品的日费用比及潜在费用节省情况。
仿制药与原研药的日费用比=仿制药DDDc/原研药DDDc×100%。
潜在节省的药品费用是指如果药物使用量不变，以仿制药替代原研药可以节省的费用。潜在费用节省率是指某药品节省的费用除以该原研药在4月至9月的使用金额。
节省费用(P)=Σ(原研药DDDc-仿制药DDDc)×原研药DDDs
潜在费用节省率=（P/原研药4月至9月使用金额）×100%
2. 结果
2.1 使用数量和使用金额占比
政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比见表1。
表 1 带量采购政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比(%)时间 未中选药品数量占比 中选药品数量占比 未中选药品金额占比 中选药品金额占比 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 38.74 6.08 45.58 9.60 26.44 2.39 59.59 11.59 2019.04-09 33.89 7.95 24.22 33.94 38.93 4.76 39.23 17.07 由表1可知，政策实施后，未中选和中选的原研药使用数量占比都呈现下降趋势，分别下降了12.52%和46.86%。未中选原研药使用金额占比呈现上升趋势，上升了47.24% ，而中选原研药使用金额占比下降了34.17%。未中选和中选的仿制药使用数量占比和金额占比都呈上升趋势，使用数量占比分别上升了30.76%、253.54%，使用金额占比分别上升了99.16%、47.28%。所有目标药物原研药使用数量和使用金额占比呈现下降趋势，使用数量占比下降更快。使用数量占比由84.32%下降至58.12%，降幅为31.07%；使用金额占比由86.02%下降至78.16%，降幅为9.14%。仿制药的使用数量和使用金额占比都呈现上升趋势，其中使用数量占比上升更快，上升了167.09%，使用金额占比上升了56.22%。
2.2 日费用及使用数量
带量采购政策实施前后目标药品原研药和仿制药DDDc、DDDs及使用总金额见表2和表3。
表 2 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的日费用(单位：元)时间 未中选药品的DDDc 中选药品的DDDc 仿制药DDDc 原研药DDDc 仿制药/原研药价格比(%) 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 4.61 2.65 8.83 8.16 6.02 6.89 0.87 2019.04-09 4.46 2.33 6.29 1.95 2.02 5.22 0.39 表 3 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的总用量及总金额时间 未中选药品DDDs 中选药品DDDs 仿制药DDDs 原研药DDDs 使用总金额（万元） 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 633 248 99 460 745 059 156 859 256 319 1 378 307 1 104.35 2019.04-09 611 842 143 490 437 290 612 604 756 095 1 049 132 700.72 由表2和表3可知，政策实施后，总的药品使用数量增加了10.44%，使用总金额却下降了36.55%。11种目标药物原研和仿制品种的DDDc均呈下降趋势，但是仿制药下降幅度更大，降幅达到66.45%，而原研药价格降幅为24.24%；仿制药与原研药在两组中加权平均日费用的比值从0.87下降到0.39，费用差距明显变大。未中选的原研药DDDc下降了3.25%，中选的下降28.77%；而仿制药则分别下降了12.08%、76.10%。相比于政策实施前，原研药使用量呈现下降趋势，下降了23.88%；而仿制药使用量呈现上升趋势，上升了194.98%，仿制药使用率明显提高。其中未中选和中选的原研药使用数量分别下降3.38%、41.31%；仿制药分别增加44.27%、290.54%。对照药品中选原研品种福辛普利的DDDs由3099增加到5451，增加了75.90%，DDDc由4.20元下降至1.26元，下降了70.00%。福辛普利日费用下降幅度与中选仿制药品种相似，且远高于未中选原研药的下降幅度，但其使用量的增加幅度不如中选仿制药品种，可能与该药本身临床应用较少有关。
2.3 仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率
带量采购政策实施前后各目标药物仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率见表4和表5（表格中药企名称为简称）。
表 4 带量采购政策实施前11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药日费用比 原研药DDDs 潜在节省费用（万元） 硝苯地平控释片 2.64 4.02 拜耳 0.66 151 130 20.79 氨氯地平片① 1.95 4.43 辉瑞 0.44 165 592 41.18 缬沙坦胶囊 2.58 5.17 诺华 0.50 165 494 42.89 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.62 4.53 赛诺菲 0.58 70 791 13.52 坎地沙坦酯片 2.18 5.17 武田制药 0.42 51 107 15.26 替米沙坦片 2.00 2.66 勃林格殷格翰 0.75 132 790 8.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.49 勃林格殷格翰 0.84 21 644 1.93 奥美沙坦酯片 4.66 6.49 第一三共制药 0.72 111 083 20.30 氯吡格雷片① 10.08 17.13 赛诺菲 0.59 151 375 106.83 阿托伐他汀钙片① 6.12 8.53 辉瑞 0.72 240 765 57.99 瑞舒伐他汀钙片① 6.88 7.53 阿斯利康 0.91 116 536 7.52 潜在节省费用总计 337.03 费用节省率，% 35% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 表 5 带量采购政策实施后11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药
日费用比原研药DDDs 2019年实际
总节省
费用（万元）潜在节省费用
（万元）硝苯地平控释片 1.62 4.02 拜耳 0.40 172 242 –8.19 41.26 氨氯地平片① 0.59 3.26 辉瑞 0.18 102 340 40.45 27.28 缬沙坦胶囊 2.53 5.01 诺华 0.51 153 188 6.96 37.92 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.18 3.67 赛诺菲 0.59 42 280 15.96 6.31 坎地沙坦酯片 2.18 4.45 武田制药 0.49 49 105 4.48 12.56 替米沙坦片 1.54 2.54 勃林格殷格翰 0.61 119 014 3.64 11.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.39 勃林格殷格翰 0.85 16 639 1.37 1.31 奥美沙坦酯片 4.59 6.49 第一三共制药 0.71 101 654 3.89 19.27 氯吡格雷片① 3.34 13.10 赛诺菲 0.25 74 032 191.82 72.26 阿托伐他汀钙片① 0.94 6.11 辉瑞 0.15 137 977 123.19 71.29 瑞舒伐他汀钙片① 1.31 5.54 阿斯利康 0.24 80 661 20.07 34.13 节省费用总计 403.63 333.99 费用节省率，% 61% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 政策实施前后，11种目标药物仿制药与原研药的日费用比分别在0.42～0.91、0.15～0.85之间。两组中日费用比差异最大的分别是坎地沙坦酯片和阿托伐他汀钙片，最小的是瑞舒伐他汀钙片和替米沙坦氢氯噻嗪片。该政策实施后，原研药和仿制药销售总金额减少了403.63万元。如果将政策实施前后目标药品原研药全部替换成仿制药，则该医院分别可节省潜在费用为337.03、333.99万元；潜在费用节省率为35%、61%。由于带量采购政策实施后，除硝苯地平、替米沙坦、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀外，原研药品种使用数量下降，而原研药与仿制药DDDc差值下降并不明显，导致潜在节省费用减少了66.41万元，故政策实施后潜在节省费用下降不是十分明显。因为潜在节省费用变化不大，而原研药使用金额却大幅下降，所以潜在费用节省率相对于政策实施前变化十分明显。
3. 讨论
3.1 带量采购政策对仿制药替代和药品费用的影响
带量采购政策实施后，仿制药使用数量DDDs大幅增加，原研药使用数量下降，患者的药品费用明显减少。仿制药使用数量急剧上升是因为大部分中选品种为仿制药，该政策执行下，医院每月必须要完成约定额度的中选品种使用数量，否则将受到处罚，如政府部门减少对医院改革的奖励资金、取消医院的医保定点资格以及降低医院的等级等[10]。同时对医生处方用药产生一定的行政压力，如医院对未优先使用带量采购药品的医生进行经济惩罚和约谈等，利用行政措施促使医生使用中选品种。由于以量换价政策的实施，药品价格降低，在医生和药师的用药教育下，部分患者愿意接受效果相同而价格更低的仿制药进行治疗。并且中选药品价格下降对未中选的药品产生“波纹效应”[11]，导致药品的整体价格下降。
3.2 带量采购政策对仿制药使用的数量和金额占比产生影响
政策实施后，11种目标药品仿制药使用数量及金额占比上升明显，如仿制药使用金额占比分别由13.98%上升到21.84%，这一结果与北京市85家二、三级公立医院调查的结果相似，其心血管类仿制药金额占比为18.93%[12]。然而，长期以来，在医师和患者中业已形成了仿制药质量和疗效远不及原研药的认知。只有保证仿制药质量和效果与原研药相同，仿制药才能真正的替代原研药，因此我国仍需要加快仿制药一致性评价。研究中发现仿制药使用率低于原研药，可能与医生的处方习惯和患者对仿制药的态度有关。本文未中选品种有一半以上，医生受到的带量采购政策的约束较少，在临床诊疗过程中，可能会优先选择同样治疗心血管疾病且存在原研产品的药物。虽然药监部门宣称仿制药与原研药拥有相同的质量和疗效，但临床疗效评价的真实世界证据的缺乏，使医生和患者对于仿制药的效果仍然有很多顾虑[13]。因此，政府部门应鼓励相关企业和医疗机构开展仿制药与原研药一致性研究，确证仿制药在临床实际使用过程中是否能够真正有效替代原研药，并及时公布相关研究结果。同时，需要制定更详细的临床用药指南来规范医师的处方行为；完善奖励机制，鼓励医生和药师优先使用仿制药，如向医生和患者普及仿制药的相关知识，提高仿制药的替代使用率。对仿制药宣传教育活动进行适当的资金支持；扩大在权威媒体上的宣传；积极进行社区教育，帮助患者了解仿制药和一致性评价制度，减少医患之间的矛盾。
3.3 带量采购政策对原研药与仿制药价格差异的影响
政策实施后11种目标药物的原研药比仿制药价格高出548.03%～17.15%，大部分药品超过了原研与仿制药价格差应在30%以下的规定[14]。这一结果与我国某省198个样本药品调查结果吻合，该省原研药与仿制药价格差异倍数的均值为3.6倍[15]。原研药因其质量优势通常与仿制药实行区别定价，缺乏竞争导致价格水平较高，仿制药竞争激烈导致价格较低。并且带量采购政策实施后，仿制药价格下降明显，原研药价格降幅较小，导致原研药与仿制药价格差进一步增大。因此，政府应该发挥主导作用，加强对原研和仿制药品价格的监管力度；药品企业在降价时，应该以保证药品质量为前提，遵循经济规律，避免出现过去集中招标采购的断供和弃标现象。
综上，带量采购政策实施后，心血管类原研药使用数量和金额下降，仿制药使用数量上升，患者的药品费用支出减少；仿制药的替代率仍然较低，存在很大的费用节省空间；原研药与仿制药价格差距增大。本文中，带量采购政策实施对药物利用的经济性方面产生了积极影响。带量采购的目的，通过促进竞争，推动药品降价和仿制药替代，通过量价挂钩、及时回款降低医药企业销售费用和财务成本，进一步降低药品价格。通过设定质量门槛，让患者以更低廉的价格用上质量高效的药品。本文发现政策实施后药品价格下降，仿制药替代效应明显， DDDc下降的同时DDDs上涨，总体使用金额下降，改革基本达到预期目标。当然，带量采购还面临着如何保障质量、如何提升药品企业参与一致性评价的积极性、医院使用中选药品的积极性等挑战，需要配套政策加以完善。比如，应当进一步加大仿制药替代原研药的政策宣传，扩大政策实施的范围，加快仿制药一致性评价进程和采取措施避免原研药与仿制药价格差距的扩大。
本研究不足之处是在上海市的1家公立三级医院进行的研究，仅选择了治疗心血管疾病的11种药物，分析范围有一定局限性。未来的研究可以进一步扩大研究范围，将该城市不同级别医院都作为研究对象，按照治疗的不同疾病，分析各药品的原研药和仿制药使用情况，提供更全面的参考。
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表 1 两组患者一般资料比较
项目 预防组 对照组 χ2（Z）值 P值 年龄 （岁） 56.0 [51.0，67.0] 59.0[49.0，65.0] −0.039 0.970 男性[n （％）] 40 （39.6） 36 （43.4） 0.267 0.653 BMI （kg/m2） 22.5 [20.4，24.0] 21.7 [19.0，23.9] −1.744 0.081 糖尿病[n （％）] 8 （7.9） 6 （7.2） 0.031 1.000 高血压[n （％）] 12 （11.9） 8 （9.6） 0.237 0.645 肝硬化[n （％）] 3 （3.0） 4 （4.8） 0.426 0.703 肾功能不全[n （％）] 3 （3.0） 1 （1.2） 0.668 0.628 脑卒中史[n （％）] 5 （5.0） 8 （9.6） 1.525 0.256 心脏手术史[n （％）] 79 （78.2） 57 （68.7） 2.152 0.177 
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表 2 两组患者首次排便时间比较
项目 预防组 对照组 χ2（Z）值 P值 排便时间 （t/d） 3.0[2.0，4.0]*** 4.0[3.0，5.0] −3.634 <0.001 排便延迟[n （％）] 41 （40.6）** 54 （65.1） 10.920 0.001 **P<0.01，***P<0.001，与对照组比较。
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表 3 两组患者胃肠功能障碍发生情况比较
项目 预防组[n （％）] 对照组[n （％）] χ2（Z）值 P值 恶心 11 （10.9） 10 （12.0） 0.060 0.820 呕吐 9 （17.8） 5 （6.0） 0.540 0.581 腹胀 2 （2.0）* 8 （9.6） 5.199 0.045 腹泻 3 （3.0） 6 （7.2） 1.776 0.303 消化道出血 4 （4.0） 3 （3.6） 0.015 1.000 *P<0.05，与对照组比较。
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表 4 两组患者预后及并发症比较
项目 预防组 对照组 χ2（Z）值 P值 死亡[n （%）] 6 （5.9） 9 （10.8） 1.463 0.283 心功能不全[n （%）] 4 （4.0） 3 （3.6） 0.015 1.000 肾衰[n （%）] 5 （5.0） 10 （12.0） 0.080 0.105 肺部感染[n （%）] 5 （5.0）* 12 （14.5） 4.911 0.039 癫痫/脑卒中[n （%）] 3 （3.0） 4 （4.8） 0.426 0.703 ICU时长 （t/h） 100.0[25.5，85.0]* 176.5[43.0，119.0] −2.190 0.028 气管插管时长 （t/h） 41.0[7.0，21.5]** 126.0[15.0，44.0] −3.127 0.002 胃管置入时长（t/h） 67.0[10.5，26.0]** 143.0[17.0，82.0] −3.191 0.001 *P<0.05，**P<0.01，与对照组比较。
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