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支气管哮喘（简称哮喘）是儿童时期最常见的慢性气道炎症性疾病。近年来，发病率呈逐渐增高的趋势[1-3]，严重影响患儿身心健康和生活质量，给家庭和社会带来沉重负担。过敏性哮喘是儿童哮喘的最常见表型，IgE介导的I型变态反应是儿童过敏性哮喘的主要免疫学机制。过敏性哮喘占重度哮喘比例为71.0%[4]，而在我国占儿童哮喘比例更高达80%以上[2]。目前我国哮喘总体控制水平尚不理想，多中心调查结果显示[5]，近20%的哮喘患儿控制不佳。
奥马珠单抗是全球第一个用于哮喘生物靶向治疗的重组人源化抗IgE单克隆抗体，可通过多种途径作用于效应细胞，进而快速有效地控制过敏症状[6]。2017年8月国家药品监督管理局批准奥马珠单抗上市，2018年7月在国内儿科人群临床应用。近4年国内临床实践[7-10]证实，奥马珠单抗对于过敏性哮喘儿童合并过敏性鼻炎、特应性皮炎、食物过敏等有较好临床疗效。随着奥马珠单抗在儿童过敏性疾病中的不断应用，对于在IgE水平过高时的治疗，该药物应用受到临床关注。奥马珠单抗说明书目前未对总IgE>1500 IU/ml的患者进行建议，但国内外已有相关案例报道[9-12]，显示奥马珠单抗在高水平IgE哮喘患儿中的疗效，实现了哮喘控制，减少急性发作。但对于奥马珠单抗治疗高水平IgE过敏性哮喘的最佳剂量、疗程、安全性尚需进一步研究。经患儿家长知情同意后，选择使用该类药物治疗。本研究通过对2例高水平IgE过敏性哮喘患儿的临床资料进行回顾性分析，并在结束治疗后进行定期药学随访，以期为奥马珠单抗治疗高水平IgE过敏性哮喘患儿积累疗效和安全性经验。
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病例1，患儿，女，10岁8个月，体质量39 kg。既往诊断过敏性哮喘合并变应性鼻炎。目前规律吸入沙美特罗/替卡松粉吸入剂（50 µg:0.1mg），每次1吸，每日1次，哮喘症状控制尚可，但肺功能改善不佳。不规则使用鼻用激素和抗组胺药物，鼻炎未得到有效控制。于2020年8月入院治疗。实验室检查：总IgE 1860 IU/ml；过敏原特异性IgE示屋尘螨/粉尘螨3级、牛奶2级。肺功能检查示患儿气道功能下降，检查指标见表1。按照患儿血清总IgE水平及体质量，参考药品说明书和国外案例报道[11-12]，制定了奥马珠单抗治疗方案，见表2。治疗前，临床药师与家长沟通，再次确认该患儿既往无严重过敏反应史。针对可能出现的过敏性反应和过敏性休克等严重不良反应，临床药师参与了全程的用药监护。患儿共接受注射13次，治疗疗程6个月，在治疗第20周时，患儿停用吸入激素。第24周复查肺功能，指标改善，通气功能正常。每次注射治疗期间，临床药师在用药后2、24和72 h对患儿进行了药学查房，均无头痛、发热、上腹痛、哮喘急性发作、低血压、荨麻疹等不良反应发生。在治疗结束后1年内临床药师进行了定期电话随访，患儿家长反馈，患儿哮喘未再发作，鼻炎症状较前减轻，身体状况良好。
表 1 病例1气道炎症指标和肺功能检查结果
检查
时间最大
肺活量
(%)用力
肺活量
(%)一秒量
(%)一秒率
(%)呼气流速
峰值50-75口呼气
NO(ppb)治疗前 84.7 86.8 86.8 101.1 轻度下降 42 治疗后 87.4 89.2 93.3 105.6 正常 17 表 2 病例1奥马珠单抗治疗方案
用药疗程（次） 用药剂量(mg) 用药间隔(周) 1 150 每2周1次 2 300 3～13 300 病例2，患儿，女，9岁2个月，体质量31 kg，既往诊断过敏性哮喘合并变应性鼻炎。目前规律吸入布地奈德/福莫特罗吸入粉雾剂（80 µg∶4.5 µg），每次2吸，每天2次。哮喘症状控制尚可，但肺功能改善不佳。不规则使用鼻用激素和抗组胺药物，鼻炎未得到有效控制。于2021年1月入院治疗。该患儿既往无严重过敏反应史。治疗前实验室检查：总IgE 1700 IU/ml；过敏原特异性IgE示屋尘螨/粉尘螨5级、腰果6级、猫毛发皮屑6级、混合草（黑麦草等）3级、牛奶2级。肺功能检查示通气功能下降，结果见表3。按照患儿血清总IgE水平及体质量，参考药品说明书和本单位使用经验，制定了奥马珠单抗治疗方案，见表4。患儿共接受注射7次，治疗疗程4.5个月，其中在持续治疗1个月后，因患儿骨折住院治疗，停药2个月，后又持续治疗1.5个月。治疗第18周复查肺功能，功能指标改善不佳，仍提示通气功能下降，见表3。效果不满意，家长放弃治疗。每次注射治疗期间，临床药师在用药后2、24和72 h对患儿进行了药学查房，无不良反应发生。应用奥马珠单抗治疗后哮喘未出现急性发作，吸入布地奈德/福莫特罗吸入粉雾剂，每次2吸，每日2次，减量为每次1吸，每日2次，同时鼻炎症状较前减轻。在治疗结束后1年内临床药师进行了定期电话随访，患儿家长反馈，目前吸入布地奈德/福莫特罗吸入粉雾剂，每次1吸，每日1次，哮喘未出现急性发作，鼻炎症状较前减轻，身体状况良好。
表 3 病例2气道炎症指标和肺功能检查结果
检查
时间最大
肺活量
(%)用力
肺活量
(%)一秒量
(%)一秒率
(%)呼气流速
峰值50-75口呼气
NO(ppb)治疗前 94.3 99.2 93.2 95.1 轻到中度下降 228 治疗后 92.8 96.6 90.3 94.6 中到重度下降 − 表 4 病例2奥马珠单抗治疗方案
用药疗程（次） 用药剂量(mg) 用药间隔(周) 1 150 2周1次 2 300 3 450 4 450 8周1次 5～7 450 2周1次 -
IgE在过敏性哮喘及变应性鼻炎等IgE介导的过敏反应中具有重要意义。当机体暴露于过敏原时，促进B淋巴细胞分化为浆细胞，分泌特异性IgE[13]。IgE主要与高亲和力受体（FcεRI）结合，介导过敏性炎症级联反应。过敏原-IgE复合物与效应细胞如嗜碱性粒细胞及肥大细胞FcεRI结合，释放炎症递质，导致气道分泌黏液及气道平滑肌收缩等（速发相反应），IgE还可与树突状细胞FcεRI结合，导致患者再次出现喘息等症状（迟发相反应）[14]。
国内外多项基于真实世界的研究均证实奥马珠单抗在儿童哮喘治疗中有不错的效果，可以有效减少儿童哮喘急性发作，还可以改善哮喘控制症状，减少哮喘治疗过程中吸入激素使用剂量。鉴于该药品说明书对于总IgE>1500 IU/ml的过敏性哮喘患者，无推荐剂量和疗程，国内外相关研究报道较少，故对此类人群的用药安全性和有效性有待我们探索研究。
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哮喘治疗是奥马珠单抗最先被获批的适应证。国内外多项基于真实世界的研究结果表明中重度儿童过敏性哮喘患者使用奥马珠单抗后急性发作显著减少、哮喘症状有效改善，可减少哮喘治疗过程中吸入激素使用剂量[7,15-16]。虽然药品说明书中对于总IgE>1500 IU/ml的患者不推荐使用本品，但《奥马珠单抗在儿童过敏性哮喘临床应用专家共识》[17]中已提及对于此类人群的应用。且有研究报道[18]，无论IgE水平如何，奥马珠单抗治疗过敏性哮喘均有显著疗效。本研究2例高水平IgE过敏性哮喘患儿均有明显获益。病例1在应用奥马珠单抗后，哮喘控制水平有明显提高，合并用药中吸入激素和抗组胺药物均已停用。病例2在应用奥马珠单抗后，虽然肺功能改善指标没有明显改善，但哮喘症状控制水平有提高，合并用药中吸入激素和抗组胺药物均有减少。这与国内外的个案报道[9-12]相一致。
奥马珠单抗目前还未被纳入变应性鼻炎治疗，但国内外已有不少文献报道奥马珠单抗在变应性鼻炎中的应用及临床疗效。一项Meta分析证实，奥马珠单抗可有效改善儿童及成人严重季节性变应性鼻炎的鼻部症状，减少其他鼻炎用药，提高生活质量，且安全性良好[19]。由IgE介导的变应性哮喘合并严重变应性鼻炎患者，在过敏原回避和基础药物治疗效果不佳时，推荐使用奥马珠单抗治疗[17]。本研究中观察的2例变应性鼻炎患儿，IgE异常升高，均存在2种及以上过敏原。奥马珠单抗治疗后鼻部症状均得到改善，且减少抗组胺药物和鼻喷激素使用。
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奥马珠单抗治疗哮喘的药物剂量通常与患儿体质量和血清IgE基线水平有关，药品说明书和专家共识推荐，体质量越大、IgE水平越高需要单次应用剂量越大，剂量范围75～600 mg。给药间隔频率包括每4周1次和每2周1次。目前奥马珠单抗说明书中未对总IgE>1500 IU/ml的患者进行剂量推荐，考虑药物安全性和药物经济负担，结合本单位应用经验，2例病例的首次剂量参考说明书推荐用量，最小剂量150 mg。单次给药剂量最大450 mg，给药时间间隔为2周。虽然患儿单次使用剂量低于国内专家共识[17]指导用量，但是均不同程度观察到应用效果。所以儿童给药剂量上限，特别对于总IgE>1500 IU/ml且年龄<12岁的儿童奥马珠单抗应用剂量需要更多的药动学/药效学的临床研究。
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目前尚无任何指南有明确奥马珠单抗治疗疗程的建议，现有研究提示治疗持续12个月以上为最佳[20-21]。2020年版全球哮喘防治创议指南[22]建议，在奥马珠单抗持续用药12个月后，如患儿在中或低剂量ICS治疗下仍能得到很好的哮喘控制，可考虑尝试停用奥马珠单抗。本研究中的2例患儿，病例1治疗疗程6个月，病例2治疗疗程4.5个月（其中因患儿骨折住院治疗，自行停药2个月），均获得明显受益。在治疗结束后1年对其进行电话随访，患儿哮喘未出现急性发作，控制水平改善。上述病例提示哮喘患儿可能不需要长期维持奥马珠单抗治疗，但合适的疗程仍有待进一步研究。
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临床研究结果表明，6岁及以上儿童接受奥马珠单抗治疗时耐受性良好，大多数不良事件为轻中度，且持续时间短[7,23-24]。奥马珠单抗全球上市后的报告指出，严重过敏反应的发生频率为0.2%，大多数过敏反应发生在给药后2 h内[25]。在其说明书中也明确指出过敏反应最早发生于首次注射后，但也可在开始规律治疗一年后发生。由于国内上市时间短，长期安全性的研究报道较少。本研究报道的2例病例，在治疗结束后1年内通过定期电话随访，获知患儿身体状况良好。但由于研究病例数较少，仍需扩大样本，进行更长期的监测和随访以确认其在儿童患者中用药的安全性。
Drug monitoring of omalizumab in treatment of 2 children with high level IgE allergic asthma
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摘要:
目的 探讨奥马珠单抗对高水平IgE过敏性哮喘患儿的临床疗效和安全性。 方法 回顾性分析2020年8月至2021年5月期间，上海市儿童医院呼吸科收治的应用奥马珠单抗治疗的2例过敏性哮喘患儿的临床资料，并在结束治疗后进行定期药学随访，分析奥马珠单抗治疗剂量和疗程、治疗效果及药物不良反应情况。 结果 2例患儿在接受奥马珠单抗治疗后哮喘症状控制满意，减少哮喘治疗过程中吸入激素使用剂量，鼻部症状减轻。2例患儿共接受奥马珠单抗皮下注射20次，未见不良反应，在结束治疗后定期药学随访，结果显示，患儿身体状况良好。 结论 奥马珠单抗用于高水平IgE过敏性哮喘患儿的治疗，可以改善哮喘控制症状，长期安全性良好，但其合适的用药剂量和疗程尚需进一步经验积累。 Abstract:Objective To explore the clinical efficacy and safety of the omalizumab treatment in children with high level IgE allergic asthma. Methods The clinical data of 2 children with allergic asthma treated with omalizumab in the Departemnt of Respiratory Medicine of Shanghai Children’s Hospital from August 2020 to May 2021 were retrospectively analyzed, and they had regular follow-up after end of treatment. The dosage and course of treatment, therapeutic effect and adverse drug reactions of omalizumab were analyzed. Results After receiving omalizumab treatment, asthma symptoms were well controlled, the dosage of inhaled corticosteroids during asthma treatment were reduced and nasal symptoms were relieved. 20 subcutaneous injections were received by 2 children, and no adverse reactions were found. After the treatment, regular pharmaceutical follow-up showed that the children were in good health. Conclusion Omalizumab is suitable for high level IgE allergic asthma and can improve asthma control symptoms with good long-term safety. However, the appropriate dosage and course of treatment still need further experience accumulation. -
Key words:
- omalizumab /
- children /
- allergic asthma /
- high level IgE /
- efficacy /
- adverse reaction
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目前全球抑郁症的发病率为4.2%，中国已达6.9%，据世界卫生组织报道，抑郁症已成为导致人类死亡和致残的第二大类疾病[1]。百合知母汤始见于张仲景的《金匮要略•百合狐惑阴阳毒病脉证并治第三篇》，由知母和百合两味中药组成，两药配伍有养阴清热、除烦润燥之效，以润养心肺为大法，主治百合病[2]。百合病与现代医学的失眠多梦和抑郁症有很大关联[3]，而百合知母汤也已成为中医药治疗抑郁症、失眠、焦虑等精神神经性疾病的经典方药[4]。知百安神口服液来源于经典古方百合知母汤，按照方中百合与知母2∶1配比制备而成，在海军军医大学长征医院临床使用多年，用于抑郁症、失眠等症的治疗，疗效显著。本研究采用正交试验设计法，以主要成分芒果苷的含量为检测指标，对知百安神口服液制备工艺进行优化，并进行稳定性研究，为其质量控制、工业生产提供科学依据。
1. 材料
1.1 仪器
Agilent 1200系列高效液相色谱仪（Agilent，美国）；台式高速冷冻离心机（Eppendorf，德国）；CPA225D十万分之一天平（Sartorius，德国）；WL-901涡旋振荡混合器（其林贝尔仪器制造有限公司，海门）；SK7200H型超声仪（科导超声仪器有限公司，上海）；SHH-250SD药物稳定性试验箱（重庆永生实验仪器厂，温度：15～65 ℃，±2 ℃，湿度：15%～95%，±5%）。
1.2 试药
知百安神口服液（中药材购自铜陵禾田中药饮片股份有限公司，口服液由海军军医大学长征医院制剂室制备）；芒果苷对照品（中国食品药品检定研究院，批号：111607-201503，含量98.4%）；甲醇、乙腈、二氯甲烷为色谱纯试剂（Merck，德国）；甲酸为分析纯试剂（国药集团化学试剂有限公司）；水为纯净水。
2. 方法与结果
2.1 芒果苷的含量测定
2.1.1 色谱条件
色谱柱Agilent Eclipse XDB-C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相为乙腈（A）-0.2%甲酸水溶液（B），梯度洗脱，洗脱程序见表1；检测波长为246 nm；流速1 ml/min；柱温30 ℃；进样量为5 μl。理论塔板数按芒果苷计算应不低于20 000。
表 1 梯度洗脱程序时间（t/min） A. 乙腈（%） B. 0.2%甲酸水溶液（%） 0 5 95 5 10 90 10 10 90 20 13 87 25 13 87 30 5 95 2.1.2 对照品溶液的制备
取芒果苷对照品适量，精密称定，用70%乙醇溶液溶解并稀释制成每1 ml中含0.15 mg芒果苷的溶液。
2.1.3 供试品溶液的制备
精密量取知百安神口服液10 ml，用10 ml二氯甲烷萃取，震摇，静置，待完全分离。精密量取水相4 ml，加水定容至25 ml，经0.45 μm薄膜过滤，作为供试品溶液。
2.1.4 标准曲线的制备
取芒果苷对照品适量，精密称定，用70%乙醇溶液溶解并稀释，制成每1 ml中含1.04 mg芒果苷的溶液，作为对照品母液，采用逐级稀释的方法，将芒果苷配制成208、156、104、78、52、26、10.4 μg/ml的对照品溶液，按“2.1.1”项下色谱条件进行测定，以峰面积对浓度进行线性回归分析，得回归方程为Y=16.56X−5.412（r=0.999 9），结果表明芒果苷在10.4～208 μg/ml范围内线性关系良好。
2.1.5 精密度试验
取“2.1.2”项下对照品溶液，重复进样6次，测定峰面积，计算得到芒果苷峰面积的RSD为0.24%，表明仪器精密度良好。
2.1.6 稳定性试验
精密量取知百安神口服液（批号：120208）适量，按“2.1.3”项下方法制备供试品溶液，分别放置0、2、4、8、12、24 h后进样测定，计算得到芒果苷含量的RSD为0.72%，表明供试品溶液在24 h内稳定性良好。
2.1.7 重复性试验
精密量取知百安神口服液（批号：120208）适量，按“2.1.3”项下方法平行制备6份供试品溶液，按照“2.1.1”项下色谱条件进行测定。计算得到芒果苷含量的RSD为1.18%，结果表明该方法重复性良好。
2.1.8 加样回收率试验
精密量取知百安神口服液（批号：120208）6份，每份5 ml，分别加入104 μg/ml的芒果苷对照品溶液各5 ml，混匀，按照“2.1.3”项下方法制备，按照“2.1.1”项下色谱条件进行测定。计算得芒果苷的平均加样回收率为99.47%，RSD为0.86%，表明该方法准确度良好。
2.2 提取方法的选择
水提醇沉法是广泛应用于中药的提取方法，其操作方法简单，生产成本低廉，更适合于规模化生产。本实验依据大生产实际情况对制备工艺采用正交设计，拟对中药水醇提取法影响较大的因素即提取加水量、提取时间、提取次数和醇沉浓度为影响因素进行考察，但参照文献[5]发现，提取次数不适合加入到正交设计中，经过预实验结果并结合工艺化大生产能源等消耗考虑，确定提取次数为2次，可达到提取要求。因此，参照L9(34)设计正交试验，加水量为药材总量的6、10、12倍，提取时间为1、2、3 h，醇沉浓度为40%、60%、80%，以芒果苷的含量为检测指标，优选最佳提取工艺，见表2。
表 2 正交试验因素水平表水平 A因素加水量
（倍）B因素提取时间
（t/h）C因素醇沉浓度
（%）1 6 1 40 2 10 2 60 3 12 3 80 2.3 知百安神口服液正交试验结果
按处方称取各味药材共9份，按表2条件进行提取，按“2.1”项下方法进行含量测定，结果折合知百安神口服液芒果苷的含量（μg/ml），结果见表3。
表 3 正交试验结果编号 因素 芒果苷含量（μg/ml） A B C 1 1 1 1 371.58 2 1 2 2 453.26 3 1 3 3 282.74 4 2 1 2 504.40 5 2 2 3 300.59 6 2 3 1 370.01 7 3 1 3 440.91 8 3 2 1 293.82 9 3 3 2 381.15 K1 369.19 438.96 343.86 K2 391.67 349.22 446.27 K3 371.96 344.63 341.41 R 22.48 94.33 104.86 从正交试验结果可以看出，A、B、C三因素影响大小排序为C>B>A，即醇沉浓度为最大影响因素，经过极差分析并结合能源成本和工业操作的简便有效性，确定最佳工艺为A2B1C2，即10倍量水煎煮1 h，以60%醇浓度为醇沉浓度。
结合课题组前期研究和以上试验结果，知百安神口服液制备工艺的一般流程为：称取百合667 g、知母333 g，加10倍量水煎煮2次，每次1 h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.24（50 ℃）的清膏，加入乙醇使含醇量达60%，4 ℃静置72 h，滤过，加单糖浆200 ml，加水至1000 ml，搅匀、煮沸、放冷、滤过、灌封、灭菌即得。
依据上述优化的工艺，于本院制剂室扩大生产，依据“2.1”项下芒果苷的测定方法对3批（批号：170406、180104、180713）中试产品进行测定，所测芒果苷的含量分别为780.9、657.7、621.0 μg/ml。
2.4 知百安神口服液稳定性研究
根据制剂稳定性试验指导原则（《中国药典》2020年版四部制剂通则9000）及口服溶液剂（《中国药典》2020年版四部制剂通则0123）有关规定，取3批知百安神口服液（批号：170406-1、170406-2、170406-3），在温度（40±2）℃、相对湿度（75±5）%的条件下放置6个月进行加速试验，于第0、1、2、3、6个月末分别取样，按稳定性重点考察项目检测。另取3批知百安神口服液（批号：170406、180104、180713），在温度（25±2）℃、相对湿度（60±10）%的条件下放置12个月进行长期试验，分别于第0、3、6、9、12个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测。稳定性加速试验和长期试验结果提示，知百安神口服液在12个月内稳定。结果见表4、表5。
表 4 知百安神口服液稳定性加速试验结果批号 检查项目 考察时间 性状 pH值 相对密度 芒果苷含量
（μg/ml）170406-1 0个月 棕褐色液体 4.30 1.08 780.9 1个月 棕褐色液体 4.34 1.09 660.9 2个月 棕褐色液体 4.45 1.08 654.1 3个月 棕褐色液体 4.24 1.07 531.2 6个月 棕褐色液体 4.46 1.05 456.8 170406-2 0个月 棕褐色液体 4.31 1.09 750.0 1个月 棕褐色液体 4.64 1.08 630.5 2个月 棕褐色液体 4.35 1.08 588.8 3个月 棕褐色液体 4.54 1.08 541.9 6个月 棕褐色液体 4.59 1.07 406.1 170406-3 0个月 棕褐色液体 4.30 1.08 789.1 1个月 棕褐色液体 4.19 1.09 671.3 2个月 棕褐色液体 4.13 1.07 611.9 3个月 棕褐色液体 4.39 1.06 500.6 6个月 棕褐色液体 4.56 1.05 438.9 表 5 知百安神口服液稳定性长期试验结果批号 检查项目 考察时间 性状 pH值 相对密度 芒果苷含量
（μg/ml）170406 0个月 棕褐色液体 4.30 1.08 780.9 3个月 棕褐色液体 4.91 1.08 667.9 6个月 棕褐色液体 4.71 1.07 604.8 9个月 棕褐色液体 4.24 1.06 540.6 12个月 棕褐色液体 4.15 1.04 434.0 180104 0个月 棕褐色液体 4.60 1.09 657.7 3个月 棕褐色液体 4.64 1.08 603.4 6个月 棕褐色液体 4.57 1.08 432.0 9个月 棕褐色液体 4.77 1.06 354.0 12个月 棕褐色液体 4.69 1.05 352.0 180713 0个月 棕褐色液体 4.43 1.09 621.0 3个月 棕褐色液体 5.09 1.08 703.2 6个月 棕褐色液体 4.70 1.08 524.0 9个月 棕褐色液体 4.69 1.07 483.1 12个月 棕褐色液体 4.78 1.07 439.9 3. 讨论
本课题组在前期研究工作中对知百安神口服液的质量标准进行了系统研究[6]，笔者选取芒果苷作为工艺研究的指标及所用芒果苷的含量测定方法，即以前期研究工作为基础进行。
前期工作中发现，随着放置时间的延长，该口服液的pH值变化较大，发现原因是口服液瓶盖中的胶塞材质为天然橡胶，天然橡胶塞长时间与药液接触会对药液pH值产生影响，更换为硅胶塞后，稳定性试验结果显示口服液的pH值可保持稳定，本研究中采用的均为更换后的现行包装。
文献报道[7]芒果苷可能受溶液pH值和温度的影响而不稳定，知百安神口服液的稳定性试验结果也证实了这点。从结果可以看出，芒果苷在水溶液的状态下，3个月内含量可稳定在10%以内，超过3个月会加速降解。《中国药典》2020年版对知母含量测定要求是检测芒果苷和知母皂苷BⅡ的含量，但知母皂苷BⅡ需要应用蒸发光散射检测器检测，由于蒸发光散射检测器的检测误差较大，并不适用于制剂工艺考察。考虑到芒果苷是知百安神口服液的主要成分[6]，且制剂工艺考察周期并不长（不超过1个月），芒果苷又利于快速便捷检测，因此，选择芒果苷作为指标成分，优化知百安神口服液的提取工艺，而利用稳定性考察结果制订制剂的有效期则需考察多种检验因素，还需进一步研究。
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表 1 病例1气道炎症指标和肺功能检查结果
检查
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肺活量
(%)用力
肺活量
(%)一秒量
(%)一秒率
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峰值50-75口呼气
NO(ppb)治疗前 84.7 86.8 86.8 101.1 轻度下降 42 治疗后 87.4 89.2 93.3 105.6 正常 17 
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表 3 病例2气道炎症指标和肺功能检查结果
检查
时间最大
肺活量
(%)用力
肺活量
(%)一秒量
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NO(ppb)治疗前 94.3 99.2 93.2 95.1 轻到中度下降 228 治疗后 92.8 96.6 90.3 94.6 中到重度下降 −
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[1] 全国儿科哮喘协作组. 全国90万0~14岁儿童中支气管哮喘患病情况调查[J]. 中华结核和呼吸杂志, 1993, 16(Z1):64-68. [2] 全国儿科哮喘协作组, 中国疾病预防控制中心环境与健康相关产品安全所. 第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查[J]. 中华儿科杂志, 2013, 51(10):729-735. doi: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2013.10.003 [3] 全国儿童哮喘防治协作组. 中国城区儿童哮喘患病率调查[J]. 中华儿科杂志, 2003, 41(2):123-127. doi: 10.3760/j.issn:0578-1310.2003.02.014 [4] MOORE W C, BLEECKER E R, CURRAN-EVERETT D, et al. Characterization of the severe asthma phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute's Severe Asthma Research Program[J]. J Allergy Clin Immunol,2007,119(2):405-413. doi: 10.1016/j.jaci.2006.11.639 [5] XIANG L, ZHAO J, ZHENG Y J, et al. Uncontrolled asthma and its risk factors in Chinese children: a cross-sectional observational study[J]. J Asthma,2016,53(7):699-706. doi: 10.3109/02770903.2016.1144199 [6] NAVINÉS-FERRER A, SERRANO-CANDELAS E, MOLINA-MOLINA G J, et al. IgE-related chronic diseases and anti-IgE-based treatments[J]. J Immunol Res,2016,2016:8163803. [7] 虞琳, 张慧珊, 赵欣, 等. 奥马珠单抗治疗儿童中重度变应性哮喘疗效及安全性病例系列研究[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2020, 35(8):617-621. doi: 10.3760/cma.j.cn101070-20200330-00529 [8] 钟志娟, 王灵, 冯小伟, 等. 奥马珠单抗对儿童难治性过敏性哮喘伴鼻炎的疗效及其外周血tIgE和EOS计数的影响[J]. 中国免疫学杂志, 2022, 38(4):469-473. doi: 10.3969/j.issn.1000-484X.2022.04.016 [9] 文惯宇, 邓欢, 刘峰, 等. 奥马珠单抗在儿童变应性哮喘并特应性皮炎中的应用[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(12):957-960. doi: 10.3760/cma.j.cn101070-20201103-01707 [10] 刘玲, 周薇, 李灵慧. 奥马珠单抗治疗儿童过敏性疾病28例临床分析[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(12):926-930. doi: 10.3760/cma.j.cn101070-20210327-00356 [11] MARCOTTE G. V. Omalizumab therapy for hyper-IgE syndrome[J]. J Allergy Clin Immunol,2008,121(2):S88. [12] MAQBOOL S, HSIEH F, MCDONNELL J, et al. Safety and efficacy of omalizumab in atopic dermatitis—A preliminary report[J]. J Allergy Clin Immunol,2005,115(2):S106. [13] 尹悦, 李莉. IgE的新作用[J]. 中国免疫学杂志, 2019, 35(18):2284-2288. doi: 10.3969/j.issn.1000-484X.2019.18.022 [14] 奥马珠单抗治疗过敏性哮喘专家组, 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的中国专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2018, 41(3):179-185. doi: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2018.03.007 [15] CASALE T B, LUSKIN A T, BUSSE W, et al. Omalizumab effectiveness by biomarker status in patients with asthma: evidence from PROSPERO, A prospective real-world study[J]. J Allergy Clin Immunol Pract,2019,7(1):156-164.e1. doi: 10.1016/j.jaip.2018.04.043 [16] GIUBERGIA V, RAMÍREZ FARÍAS M J, PÉREZ V, et al. Clinical impact of omalizumab treatment in children with severe asthma: report of a local experience[J]. Arch Argent Pediatr,2019,117(2):e115-e120. [17] 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心, 中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组, 中国医药教育协会儿科专业委员会, 等. 奥马珠单抗在儿童过敏性哮喘临床应用专家共识[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(12):881-890. doi: 10.3760/cma.j.cn101070-20210531-00621 [18] HANANIA N A, WENZEL S, ROSÉN K, et al. Exploring the effects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study[J]. Am J Respir Crit Care Med,2013,187(8):804-811. doi: 10.1164/rccm.201208-1414OC [19] YU C J, WANG K J, CUI X Y, et al. Clinical efficacy and safety of omalizumab in the treatment of allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials[J]. Am J Rhinol Allergy,2020,34(2):196-208. doi: 10.1177/1945892419884774 [20] MACDONALD K M, KAVATI A, ORTIZ B, et al. Short- and long-term real-world effectiveness of omalizumab in severe allergic asthma: systematic review of 42 studies published 2008-2018[J]. Expert Rev Clin Immunol,2019,15(5):553-569. doi: 10.1080/1744666X.2019.1574571 [21] NIETO GARCÍA A, GARRIGA-BARAUT T, PLAZA MARTÍN A M, et al. Omalizumab outcomes for up to 6 years in pediatric patients with severe persistent allergic asthma[J]. Pediatr Allergy Immunol,2021,32(5):980-991. doi: 10.1111/pai.13484 [22] Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention main report 2020 [EB/OL]. (2020-03-20) [2021-05-15]. https://ginasthma. org/reports/. [23] MILGROM H, FOWLER-TAYLOR A, VIDAURRE C F, et al. Safety and tolerability of omalizumab in children with allergic (IgE-mediated) asthma[J]. Curr Med Res Opin,2011,27(1):163-169. doi: 10.1185/03007995.2010.539502 [24] RODRIGO G J, NEFFEN H. Systematic review on the use of omalizumab for the treatment of asthmatic children and adolescents[J]. Pediatr Allergy Immunol,2015,26(6):551-556. doi: 10.1111/pai.12405 [25] COX L, LIEBERMAN P, WALLACE D, et al. American academy of allergy, asthma & immunology/American college of allergy, asthma & immunology omalizumab-associated anaphylaxis joint task force follow-up report[J]. J Allergy Clin Immunol,2011,128(1):210-212. doi: 10.1016/j.jaci.2011.04.010 -
