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苯磺酸顺阿曲库铵为临床常用的中长效肌肉松弛药，苏醒期药物在体内的残留导致残余肌松的发生，成为导致麻醉后发生呼吸系统不良事件的主要原因，尤其是老年患者，术后残留会带来更严重的不良后果[1]，因此对老年患者手术后血浆中苯磺酸顺阿曲库铵的残留进行监测有重要意义。苯磺酸顺阿曲库铵易发生霍夫曼降解，温度和pH值的升高会加速降解[2]，因此，临床收集的血浆样本的稳定保存至关重要。本研究在既往文献报道的HPLC法及高效液相色谱-质谱（LC-MS）法[3-6]基础上，开发了一种用灵敏、准确、高效的超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）测定人血浆中苯磺酸顺阿曲库铵浓度的方法，有效避免了苯磺酸顺阿曲库铵的降解，对老年患者手术后血浆中苯磺酸顺阿曲库铵浓度随时间变化的规律进行研究，探讨自体血回输对患者体内苯磺酸顺阿曲库铵浓度的影响。
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Agilent 1290 UPLC超高效液相色谱（安捷伦，美国）；Agilent 6470三重四极杆质谱，配备AJS-ESI喷射流电喷雾离子源（安捷伦，美国）；SECURA125-1CN型电子天平（赛多利斯，德国）；Arium® mini 超纯水机（赛多利斯，德国）。
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苯磺酸顺阿曲库铵对照品（中国食品药品检定研究院，批号101170-201902，纯度>98%）；内标维库溴铵对照品（中国食品药品检定研究院，批号100813-201603，纯度>99%）；甲酸、乙酸铵为色谱纯（麦克林，中国）；乙腈为质谱纯（霍尼韦尔，美国）；水为超纯水。
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色谱柱为SHISEIDO（资生堂）ADME（3.0 mm×100 mm，2.7 μm），柱温35 ℃；流动相系统以含0.1%甲酸的2 mmol/L乙酸铵溶液为A相，以乙腈溶液为B相，等度洗脱，A∶B=30∶70（V/V），流速：0.35 ml/min；进样量2 μl，分析时间3 min。
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选择AJS-ESI离子源正离子模式，离子源参数设置：雾化器压力40 psi；干燥气流速11 L/min；干燥气温度350 ℃；鞘气流速11 L/min；鞘气温度350 ℃；毛细管电压4 000 V。
多重反应监测（MRM）参数：苯磺酸顺阿曲库铵464.3→358.2（m/z），碎片电压135 V，碰撞能量20 eV，保留时间为2.05 min；维库溴铵（IS）557.4→356.3（m/z），碎片电压135 V，碰撞能量35 eV，保留时间为1.86 min。
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取苯磺酸顺阿曲库铵对照品约1.5 mg，精密称定，置于2 ml棕色称量瓶中，精密加入含0.1%甲酸的乙腈溶液溶解并涡旋混匀，配成浓度为1.0 mg/ml的储备液；取上述储备液适量，用含0.1%甲酸的乙腈溶液按比例逐级稀释，配成浓度为400~100 000 ng/ml的标准溶液，置于4 ℃冰箱备用。
同法配制浓度为800、40 000、80 000 ng/ml的质控溶液，置于4 ℃冰箱备用。
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取维库溴铵对照品约1.5 mg，精密称定，置于2 ml棕色称量瓶中，精密加入含0.1%甲酸的乙腈溶液溶解并涡旋混匀，配成浓度为1.0 mg/ml的内标储备液；取上述储备液用含0.1%甲酸的乙腈溶液稀释为500 ng/ml的内标标准溶液，置于4 ℃冰箱备用。
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精密吸取空白人血浆与不同浓度的苯磺酸顺阿曲库铵标准溶液，配制为浓度为20、50、100、250、500、1 000、2 500、5 000 ng/ml的苯磺酸顺阿曲库铵模拟标准曲线样品。同法配制浓度为40、2 000、4 000 ng/ml的质控样品。
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取血浆样品50 µl，加入50 µl的维库溴铵内标标准溶液、400 µl的含0.1%甲酸的乙腈溶液，涡旋1 min， 13 000 r/min（5 ℃）离心5 min，取上清液100 µl进样。
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该临床试验经上海市浦东新区公利医院医学伦理委员会审批同意，批件号：（2020）临审第（018）号。选取老年脊柱手术患者给予咪达唑仑0.05 mg/kg，丙泊酚1.5 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、苯磺酸顺阿曲库铵0.2 mg/kg麻醉诱导；诱导后进行急性等容性血液稀释（ANH），采集总血容量的10% 血液冷藏保存于ACD储血袋中；术中丙泊酚2.5 μg/ml、瑞芬太尼0.1~0.2 μg/(kg·min)、苯磺酸顺阿曲库铵2.0 μg/(kg·min)维持麻醉，于手术主要步骤完成后停止泵注苯磺酸顺阿曲库铵并回输采集的自体血液。收集麻醉诱导结束（T1）、术毕（T2）、术毕0.5 h（T3）、术毕1 h（T4）、回输时刻ACD血袋（LT）的血样各5 ml，于3 000 r/min离心5 min，分离得血浆，精密吸取1 ml血浆置于事先加入100 µl的2%甲酸水溶液的冻存管中，振摇10 s混合后，于−80 ℃冰箱保存。
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取空白人血浆样品、模拟血浆样品（苯磺酸顺阿曲库铵浓度为5 000 ng/ml）以及手术中采集的人血浆样品，分别按“2.1.4”项下进行血浆样品前处理后进样，获得相应的零点样品、模拟样品及人血浆样品的色谱图；空白人血浆样品处理时以含0.1%甲酸的乙腈溶液代替内标溶液，获得双空白样品的色谱图。结果表明该方法选择性良好，见图1。
图 1 人血浆中苯磺酸顺阿曲库铵及内标维库溴铵典型色谱图
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以血浆中苯磺酸顺阿曲库铵浓度为X，苯磺酸顺阿曲库铵与维库溴铵的峰面积比值为Y，用1/X权重求得回归方程：Y=0.002 6 X+0.010 9，（r=0.999 7），表明在20～5 000 ng/ml范围内线性关系良好。
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通过在定量上限样品（浓度为5 000 ng/ml）之后立即进样分析双空白样品来评估系统残留。结果显示双空白样品中苯磺酸顺阿曲库铵的峰面积不超过该分析批定量下限样品待测物峰面积的20.0%，内标维库溴铵的峰面积不超过该分析批标准曲线内标最小峰面积的5.0%，表明该方法的残留效应不影响测定。
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进样分析低、中、高3个浓度（40、2 000、4 000 ng/ml）的质控样品，每个浓度平行操作6份，连续分析3 d，计算批内、批间的精密度（RSD）及准确度（RE），结果表明批内和批间的RSD<10%，RE<±10%，见表1。
表 1 苯磺酸顺阿曲库铵精密度和准确度考察结果
浓度(ng/ml) 批内（n=6） 批间（n=18） 精密度
（RSD,%）准确度
（RE,%）精密度
（RSD,%）准确度
（RE,%）40 3.10 1.34 7.66 −7.67 2 000 8.27 −5.98 5.23 −7.75 4 000 6.47 4.62 9.34 −5.17 -
配制两种溶液，其中苯磺酸顺阿曲库铵和维库溴铵的浓度均与低、中、高浓度质控样品处理后的浓度一致：①将6个不同来源的空白人血浆按“2.3.1”项下处理为双空白样品后，加入苯磺酸顺阿曲库铵和维库溴铵对照品溶液；②配制两者的对照品溶液。分别记录两种溶液分析后苯磺酸顺阿曲库铵和维库溴铵的峰面积，以峰面积的比值计算内标归一化的基质效应。
再配制2种溶液：①将低、中、高3个浓度水平的质控样品按“2.1.4”项下处理；②将单一来源的空白人血浆按“2.3.1”项下处理为双空白样品后，加入苯磺酸顺阿曲库铵和维库溴铵对照品溶液，使两者浓度均与低、中、高浓度质控样品处理后的浓度一致。分别记录两种溶液分析后苯磺酸顺阿曲库铵和维库溴铵的的峰面积，以峰面积的比值计算提取回收率。
结果表明，低、中、高浓度的基质效应影响一致，RSD为5.81%，基质效应和提取回收率的考察结果见表2。
表 2 苯磺酸顺阿曲库铵基质效应和提取回收率考察结果
品名 浓度
（ng/ml）内标归一化的
基质效应（%）提取回收率
（%）苯磺酸顺阿曲库铵 40 71.88 83.62 2 000 77.67 83.40 4 000 80.64 88.87 维库溴铵 125.91 -
将新鲜配制的苯磺酸顺阿曲库铵和维库溴铵的储备液（浓度均为1.0 mg/ml）于4 ℃冰箱中放置28 d，以峰面积的偏差考察其稳定性，结果显示苯磺酸顺阿曲库铵峰面积的偏差为−4.37%，维库溴铵峰面积的偏差为4.75%，表明待测物和内标的储备液稳定性良好。再考察低、中、高3个浓度水平的质控样品（浓度为40、2 000、4 000 ng/ml），室温下放置3 h后处理、处理后在自动进样器（4 ℃）放置24 h、反复冻融3次、−80 ℃冰箱中放置30 d的稳定性，每个浓度平行操作6份，结果见表3。
表 3 血浆样品稳定性考察结果
浓度
(ng/ml)室温（n=6） 进样器（n=6） 冻融（n=18） 长期（n=6） 精密度（RSD,%） 准确度（RE,%） 精密度（RSD,%） 准确度（RE,%） 精密度（RSD,%） 准确度（RE,%） 精密度（RSD,%） 准确度（RE,%） 40 6.23 7.30 6.75 −1.86 3.89 −2.19 2.23 8.24 2 000 1.38 0.33 2.57 −7.87 4.72 −8.99 3.62 −12.62 4 000 6.75 −2.25 2.40 −6.04 4.38 −10.96 3.48 −10.89 -
研究纳入8名老年患者，受试者1～4诱导后进行ANH，受试者5～8未进行ANH。采用建立的方法测定临床采集的血浆样本的浓度，结果见表4。
表 4 血浆样品中苯磺酸顺阿曲库铵的含量测定结果（ng/ml）
时间点（t/h） 受试者1 受试者2 受试者3 受试者4 受试者5 受试者6 受试者7 受试者8 T1 332.0 362.3 556.8 388.9 289.5 328.1 359.9 348.3 T2 228.4 190.9 363.6 205.9 65.71 180.3 170.1 158.5 T3 81.66 99.30 174.4 145.9 41.60 68.56 73.07 61.64 T4 50.11 58.34 125.9 84.42 24.72 35.21 40.14 34.22 LT 270.8 338.0 489.9 316.3 -
既往文献报道的苯磺酸顺阿曲库铵血药浓度的检测方法主要有HPLC法及LC-MS法，但往往需要经过真空离心浓缩或氮吹浓缩等较为复杂的样本前处理方法或经梯度洗脱而分析时间较长[3-6]。本研究在此基础上，开发了UPLC-MS/MS检测方法，优化了前处理方法，采用蛋白沉淀法，操作简便，基质效应和提取回收率满足方法学要求；同时筛选了不同的流动相，最终确定含0.1%甲酸的2 mmol/L乙酸铵溶液∶乙腈（30∶70，V/V）等度洗脱，使苯磺酸顺阿曲库铵的离子化程度达到最优，方法验证结果显示该方法的精密度和准确度符合生物样本的分析要求。
苯磺酸顺阿曲库铵易发生霍夫曼降解而消除，温度和pH值的升高会加速其降解[2]，如不加入酸调节pH值，即使在−80 ℃的储存条件下，其仍会很快降解。本研究中，经过对不同浓度甲酸溶液的考察，最终确定标准品的配制溶剂与蛋白沉淀剂均使用含0.1%甲酸的乙腈溶液、血浆样品的收集过程中加入含2%甲酸的水溶液，稳定性研究显示储备液可在4 ℃稳定储存28 d（RE=−4.37%），血浆样本可在−80 ℃稳定储存30 d（低浓度RE=8.24%，中浓度RE=−12.62%，高浓度RE=−10.89%），有效避免了苯磺酸顺阿曲库铵的降解。
残余肌松导致患者出现主观不适，导致低氧或高二氧化碳血症、咽部肌肉无力，严重的出现上呼吸道梗阻影响患者生命安全[7]。国内一项多中心的纳入1 571例腹部手术患者的研究提示，术后肌松残余率高达52.8%[8]，而国外一项使用新斯的明拮抗残余肌松的研究显示，拮抗后仍有63.5%的患者在拔除气管导管时存在残余肌松[9]。ANH常规在麻醉诱导后采集稀释血液，所以其中含有一定量的麻醉药物，本研究中亦检测到离体自体血在回输时刻血袋内含有较高浓度的苯磺酸顺阿曲库铵。回输采集自体血后，患者体内苯磺酸顺阿曲库铵浓度较未进行ANH自体血回输的患者浓度下降缓慢，存在残余肌松的风险。尹磊等[10]研究亦显示，针对老年患者在术毕回输ANH采集自体血存在肌松恢复延迟的现象。因此，针对ANH回输自体血的患者，有必要监测苯磺酸顺阿曲库铵的血浆药物浓度，避免围术期不良事件发生。而本研究建立的检测方法有效、稳定，可以用于临床监测苯磺酸顺阿曲库铵的浓度。
Monitoring of residual cisatracurium besylate in elderly patients plasma at post operation by UPLC-MS/MS
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摘要:
目的 建立超高效液相色谱-串联质谱法（UPLC-MS/MS）测定人血浆中苯磺酸顺阿曲库铵的含量，并应用于临床治疗中监测老年患者手术后血浆中的药物残留。 方法 样品经含0.1%甲酸的乙腈溶液蛋白沉淀处理后，采用SHISEIDO（资生堂）ADME（3.0 mm×100 mm，2.7 μm）色谱柱，流动相以含0.1%甲酸的2 mmol/L乙酸铵溶液和乙腈溶液（30 : 70，V/V），等度洗脱。质谱检测选择AJS-ESI离子源正离子模式，多反应监测（MRM）检测离子对为：苯磺酸顺阿曲库铵464.3→358.2（m/z）、维库溴铵（IS）557.4→356.3（m/z）。收集老年脊柱手术患者麻醉诱导后、手术结束、术后0.5 h、术后1 h以及自体血回输时刻血袋内的血浆样品，于事先加入2%甲酸水溶液的冻存管中保存，测定样本中的苯磺酸顺阿曲库铵的含量，评估自体血回输对老年患者术后血浆苯磺酸顺阿曲库铵浓度的影响。 结果 人血浆中苯磺酸顺阿曲库铵在20~5 000 ng/ml范围内线性良好，r=0.999 7；批内和批间的精密度RSD<10%、准确度RE<±10%；低中高3个浓度的基质效应为71.88%~80.64%、提取回收率为83.62%~88.87%，内标维库溴铵的提取回收率为125.91%，符合方法学要求。老年患者手术后血浆中有一定程度残留的苯磺酸顺阿曲库铵，需严格掌握拔管时间，适当延长患者在麻醉复苏室的停留时间。 结论 该方法灵敏、准确、高效，适用于临床治疗中老年患者手术后血浆中苯磺酸顺阿曲库铵的含量测定。 -
关键词:
- 超高效液相色谱-串联质谱 /
- 苯磺酸顺阿曲库铵 /
- 含量测定 /
- 残余肌松
Abstract:Objective To establish a method for the determination of cisatracurium besylate in human plasma by UPLC-MS/MS which could be used in the monitoring of drug residual in plasma of elderly patients after operation. Methods The samples were precipitated with 0.1% formic acid-acetonitrile solution and separated by an SHISEIDO ADME column(3.0 mm×100 mm, 2.7 μm) for isocratic elution with the mobile phase of water containing 0.1% formic acid with 2 mmol/L ammonium acetate and acetonitrile (30 : 70, V/V). MS condition was optimized in the positive ion detection mode by multiple reaction monitoring (MRM), along with the Agilent jet stream electrospray source interface (AJS-ESI). The precursors to the product ion transitions were m/z 464.3→358.2 for cisatracurium besylate and m/z 557.4→356.3 for vecuronium bromide (the internal standard, IS). Plasma samples of elderly patients undergoing spinal surgery were collected after anesthesia induction, at the end of surgery, 0.5 h and 1 h after surgery, and from the blood bags while autologous blood transfusion, and stored in cryopreservation tubes with 2% formic acid solution. Then the contents of cisatracurium besylate were determined. The effects of autogenous blood transfusion on plasma concentration of cisatracurium besylate in elderly patients after surgery evaluated. Results The calibration curve was linear in the range of 20-5 000 ng/ml for cisatracurium besylate in human plasma, r=0.999 7. The intra-day and inter-day precision and accuracy were good (RSD<10%, RE<±10%). The matrix effect of different concentrations was 71.88%~80.64%. The recovery of different concentrations was 83.62%~88.87%. The recovery of vecuronium bromide (IS) was 125.91%, which conformed with the requirement of methodological validation. There was a certain degree of residual cisatracurium besylate in the plasma of elderly patients, so the extubation time should be strictly controlled and the stay time of patients in the anesthesia recovery room should be appropriately extended. Conclusion The method is sensitive, accurate, and efficient, which could be used for the determination of cisatracurium besylate in human plasma of elderly patients after operation. -
Key words:
- UPLC-MS/MS /
- cisatracurium besylate /
- content determination /
- residual curarization
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心脏瓣膜病为由多种病因引起的瓣膜狭窄或/和关闭不全所致的心脏病，是引起心力衰竭甚至心源性猝死的一个重要原因。人工瓣膜置换术是中-重度心脏瓣膜病的主要治疗手段之一，获得了良好而持久的临床结果，可有效改善患者心脏功能，提高生活质量[1]。人工心脏瓣膜分为机械瓣和生物瓣两大类。机械瓣具有较高的耐力和持久性，临床应用广泛，但最大的难题是患者必须终身抗凝且易发生血栓栓塞和出血，给患者的工作、生活带来诸多不变；生物瓣置换患者不必终身抗凝，但生物瓣寿命问题未获得满意解决，多数患者需面临二次手术。由于心脏瓣膜置换术后患者易出现血栓、感染、应激性溃疡（SU）等多种并发症，需同时使用多种药物，药物相互作用复杂[2]。患者术后需服用华法林进行抗凝治疗，该药个体用药差异大，需根据凝血指标调整剂量。尤其对于机械瓣膜置换者更要终身进行抗凝治疗，患者常因对抗凝治疗认识不足而影响用药依从性。鉴于此，临床药师通过协助医生对该类患者进行用药方案的制订、调整，及时发现患者出现的并发症、药物不良反应，对患者进行药学监护及抗凝治疗的用药教育对保证患者治疗的有效性及安全性具有重要意义。本文结合典型案例，提出临床药师参与心脏瓣膜置换术后患者药学服务的5个切入点，为临床提供参考。
1. 心脏瓣膜置换术后患者的抗凝治疗监护
心脏瓣膜置换术后患者需服用抗凝药物华法林，临床药师应协助医师根据凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）监测值对华法林的剂量进行调整，并对患者进行密切的药学监护。关于此类患者的INR目标范围，参考国际相关标准并结合当前我国抗凝研究结果，我们建议：对于机械瓣置换患者的INR监测值，主动脉瓣单瓣置换为1.8～2.2，二尖瓣单瓣置换为2.0～2.5，主动脉瓣与二尖瓣双瓣置换为2.0～2.5，三尖瓣机械瓣置换为2.5～3.0；生物瓣置换患者为1.8～2.2[3-4]。
病例1：患者，男，50岁，因主动脉瓣钙化伴重度狭窄入院后行主动脉瓣置换（机械瓣）+升主动脉成形术，术后予华法林进行抗凝治疗，临床药师协助医师根据PT及INR值监测结果对华法林剂量进行调整。患者主动脉瓣机械瓣置换术，INR目标范围为1.8～2.2，术后PT、INR监测结果及华法林用量见表1。患者术后5天INR为1.04，医师予华法林片4.5 mg qd。根据《华法林抗凝治疗的中国专家共识》[5]，中国人华法林的初始剂量为1～3 mg，而该患者初始给予4.5 mg的负荷剂量，初期可能会因过度抗凝而加大栓塞风险，临床药师建议给予华法林片3 mg qd，医师接受。华法林作用发生缓慢，当日PT及INR复查结果反映的是2天前服药的效果，应根据凝血指标监测结果及时调整华法林剂量，INR<目标值下限：华法林加量，每次增加1/4片；INR>目标值上限：华法林减量，每次减少1/4片。该患者术后9天时INR2.65，超过目标值上限，临床药师建议医师将剂量减为2.25 mg qd，继续监测PT和INR，嘱患者住院期间出现皮下瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻衄、便血、黑便等症状及时告知医师及药师，并密切关注患者粪隐血、粪转铁蛋白、血小板计数、血红蛋白含量等化验指标的变化情况。患者术后11天INR2.79，仍未达标，华法林片继续减量至1.5 mg qd，患者术后13天INR2.01达标，抗凝治疗期间未出现出血相关症状。
表 1 病例1凝血功能监测及华法林剂量调整情况术后天数 剂量（m/mg） PT（t/s） INR d5 4.5 13.8 1.04 d6 3 − − d7 3 21.0 1.85 d8 3 − − d9 2.25 27.9 2.65 d10 2.25 − − d11 1.5 28.6 2.79 d12 1.5 − − d13 1.5 22.5 2.01 病例2：患者，女，69岁，因三尖瓣重度关闭不全；二尖瓣置换术后入院拟行介入下三尖瓣置换术。患者12年前行二尖瓣机械瓣置换术，入院前长期服用华法林抗凝，考虑到此次入院计划行三尖瓣置换术，故入院后停用华法林，根据《华法林抗凝治疗的中国专家共识》[5]，行外科手术患者可不采用桥接，华法林停药后术前INR可恢复至接近正常范围（INR<1.5），患者查INR为1.89，因计划次日手术，为减少患者出血风险临床药师建议临时给予维生素K120 mg im，降低INR，医师接受。患者次日行经导管三尖瓣介入置换术，术后予华法林进行抗凝治疗，患者术后PT、INR值监测结果及华法林用量见表2。患者三尖瓣介入置换术，INR目标范围为2.5～3.0，术后8天INR2.19，华法林1.5 mg qd，已使用4 d，仍在目标值下限，临床药师建议医师华法林加量0.75 mg，医师接受，予华法林2.25 mg qd，继续监测PT、INR值及患者抗凝过程中可能出现的出血症状及指标。患者术后10天INR达3.38，考虑到INR>3.0，临床药师协助医师调整抗凝治疗方案：停用华法林2 d，拟于第3天减量0.75 mg，医师按照此方案给药。患者于术后16天INR2.70达标，继续予以华法林1.5 mg qd，至术后18天患者INR维持在目标范围内，患者出院继续予华法林抗凝治疗。
表 2 病例2凝血功能监测及华法林剂量调整情况术后天数 剂量（m/mg） PT（t/s） INR d4 1.5 13.6 1.04 d5 1.5 − − d6 1.5 15.0 1.17 d7 1.5 − − d8 2.25 24.3 2.19 d9 2.25 − − d10 2.25 28.2 2.67 d11 2.25 − − d12 − 35.0 3.38 d13 − − − d14 1.5 15.5 1.22 d15 1.5 − − d16 1.5 28.5 2.70 d17 1.5 − − d18 1.5 28.0 2.65 2. 感染监测及抗菌药物合理应用与监护
心脏瓣膜置换术后患者感染预防与控制至关重要，临床药师可从以下几方面进行监护：① 围手术期抗菌药物的合理应用：心脏瓣膜置换术围手术期应预防性应用抗菌药物，可能的污染菌为凝固酶阴性葡萄球菌或金黄色葡萄球菌[6]，临床药师应提醒医生于术前0.5～1 h应用第一、二代头孢菌素，预防用药疗程要覆盖整个手术过程，可根据情况延至术后一段时间，如48 h[6]。②术后感染监测：心脏瓣膜置换术后患者易发生肺部感染、手术切口感染、心内膜感染等感染[7]，临床药师应关注患者是否有咳嗽、发热、创面脓性分泌物及白细胞、中性粒细胞升高等提示感染发生的症状及指标，及时提醒医师进行相关标本微生物送检、胸部Ｘ线等检查，发生感染时在抗菌药物治疗方案制订与调整方面为医师提供建议。③注意抗菌药物联用的影响：某些抗菌药物与华法林合用可能会存在相互作用，如头孢哌酮、红霉素、甲硝唑、喹诺酮类抗菌药可增强华法林的抗凝作用；利福平可抑制其抗凝作用[8]，因此临床药师应对患者进行全面的药学监护，减少抗菌药物与华法林联用对抗凝治疗的影响，同时注意应用抗菌药物可能出现的胃肠道反应、皮疹、肝酶升高等不良反应。
病例3：患者，男，60岁，因主动脉瓣重度狭窄入院后行主动脉瓣置换术。患者心脏瓣膜置换术术前1 h，使用第二代头孢菌素类抗菌药物头孢呋辛钠注射剂1.5 g预防感染，围手术期抗菌药物种类选择及给药时机合理。术后1天患者体温37.5 ℃，双肺呼吸音清晰，血白细胞计数18.76×109/L、中性粒细胞计数17.86×109/L、中性粒细胞95.2%，怀疑感染可能，取血、痰标本培养，继续予头孢呋辛钠注射剂1.5 g bid ivgtt。术后3天体温37.8 ℃，血白细胞计数22.65×109/L，中性粒细胞96.8%，考虑头孢呋辛钠已用3 d，白细胞计数、中性粒细胞等指标仍较高，协助医师调整治疗方案，换用头孢美唑钠注射剂1 g bid ivgtt联合盐酸莫西沙星氯化钠注射液0.4 g qd ivgtt，患者术后应用华法林抗凝，临床药师提醒医师盐酸莫西沙星可增强华法林的抗凝作用，需严密监控患者的PT/INR值，同时密切监测患者的感染相关症状及指标变化。术后5天患者体温36.6 ℃，痰培养、血培养结果无致病菌生长，血白细胞计数18.61×109/L、中性粒细胞85.7%，指标有所下降，继续原用药方案。术后6天体温36.6 ℃，血白细胞计数17.97×109/L、中性粒细胞80.4%。术后9天体温36.5 ℃，血白细胞计数9.17×109/L、中性粒细胞64.0%，指标正常。抗菌药物应用期间临床药师对药物不良反应进行监测，同时注意对华法林的抗凝作用的影响，并根据患者情况协助医师适时停用抗菌药物。患者术后13天（出院）无相关感染症状，血常规正常，期间未出现相关不良反应。
3. 围手术期气道管理与药学监护
心脏瓣膜置换术围手术期气道管理可减少并发症、缩短患者住院时间，布地奈德等糖皮质激素雾化吸入给药是常用药之一，与支气管舒张剂联用可协同增效，推荐术前3～7 d、术后3～7 d应用[9]。临床药师应对患者进行用药教育：吸气时手指按住出气口并紧闭口唇以使药液尽可能进入肺部，用力深吸气并屏气3～5 s以吸入完全；呼气时手指从出气口移开，并将喷气口移开口唇以减少痰液喷射到药液中，缓慢呼气。雾化吸入糖皮质激素可能导致患者出现口腔真菌感染、声音嘶哑，临床药师应教育患者注意用药后漱口以减少不良反应的发生。
4. 应激性溃疡预防与药学监护
应激性溃疡(SU)为机体在严重创伤，各种困难、复杂的手术，危重疾病等应激状态下发生的急性胃肠道黏膜溃疡病变，严重者可并发消化道出血、甚至穿孔，使病死率增加。机械通气超过48 h或接受体外生命支持、凝血机制障碍或使用抗凝或抗血小板药、原有消化道溃疡或出血病史、大剂量使用糖皮质激素或合并使用非甾体类抗炎药、急性肝肾功能衰竭等危险因素会增加SU发生及并发出血的风险[10]。心脏瓣膜置换术属于复杂手术，且涉及到接受体外生命支持、机械通气超过48 h、使用抗凝药等危险因素，因此心脏瓣膜置换术后患者应进行SU预防，制定合适的SU预防用药方案、及时判断消化道出血发生并选择有效治疗措施是临床药师关注的重点。SU预防方案建议将质子泵抑制剂(PPI)作为首选预防药物，在原发病发生后应用标准剂量，q12h，ivgtt，至少连续3 d[11]。临床药师应嘱患者留意是否有呕血、黑便等消化道出血症状发生，并监测血常规、大便常规等，及时发现消化道出血等提示SU并发出血的情况，以采取及时有效的措施治疗，同时协助医师权衡患者出血及不良事件风险，把握停药指征，避免过度使用SU预防药物。
病例4：患者，男，53岁，因二尖瓣关闭不全入院行二尖瓣置换术+三尖瓣成形术。术后返回监护病房，予注射用泮托拉唑钠40 mg bid ivgtt预防SU。临床药师叮嘱护士注意泮托拉唑钠溶解和稀释后应在4 h内用完，滴注时要求15～60 min内滴完。术后3 d，患者一般情况可，转入普通病房，临床医师继续予注射用泮托拉唑钠40 mg bid ivgtt。根据相关文献及指南，当患者病情好转或转入普通病房，可耐受肠内营养或已进食，应将SU预防药物静脉给药换为口服给药，并逐渐停药[10,12]。考虑到该患者病情平稳，已转至普通病房，能正常进食，经前期监护患者未出现提示SU并发出血的情况，临床药师建议医师将PPI由静脉用药调整为口服用药，医师接受，更改医嘱：停用泮托拉唑钠注射剂，予雷贝拉唑钠肠溶片20 mg qd po，继续监测出血相关症状及指标，至患者出院情况稳定。
5. 出院患者华法林使用的用药教育
心脏瓣膜置换术后患者需长期服用华法林，华法林与多种药物、食物存在相互作用，其抗凝作用的个体差异也与患者的依从性相关[8]，临床药师对患者进行详尽的用药教育有助于提高患者华法林的正确使用及自我监测意识，可从以下几方面进行教育：①使患者了解术后长期服用华法林抗凝的重要性，强调每天需按时服用华法林，如忘记，当晚12:00之前想起可补吃，若第2天想起则不可再吃。②告知患者需定期监测PT和INR值使其保持在目标范围内，出院后第一周每3天检查一次，以后每周检查一次，结果连续3次在目标范围内可再延长至每2周一次，以此类推，最长不可超过3个月检查一次，若不在目标范围应咨询医师或药师进行剂量调整。③叮嘱患者日常留意是否出现牙龈易出血、皮肤瘀斑、黑便等出血症状及无缘由剧烈头痛、四肢麻木、肢端水肿等血栓症状，如出现上述症状应立即复查PT、INR，并向医师或药师咨询。④使患者知晓华法林与多种药物有相互作用，出现其他疾病需用药时应咨询医师或药师进行药物选择；叮嘱患者避免大量摄入菠菜、西芹、卷心菜、动物肝脏等富含维生素K的食物而影响华法林的抗凝效果。⑤使患者知晓外伤、感染、发热、呕吐、腹泻等异常的生理状态会影响华法林的治疗，若发生上述情况需及时就诊；如需行创伤性手术或检查（如拔牙、胃镜等）需告知医生正在服用华法林。
总之，心脏瓣膜置换术后患者需同时使用多种药物，且华法林等药物个体用药差异大、需根据监测指标调整剂量，临床药学服务十分必要。临床药师可从心脏瓣膜置换术患者PT、INR值监测及华法林的剂量调整，感染监测及抗菌药物的合理应用，围手术期气道管理，应激性溃疡预防与药学监护，出院患者华法林用药教育等方面入手，加强与医生、患者的沟通，对患者进行个体化的药学服务，以促进药物的合理使用，保障患者用药安全、有效。
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表 1 苯磺酸顺阿曲库铵精密度和准确度考察结果
浓度(ng/ml) 批内（n=6） 批间（n=18） 精密度
（RSD,%）准确度
（RE,%）精密度
（RSD,%）准确度
（RE,%）40 3.10 1.34 7.66 −7.67 2 000 8.27 −5.98 5.23 −7.75 4 000 6.47 4.62 9.34 −5.17 
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表 2 苯磺酸顺阿曲库铵基质效应和提取回收率考察结果
品名 浓度
（ng/ml）内标归一化的
基质效应（%）提取回收率
（%）苯磺酸顺阿曲库铵 40 71.88 83.62 2 000 77.67 83.40 4 000 80.64 88.87 维库溴铵 125.91
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表 3 血浆样品稳定性考察结果
浓度
(ng/ml)室温（n=6） 进样器（n=6） 冻融（n=18） 长期（n=6） 精密度（RSD,%） 准确度（RE,%） 精密度（RSD,%） 准确度（RE,%） 精密度（RSD,%） 准确度（RE,%） 精密度（RSD,%） 准确度（RE,%） 40 6.23 7.30 6.75 −1.86 3.89 −2.19 2.23 8.24 2 000 1.38 0.33 2.57 −7.87 4.72 −8.99 3.62 −12.62 4 000 6.75 −2.25 2.40 −6.04 4.38 −10.96 3.48 −10.89
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表 4 血浆样品中苯磺酸顺阿曲库铵的含量测定结果（ng/ml）
时间点（t/h） 受试者1 受试者2 受试者3 受试者4 受试者5 受试者6 受试者7 受试者8 T1 332.0 362.3 556.8 388.9 289.5 328.1 359.9 348.3 T2 228.4 190.9 363.6 205.9 65.71 180.3 170.1 158.5 T3 81.66 99.30 174.4 145.9 41.60 68.56 73.07 61.64 T4 50.11 58.34 125.9 84.42 24.72 35.21 40.14 34.22 LT 270.8 338.0 489.9 316.3
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