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鹦鹉热衣原体是在革兰染色阴性需氧细胞内寄生的病原体，主要宿主为鸟类，吸入鹦鹉热衣原体污染的气溶胶可致病，人际间传播较为罕见，主要通过接触鸟类的排泄物感染，肺是主要受累器官之一，严重者可致呼吸衰竭[1]。重症肺炎又是一种起病急、进展迅速、病死率高、治疗困难且预后较差的呼吸系统疾病，是严重威胁人类生命健康的感染性疾病之一[2]。临床药师发挥药学专业优势，协助医师优化治疗方案，实施药学监护，提高合理用药和临床疗效。本文就临床药师参与1例鹦鹉热衣原体感染致重症肺炎并发药物性肝损伤老年患者的药学实践报道如下。
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患者男性，83岁，身高178 cm，体重65 kg。2018-12-07因走路不稳，自觉发冷就诊于某医院急诊(神经内科)，查胸部CT示右肺中叶见片状高密度影，边界不清，可见充气支气管影，血检验示血象、C反应蛋白（CRP）均升高，头颅磁共振等检查未见脑梗及脑出血征象，诊断为右肺中叶肺炎，予头孢唑肟（剂量不详）抗感染治疗。2018-12-09患者出现咳嗽、咳少量黄痰，呼吸短促，体温38.8℃，予以莫西沙星0.4 g qd联合头孢唑肟2.0 g q12h抗感染治疗。2018-12-09晚发热39.2℃并发房颤（房颤考虑莫西沙星不良反应），予亚胺培南-西司他丁钠0.5 g q8h抗感染，甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg qd抗炎，低分子肝素钠抗凝等治疗。患者仍反复高热，气急加重，痰液不易咳出。2018-12-11复查胸部CT示右肺大片状密度增高影，血气分析示Ⅰ型呼吸衰竭，血象、CRP较前明显升高，加用替考拉宁（剂量不详）抗感染。但仍反复发热，氧合持续恶化。2018-12-12为进一步治疗，以“重症肺炎”转入呼吸重症监护病房。
既往史：患者有糖尿病史，自诉饮食控制，血糖控制尚可，否认其他病史。
辅助检查：①2018-12-07胸部CT：右肺中叶见片状高密度影，边界不清，可见充气支气管影。心脏彩超：右心房、左心室体积增大，心包见少量积液。诊断为右肺中叶肺炎。2018-12-11胸部CT：双肺见斑片状大片状密度增高影，双侧胸腔少量积液。②2018-12-09心电图：心房颤动伴快速心室率，左前分支传导阻滞。③2018-12-12血气：吸氧10 L/min，pH 7.31，PCO2 49.9 mmHg，PO2 69 mmHg，Hct 46%，SO2 96.6%，SBE 1.3 mmol/L。
入院诊断：①重症肺炎，双侧 PSI 183分，Ⅰ型呼吸衰竭；②Ⅱ型糖尿病。
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患者入科后完善相关检查（血常规、肝肾功能、电解质、血气、CRP）等，抗感染治疗前留取血培养、痰培养、尿培养行病原学检查。初始经验性予替考拉宁0.2 g qd ivgtt联合亚胺培南-西司他丁钠0.5 g q8h ivgtt抗菌治疗，同时予抗凝、营养支持、补液等对症支持治疗。12月14日（D3），体温较前升高，最高39.1℃，血常规：白细胞（WBC）12.7×109/L，中性粒细胞百分比（N%）95.9%，CRP 98.79 mg/L。呼吸机有创通气，气管镜检查：咽喉部较多黄色痰痂形成，黏膜充血，水肿较明显，尤以右侧气管主支气管及各级支气管炎性改变。患者感染加重，医师和药师共同讨论后，方案调整为亚胺培南-西司他丁钠0.5 g q6h ivgtt联合利奈唑胺0.6 g q12h ivgtt。12月16日（D5），Tmax 39℃，血常规：WBC 11.2×109/L，N% 96.9%，CRP 96.55 mg/L。双肺呼吸音粗，湿啰音较前加重，胸部X线：双肺炎症较前进展。气道分泌物基因二代测序结果回报：鹦鹉热衣原体序列数38。气道吸出物普通培养：白念珠菌。抗感染方案调整为阿奇霉素0.5 g qd ivgtt、多西环素0.1 g q12h 胃管注入（首剂加倍）、氟康唑氯化钠0.4 g qd ivgtt。12月21日（D10），Tmax 37.4℃，化验报告：WBC 10.8×109/L，N% 93.4%，CRP 46.41 mg/L，总胆红素（TBIL）18.4 U/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）115 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）311 U/L。气管吸出物有少量白念珠菌，1,3-β-D葡聚糖检测结果正常，胸部X线：右肺炎症，较前有所吸收。评价治疗有效。但患者肝酶水平持续升高，分析可能药物性肝损伤（DILI），加用多烯磷脂酰胆碱232.5 mg qd ivgtt联合异甘草酸镁200 mg qd ivgtt保肝治疗。12月22日（D11），Tmax 37℃，化验报告：WBC 5×109/L，N% 70.9%，CRP 67 mg/L，ALT 124 U/L，AST 342 U/L，仍维持原方案治疗。12月23日（D12），Tmax 37.7℃，气道吸出物未培养出白念株菌，ALT 204 U/L，AST 641 U/L，ALP 82 U/L，INR 1.79。患者肝酶急剧升高，抗感染方案调整为多西环素0.1 g q12h联合克拉霉素0.5 g q12h，密切监测患者肝功能。1月2日（D22），感染基本控制。出院后继续予多西环素片治疗同时水飞蓟宾葡甲胺片保肝，1周后经回访，预后良好。
其住院期间WBC、CRP指标变化见图1，肝功能变化见图2，主要治疗药物见表1。
图 1 住院期间患者WBC和CRP变化
图 2 住院期间患者肝功能变化
表 1 住院期间主要治疗药物
药物 D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 D10 D11 D12 D13 D14 D15 D16 D17 D18 D19 D20 D21 D22 亚胺培南-西司他丁钠 0.5 g q8h 0.5 g q6h 替考拉宁 0.2 g qd 利奈唑胺 0.6 g q12h 氟康唑氯化钠 400 mg qd 阿奇霉素 0.5 g qd 多西环素片 0.1 g q12h 克拉霉素片 0.5 g q12h 多烯磷脂酰胆碱 232.5 mg qd 异甘草酸镁 200 mg qd -
患者重症社区获得性肺炎，据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》[3]（简称《指南》）和《中国急诊重症肺炎临床实践专家共识》[4]指出，重症肺炎致病菌未能明确时，推荐广谱抗菌药物治疗。初始经验予替考拉宁0.2 g qd ivgtt覆盖G+菌，包括甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA），亚胺培南-西司他丁钠0.5 g q8h ivgtt覆盖G-菌，包括产酶耐药菌，从药效学的角度考虑，选药合理。根据《替考拉宁临床应用剂量专家共识》[5]，替考拉宁的血清蛋白结合率高，用于肺部感染时，推荐起始负荷剂量为400 mg（或6～12 mg/kg）q12h ivgtt，连用3次，维持剂量为6～12 mg/kg qd ivgtt，该患者肾功能正常，无需调整剂量，根据体重换算，替考拉宁0.2 g qd ivgtt剂量不足，建议给予负荷剂量，维持剂量调整为0.4 g qd ivgtt，医师考虑急诊科已使用过该药，暂不予负荷剂量，且患者年龄较大，有糖尿病史，肾功能指标处于正常范围下限，从安全性考虑，维持剂量仍给予0.2 g qd ivgtt，暂未采纳建议。3 d后，感染加重，医师和药师分析可能原因：①替考拉宁使用剂量不足。②存在MRSA或多重耐药的G+菌感染。考虑到利奈唑胺分子量小，组织穿透力强，肺泡中浓度较高，药师查阅资料发现利奈唑胺治疗G+菌感染尤其是MRSA的有效率及细菌清除率优于替考拉宁，肾功能不全和皮疹的不良反应发生率低于替考拉宁[6-8]，但应注意监测患者的血小板、呕吐或腹泻的不良反应[9]。综合治疗效果和安全性考虑，将替考拉宁更换为利奈唑胺。根据《抗菌药物药代动力学／药效学理论临床应用专家共识》[10]，重症感染时，亚胺培南-西司他丁钠可增加给药次数或延长滴注时间，以提高药物浓度超过最低抑菌浓度（MIC）的时间占给药间隔的百分率（％T>MIC）。同时，为达到优化治疗的目的，亚胺培南-西司他丁钠用法调整为0.5 g q6h ivgtt。
入院第5天，二代基因测序和气道吸出物培养分别提示鹦鹉热衣原体和白念珠菌感染。《指南》[3]推荐鹦鹉热衣原体感染首选多西环素、米诺环素。文献[11-12]报道，阿奇霉素治疗鹦鹉热衣原体感染的重症肺炎临床效果较好，亦有报道[1]对于鹦鹉热衣原体四环素类是一线治疗。考虑阿奇霉素和多西环素分别作用于核糖体50S和30S亚基，合用可起到协同作用。经查阅文献未发现四环素类联合大环内酯类治疗鹦鹉热衣原体感染的重症肺炎，但有研究表明[13-14]多西环素联合阿奇霉素治疗支原体肺炎的临床效果明显优于单药治疗。阿奇霉素联合多西环素治疗支原体或衣原体感染的非淋菌性尿道炎疗效优于阿奇霉素单药治疗，降低血清中炎症因子的表达，且不会增加不良反应[15]。该患者呼吸衰竭，感染较重，故采用阿奇霉素联合多西环素抗鹦鹉热衣原体治疗，感染控制较好，药师认为此方案合理，可为今后鹦鹉热衣原体重症肺炎患者临床治疗提供参考。
患者气道吸出物培养为白念珠菌，念珠菌是常见的院内条件致病菌，该患者为重症监护患者，行气管插管，免疫力低下，有糖尿病等基础疾病，应予抗真菌治疗。《中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识》[16]推荐选择棘白菌素类药物、氟康唑、伏立康唑或两性霉素B及脂质体。综合患者情况及经济因素，予氟康唑氯化钠0.4 g qd ivgtt。5 d后疗效评价，患者症状及感染指标好转，抗真菌治疗有效，继续维持治疗。
入院第8天至第11天，患者肝酶进行性升高（图2）。药师分析，感染已好转，可排除疾病引起的肝酶升高[17]，且无肝炎相关病史及酒精滥用史，可能为DILI。有研究[18]表明抗感染药物（6.08%）是继传统中药/膳食补充剂（26.81%）、抗结核药物（21.99%）、抗肿瘤药物或免疫调节剂（8.34%）之后第4位引起DILI的药物。根据《EASL临床实践指南：药物性肝损伤（2019年）》[19]，采用RUCAM量表，判断多西环素、阿奇霉素和氟康唑与DILI的关系为极可能。据《药物性肝损伤诊治指南（2015年）》[20]指出，发生DILI时，应权衡患者病情及用药利弊决定是否停用可疑药物。入院第12天，ALT（204 U/L）>3×ULN（ULN：参考值上限），且INR（1.79）>1.5，达到停药标准。考虑多种药物合用会增加肝脏负担，且抗真菌治疗已1周，患者感染症状明显好转，停用氟康唑。由于抗鹦鹉热衣原体治疗周期较长，保留一线药物多西环素，研究表明[21]，克拉霉素的肝胆系统的不良反应低于阿奇霉素，最终抗感染方案调整为多西环素联合克拉霉素。10 d后，患者肝功能、炎症指标基本恢复正常。
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根据《药物性肝损伤诊治指南（2015年）》[20]，基于受损靶细胞类型的分类，该患者ALT（204 U/L）>3×ULN，且R（5.31）>5[R=（ALT实测值/ULN）/（ALP实测值/ULN）]，为肝细胞损伤型DILI，可选用抗炎、肝细胞膜修复、解毒类保肝药。异甘草酸镁是第4代甘草酸制剂，NMPA批准治疗ALT急剧升高的急性肝细胞型或混合型DILI，有效减轻炎性细胞浸润及肝细胞变性、坏死[22]。多烯磷脂酰胆碱是肝细胞膜的天然成分，通过影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常，促进肝组织再生。该患者肝损伤进展较快，解毒类还原型谷胱甘肽起效较慢[23]，建议多烯磷脂酰胆碱联合异甘草酸镁保肝治疗，医师采纳。
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患者此次治疗过程中抗菌药物应用较多。利奈唑胺最常见的不良反应为骨髓抑制。替考拉宁具有耳、肾毒性，滴注过快会引起红人综合征。氟康唑和阿奇霉素合用，可导致QT间期延长风险增加。异甘草酸镁可引发假性醛固酮增多症，长期或大剂量使用，可引起低钾血症、水钠潴留及体重增加。药师密切监护，均未出现上述不良反应。多西环素、氟康唑、阿奇霉素、克拉霉素均有肝损伤的不良反应，监护期间发现患者肝酶进行性升高，药师结合患者病情，查阅资料，协助医师及时调整治疗方案，最终，感染控制，肝酶基本恢复正常。
患者服用多西环素片，应大量水送服，并保持体位直立30 min以上，用药期间不要直接暴露于阳光或紫外线下，一旦皮肤有红斑应立即停药。水飞蓟宾葡甲胺片偶可引起头晕、上腹部不适等反应，如不耐受，请及时就医。用药期间注意发生二重感染，定期随访血常规、肝功能及胸部CT。患者是养鸟爱好者，应注意保持养鸟环境卫生，在清洁粪便时，提倡应用“湿式作业”，以免微生物扩散到空气中，被吸入人体而感染。
Treatment and pharmaceutical care of one patient with Chlamydia psittaci pneumonia complicated by drug-induced liver injury
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摘要:
目的 通过参与鹦鹉热衣原体感染致重症肺炎并发药物性肝损伤老年患者的药学监护，探讨临床药师在合理用药中的作用。 方法 临床药师参与1例鹦鹉热衣原体重症肺炎并发药物性肝损伤患者的治疗，根据基因二代测序结果，通过查阅资料了解病原菌特点，结合患者肝肾功能及临床治疗效果与医师共同制订和调整用药方案，在分析疾病、调整用药、不良反应等方面实施个体化药学监护，并进行患者教育。 结果 初始经验性给予替考拉宁联合亚胺培南-西司他丁钠抗感染治疗效果不佳，确诊鹦鹉热衣原体及白念珠菌感染后，予多西环素联合阿奇霉素及氟康唑抗感染治疗，药学监护中发现药物性肝损伤的不良反应，临床药师协助医师调整方案为多西环素联合克拉霉素，并进行异甘草酸镁联合多烯磷脂酰胆碱保肝对症处理后，患者感染和肝功能明显好转，预后良好。 结论 临床药师运用专业知识为患者提供个体化的药学服务，有助于提高临床用药的合理性、安全性及有效性。 Abstract:Objective To explore the role of clinical pharmacists in rational drug use through the pharmacy care of an elderly pneumonia patient with Chlamydia psittaci infection and drug-induced liver injury. Methods The clinical pharmacists participated in the treatment of one patient with Chlamydia psittaci pneumonia and drug-induced liver injury. Based on the results of second-generation gene sequencing, the characteristics of the pathogen were learned by literature search. The clinical pharmacists monitored the patient’s liver and kidney function, provided a new medication treatment plan to Doctors, and performed patient education during the treatment. Results The initial empirical anti-infective treatment with teicoplanin and imipenem-cilastatin was not effective. After the diagnosis of Chlamydia psittaci and Candida albicans infection, the combination of doxycycline with azithromycin and fluconazole was administered. Drug-induced liver injury was found with this treatment. The clinical pharmacist proposed to switch to doxycycline and clarithromycin with co-administration of magnesium isoglycyrrhizinate and polyene phosphatidylcholine to protect the liver. With this new regime, patient's liver function was improved and the infection was under control. Conclusion Individualized pharmaceutical cares provided by clinical pharmacists helped the safe, rational and effective use of medications. -
目前全球抑郁症的发病率为4.2%，中国已达6.9%，据世界卫生组织报道，抑郁症已成为导致人类死亡和致残的第二大类疾病[1]。百合知母汤始见于张仲景的《金匮要略•百合狐惑阴阳毒病脉证并治第三篇》，由知母和百合两味中药组成，两药配伍有养阴清热、除烦润燥之效，以润养心肺为大法，主治百合病[2]。百合病与现代医学的失眠多梦和抑郁症有很大关联[3]，而百合知母汤也已成为中医药治疗抑郁症、失眠、焦虑等精神神经性疾病的经典方药[4]。知百安神口服液来源于经典古方百合知母汤，按照方中百合与知母2∶1配比制备而成，在海军军医大学长征医院临床使用多年，用于抑郁症、失眠等症的治疗，疗效显著。本研究采用正交试验设计法，以主要成分芒果苷的含量为检测指标，对知百安神口服液制备工艺进行优化，并进行稳定性研究，为其质量控制、工业生产提供科学依据。
1. 材料
1.1 仪器
Agilent 1200系列高效液相色谱仪（Agilent，美国）；台式高速冷冻离心机（Eppendorf，德国）；CPA225D十万分之一天平（Sartorius，德国）；WL-901涡旋振荡混合器（其林贝尔仪器制造有限公司，海门）；SK7200H型超声仪（科导超声仪器有限公司，上海）；SHH-250SD药物稳定性试验箱（重庆永生实验仪器厂，温度：15～65 ℃，±2 ℃，湿度：15%～95%，±5%）。
1.2 试药
知百安神口服液（中药材购自铜陵禾田中药饮片股份有限公司，口服液由海军军医大学长征医院制剂室制备）；芒果苷对照品（中国食品药品检定研究院，批号：111607-201503，含量98.4%）；甲醇、乙腈、二氯甲烷为色谱纯试剂（Merck，德国）；甲酸为分析纯试剂（国药集团化学试剂有限公司）；水为纯净水。
2. 方法与结果
2.1 芒果苷的含量测定
2.1.1 色谱条件
色谱柱Agilent Eclipse XDB-C18（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相为乙腈（A）-0.2%甲酸水溶液（B），梯度洗脱，洗脱程序见表1；检测波长为246 nm；流速1 ml/min；柱温30 ℃；进样量为5 μl。理论塔板数按芒果苷计算应不低于20 000。
表 1 梯度洗脱程序时间（t/min） A. 乙腈（%） B. 0.2%甲酸水溶液（%） 0 5 95 5 10 90 10 10 90 20 13 87 25 13 87 30 5 95 2.1.2 对照品溶液的制备
取芒果苷对照品适量，精密称定，用70%乙醇溶液溶解并稀释制成每1 ml中含0.15 mg芒果苷的溶液。
2.1.3 供试品溶液的制备
精密量取知百安神口服液10 ml，用10 ml二氯甲烷萃取，震摇，静置，待完全分离。精密量取水相4 ml，加水定容至25 ml，经0.45 μm薄膜过滤，作为供试品溶液。
2.1.4 标准曲线的制备
取芒果苷对照品适量，精密称定，用70%乙醇溶液溶解并稀释，制成每1 ml中含1.04 mg芒果苷的溶液，作为对照品母液，采用逐级稀释的方法，将芒果苷配制成208、156、104、78、52、26、10.4 μg/ml的对照品溶液，按“2.1.1”项下色谱条件进行测定，以峰面积对浓度进行线性回归分析，得回归方程为Y=16.56X−5.412（r=0.999 9），结果表明芒果苷在10.4～208 μg/ml范围内线性关系良好。
2.1.5 精密度试验
取“2.1.2”项下对照品溶液，重复进样6次，测定峰面积，计算得到芒果苷峰面积的RSD为0.24%，表明仪器精密度良好。
2.1.6 稳定性试验
精密量取知百安神口服液（批号：120208）适量，按“2.1.3”项下方法制备供试品溶液，分别放置0、2、4、8、12、24 h后进样测定，计算得到芒果苷含量的RSD为0.72%，表明供试品溶液在24 h内稳定性良好。
2.1.7 重复性试验
精密量取知百安神口服液（批号：120208）适量，按“2.1.3”项下方法平行制备6份供试品溶液，按照“2.1.1”项下色谱条件进行测定。计算得到芒果苷含量的RSD为1.18%，结果表明该方法重复性良好。
2.1.8 加样回收率试验
精密量取知百安神口服液（批号：120208）6份，每份5 ml，分别加入104 μg/ml的芒果苷对照品溶液各5 ml，混匀，按照“2.1.3”项下方法制备，按照“2.1.1”项下色谱条件进行测定。计算得芒果苷的平均加样回收率为99.47%，RSD为0.86%，表明该方法准确度良好。
2.2 提取方法的选择
水提醇沉法是广泛应用于中药的提取方法，其操作方法简单，生产成本低廉，更适合于规模化生产。本实验依据大生产实际情况对制备工艺采用正交设计，拟对中药水醇提取法影响较大的因素即提取加水量、提取时间、提取次数和醇沉浓度为影响因素进行考察，但参照文献[5]发现，提取次数不适合加入到正交设计中，经过预实验结果并结合工艺化大生产能源等消耗考虑，确定提取次数为2次，可达到提取要求。因此，参照L9(34)设计正交试验，加水量为药材总量的6、10、12倍，提取时间为1、2、3 h，醇沉浓度为40%、60%、80%，以芒果苷的含量为检测指标，优选最佳提取工艺，见表2。
表 2 正交试验因素水平表水平 A因素加水量
（倍）B因素提取时间
（t/h）C因素醇沉浓度
（%）1 6 1 40 2 10 2 60 3 12 3 80 2.3 知百安神口服液正交试验结果
按处方称取各味药材共9份，按表2条件进行提取，按“2.1”项下方法进行含量测定，结果折合知百安神口服液芒果苷的含量（μg/ml），结果见表3。
表 3 正交试验结果编号 因素 芒果苷含量（μg/ml） A B C 1 1 1 1 371.58 2 1 2 2 453.26 3 1 3 3 282.74 4 2 1 2 504.40 5 2 2 3 300.59 6 2 3 1 370.01 7 3 1 3 440.91 8 3 2 1 293.82 9 3 3 2 381.15 K1 369.19 438.96 343.86 K2 391.67 349.22 446.27 K3 371.96 344.63 341.41 R 22.48 94.33 104.86 从正交试验结果可以看出，A、B、C三因素影响大小排序为C>B>A，即醇沉浓度为最大影响因素，经过极差分析并结合能源成本和工业操作的简便有效性，确定最佳工艺为A2B1C2，即10倍量水煎煮1 h，以60%醇浓度为醇沉浓度。
结合课题组前期研究和以上试验结果，知百安神口服液制备工艺的一般流程为：称取百合667 g、知母333 g，加10倍量水煎煮2次，每次1 h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.24（50 ℃）的清膏，加入乙醇使含醇量达60%，4 ℃静置72 h，滤过，加单糖浆200 ml，加水至1000 ml，搅匀、煮沸、放冷、滤过、灌封、灭菌即得。
依据上述优化的工艺，于本院制剂室扩大生产，依据“2.1”项下芒果苷的测定方法对3批（批号：170406、180104、180713）中试产品进行测定，所测芒果苷的含量分别为780.9、657.7、621.0 μg/ml。
2.4 知百安神口服液稳定性研究
根据制剂稳定性试验指导原则（《中国药典》2020年版四部制剂通则9000）及口服溶液剂（《中国药典》2020年版四部制剂通则0123）有关规定，取3批知百安神口服液（批号：170406-1、170406-2、170406-3），在温度（40±2）℃、相对湿度（75±5）%的条件下放置6个月进行加速试验，于第0、1、2、3、6个月末分别取样，按稳定性重点考察项目检测。另取3批知百安神口服液（批号：170406、180104、180713），在温度（25±2）℃、相对湿度（60±10）%的条件下放置12个月进行长期试验，分别于第0、3、6、9、12个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测。稳定性加速试验和长期试验结果提示，知百安神口服液在12个月内稳定。结果见表4、表5。
表 4 知百安神口服液稳定性加速试验结果批号 检查项目 考察时间 性状 pH值 相对密度 芒果苷含量
（μg/ml）170406-1 0个月 棕褐色液体 4.30 1.08 780.9 1个月 棕褐色液体 4.34 1.09 660.9 2个月 棕褐色液体 4.45 1.08 654.1 3个月 棕褐色液体 4.24 1.07 531.2 6个月 棕褐色液体 4.46 1.05 456.8 170406-2 0个月 棕褐色液体 4.31 1.09 750.0 1个月 棕褐色液体 4.64 1.08 630.5 2个月 棕褐色液体 4.35 1.08 588.8 3个月 棕褐色液体 4.54 1.08 541.9 6个月 棕褐色液体 4.59 1.07 406.1 170406-3 0个月 棕褐色液体 4.30 1.08 789.1 1个月 棕褐色液体 4.19 1.09 671.3 2个月 棕褐色液体 4.13 1.07 611.9 3个月 棕褐色液体 4.39 1.06 500.6 6个月 棕褐色液体 4.56 1.05 438.9 表 5 知百安神口服液稳定性长期试验结果批号 检查项目 考察时间 性状 pH值 相对密度 芒果苷含量
（μg/ml）170406 0个月 棕褐色液体 4.30 1.08 780.9 3个月 棕褐色液体 4.91 1.08 667.9 6个月 棕褐色液体 4.71 1.07 604.8 9个月 棕褐色液体 4.24 1.06 540.6 12个月 棕褐色液体 4.15 1.04 434.0 180104 0个月 棕褐色液体 4.60 1.09 657.7 3个月 棕褐色液体 4.64 1.08 603.4 6个月 棕褐色液体 4.57 1.08 432.0 9个月 棕褐色液体 4.77 1.06 354.0 12个月 棕褐色液体 4.69 1.05 352.0 180713 0个月 棕褐色液体 4.43 1.09 621.0 3个月 棕褐色液体 5.09 1.08 703.2 6个月 棕褐色液体 4.70 1.08 524.0 9个月 棕褐色液体 4.69 1.07 483.1 12个月 棕褐色液体 4.78 1.07 439.9 3. 讨论
本课题组在前期研究工作中对知百安神口服液的质量标准进行了系统研究[6]，笔者选取芒果苷作为工艺研究的指标及所用芒果苷的含量测定方法，即以前期研究工作为基础进行。
前期工作中发现，随着放置时间的延长，该口服液的pH值变化较大，发现原因是口服液瓶盖中的胶塞材质为天然橡胶，天然橡胶塞长时间与药液接触会对药液pH值产生影响，更换为硅胶塞后，稳定性试验结果显示口服液的pH值可保持稳定，本研究中采用的均为更换后的现行包装。
文献报道[7]芒果苷可能受溶液pH值和温度的影响而不稳定，知百安神口服液的稳定性试验结果也证实了这点。从结果可以看出，芒果苷在水溶液的状态下，3个月内含量可稳定在10%以内，超过3个月会加速降解。《中国药典》2020年版对知母含量测定要求是检测芒果苷和知母皂苷BⅡ的含量，但知母皂苷BⅡ需要应用蒸发光散射检测器检测，由于蒸发光散射检测器的检测误差较大，并不适用于制剂工艺考察。考虑到芒果苷是知百安神口服液的主要成分[6]，且制剂工艺考察周期并不长（不超过1个月），芒果苷又利于快速便捷检测，因此，选择芒果苷作为指标成分，优化知百安神口服液的提取工艺，而利用稳定性考察结果制订制剂的有效期则需考察多种检验因素，还需进一步研究。
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表 1 住院期间主要治疗药物
药物 D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 D10 D11 D12 D13 D14 D15 D16 D17 D18 D19 D20 D21 D22 亚胺培南-西司他丁钠 0.5 g q8h 0.5 g q6h 替考拉宁 0.2 g qd 利奈唑胺 0.6 g q12h 氟康唑氯化钠 400 mg qd 阿奇霉素 0.5 g qd 多西环素片 0.1 g q12h 克拉霉素片 0.5 g q12h 多烯磷脂酰胆碱 232.5 mg qd 异甘草酸镁 200 mg qd 
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