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截至2018年12月31日，安徽省中药饮片生产企业有226家，分布于安徽省内16个市区，其中，亳州市176家，阜阳市16家，占全省中药饮片生产企业总数比重分别为78%和7%。
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2014−2018年安徽省共组织涉及中药饮片生产范围的药品GMP现场检查293家次。其中，通过GMP检查243家次，未通过GMP检查50家次，不合格率为17.10%，详见表1。
表 1 2014−2018年中药饮片GMP认证检查结果（厂家/次数）
年份 年检查总次数 认证通过 未认证通过 不合格率（%） 2014 58 51 7 12.10 2015 74 64 10 13.50 2016 49 43 6 12.20 2017 45 30 15 33.30 2018 67 55 12 17.90 总计 293 243 50 17.10 -
对50家次未通过的GMP现场检查报告进行分析，共发现严重缺陷66项，主要缺陷134项。依据《药品生产现场检查风险评定指导原则》，其中5家次GMP现场检查存在多项主要缺陷相互关联，经综合分析表明，质量管理体系中某一系统不能有效运行，合并升级为严重缺陷项。
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依据药品GMP及中药饮片等附录对缺陷进行分类，发现严重缺陷条款数量最多的GMP章节为总则（15项），其后依次为机构与人员（11项）、质量管理（9项）、质量控制与保证（8项）等，其中，涉及中药饮片附录章节依次为原则（2项），质量管理（1项），见表2。
表 2 严重缺陷项目分布情况
GMP章节 严重缺陷
（项）涉及GMP
条款出现频次
(次)所占比例
（%，n=66）总则 15 第2、4条 151 22.73 质量管理 9 第7、9、11、12、14条 92 13.64 机构与人员 11 第18、20、25条 113 16.67 厂房与设施 5 第38、40、46条 5 7.58 物料与产品 1 第103条 1 1.52 确认与验证 2 第138、140条 2 3.03 文件管理 5 第150、159、163、175条 5 7.58 质量控制与保证 8 第217、222、223、243条 84 12.12 中药饮片附录 3 第7、51条 3 4.55 计算机化系统附录 2 第14条 2 3.03 合并升级 5 5 7.58 注：1 第2条出现频次为6次，第4条出现频次为9次；2 第12条出现频次为4次；3 第18条出现频次为6次，第20条出现频次为4次；4 第223条出现频次为4次。 对66项严重缺陷汇总分析发现，企业存在生产检验记录和数据不真实，在未通过检查的场所生产中药饮片，人员、设施、设备与企业的生产经营规模不完全适应，存在关键岗位人员兼职或者不能有效履行职责，生产记录或原始数据不能追溯，验证生产品种没有涵盖申请认证范围，物料管理混乱，许可检查中发现的缺陷项目未进行整改等问题。
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依据GMP正文及中药饮片等附录对134项主要缺陷进行分类，发现主要缺陷条款数量最多的GMP章节为机构与人员（22项），其后依次为质量控制与保证（21项）、文件管理（19项）、中药饮片附录（19项）、确认与验证（16项）、生产管理（8项）等，其中，涉及中药饮片附录章节依次为人员（1项）、厂房与设施（5项）、物料与产品（1项）、确认与验证（6项）、文件管理（3项）、生产管理（1项）、质量管理（2项），见表3。
表 3 主要缺陷项目分布情况
GMP章节 主要缺陷（项） GMP条款 出现频次(次) 所占比例（%，n=134） 质量管理 6 第12、13、14条 6 4.48 机构与人员 22 第17、18、22、23、24、25、27条 221 16.42 厂房与设施 3 第38、44、47条 3 2.24 设备 5 第81、84、86、90条 5 3.73 物料与产品 7 第103、106、112条 7 5.22 确认与验证 16 第139、140、142、143、144、148、149条 162 11.94 文件管理 19 第150、152、155、158、159、161、164、170、173、180、183条 193 14.18 生产管理 8 第184、188、191、196条 84 5.97 质量控制与保证 21 第217、220、222、223、225、226、228、230、241、242、248、250条 215 15.67 自检 2 第309条 2 1.49 中药饮片附录 19 第11、23、24、25、34、39、40、41、43、44、47、52条 19 14.18 确认与验证附录 2 第23、25条 2 1.49 计算机化系统附录 3 第14、16条 3 2.24 取样附录 1 第5条 1 0.75 注：1 第18条出现频次为6次，第27条出现频次为7次；2 第139、140条出现频次均为4次；3 第150条出现频次为4次；4 第184条出现频次为5次；5 第223条出现频次为6次。 对134项主要缺陷汇总分析发现，企业存在以下问题：关键岗位人员职责不清；对某方面的操作知识了解不够，未能完全履行职责；开展培训的内容针对性不强，与该岗位的要求不相适应；缺乏对照品或对照药材不能对品种进行全项检验；偏差未采取有效的纠正和预防措施；未对检验方法进行确认，不能保证检验结果的准确性；工艺规程缺少关键的控制参数；生产检验记录不及时、不准确；确认与验证工作不充分等。
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从缺陷项目的构成情况和频次可以看出，缺陷相对集中在质量管理及质量控制与保证、机构与人员、文件与生产管理、确认与验证、物料与产品5个方面。以上统计数据一定程度上反映了目前中药饮片生产企业实施新修订药品 GMP过程中普遍存在的一些问题。
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在GMP检查过程中发现，部分中药饮片企业法人和负责人思想重视程度不够，法律意识淡薄，社会责任感不强，认为中药饮片标准不高也不会产生安全问题，忽略了饮片是用于临床的药品。这类中药饮片生产企业在执行GMP的各个环节中，违反GMP要求的情况频繁发生，如在GMP车间外生产中药饮片；不按炮制工艺进行生产；生产检验记录和数据不真实，质量把关流于形式，提升企业法人和负责人法律意识是保证中药饮片质量的基石。
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GMP现场检查过程中，多次发现关键人员生产负责人和质量负责人实际履职能力不足，采购、验收、仓储以及检验人员不熟悉药材的分类种属，药材鉴别能力较弱，检验人员检验基本技能差。对药品生产、质量有关的关键岗位人员培训不到位，培训次数少、时间短。另外，培训目的性不强，培训形式单一，内容简单，不分层次和岗位，培训效果不理想，同时也未对培训效果进行评估。企业还未认识到在药品生产中“人、机、料、法、环”最关键的生产要素是人，只有保证有足够的训练有素的人员，才能使质量管理体系顺利运行。
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重生产、轻管理的现象还是普遍存在，企业制订的文件缺乏可操作性，工艺规程未根据工艺验证内容进行修订，批记录设计不合理，如缺少工艺参数、设备编号、生产操作过程等信息；记录填写、修改不规范。原因是企业的负责人及质量管理人员对文件管理的重要性认识不足，特别是质量保证人员没有充分发挥其在企业生产中的管理作用，使相关受控文件没有得到有效的执行。
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从目前来看，确认与验证仍然是企业的一个薄弱环节。检查中发现多数企业在验证工作中带有盲目性或应对性。为了认证而验证，方案及验证内容粗糙，有些仅做一组数据，没有重现性，验证的结果不能证明设备操作的可靠性和工艺规程的合理性。
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部分企业的中药材供应商管理不完善，供应商的审计走形式，供应商档案信息过于简单，没有对直接从农户购入中药材质量进行评估并建立质量档案，不能从物料源头抓起，保证药品的质量。
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必须全面提升企业法人和负责人法律意识，药品生产企业是药品质量的责任主体，必须履行药品生产经营的各项法律法规和技术规范，必须对自己生产经营的产品质量安全承担法律责任，在强化责任中落实“四个最严”。
2019年颁布实施的新修订的《药品管理法》对药品违法行为处罚等都作出更严格的要求。一是切实“处罚到人”。明确对严重影响质量安全的违法行为，在对违法主体依法处罚的同时，对其法人、主要责任人、直接负责的主管人员和其他责任人员也予以处罚，包括没收违法行为发生期间其所获收入、罚款、一定期限甚至终身禁业，并可以处以拘留。二是提高财产罚幅度，处罚额度全面提升。三是专条规定刑事责任。设专条强调药品违法行为构成犯罪的，要依法追究刑事责任，立场鲜明地保持对药品安全犯罪行为的强力震慑和高压态势[1]。
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药品生产各要素中最关键的要素是人，尤其是生产负责人和质量负责人。由于中药材品种繁多、来源复杂，各地用药习惯不同，药典和地方规范炮制过程时有不同，同物异名、同名异物的现象多，因此，中药材的验收、鉴别、检验以及中药饮片的炮制生产过程是一项技术性、经验性很强的工作[2]。2010版中药饮片附录对生产和质量管理部门负责人专业、学历、从业经验、年限做出明确要求，要求质量保证和控制人员具备中药材和中药饮片质量控制和鉴别真伪优劣的实际能力，要求采购、仓储验收人员明确中药材鉴别要求以及储存养护知识。
企业应积极引进中药生产和质量管理专业人才，制定切实可行的培训计划，针对不同岗位、不同层次的人员开展培训。培训内容包含法律法规、专业知识、操作技能等，让员工明白做什么、怎么做、达到什么标准。培训是提高企业员工素质的有效途径和手段，只有积极开展注重实效的培训，使最基层的员工到高管层全体人员真正理解GMP的精髓，才能真正执行好GMP，更好地保证产品质量。
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一个有效的文件管理体系能够很好地指导生产实践。质量管理文件的制定者需深刻理解GMP条款，基于风险管理和企业实际，反复修订文件，确保系统文件具有规范性、系统性和可操作性，文字表达应清晰易懂，确保所有执行人员能获得相关岗位工作的详细指令并遵照执行。对于工艺规程和操作规程中的关键参数，要经过充分验证，确定关键控制点，并保证生产和质量全过程的记录可追溯，确保质量体系在企业中有效运行[3]。
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中药材质量直接影响中药产品制剂，中药饮片质量优劣直接影响临床疗效，其供应商的选择和管理就显得尤为重要。中药生产企业应对中药材供应商做好供应商审计，形成合格供应商目录，对于发现不符合要求且有作假、掺假、以次充好的，取消其供货资格。为确保药品质量，中药饮片生产企业必须建立良好的物料管理体系，从源头抓起，保证药品的质量。
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通过对缺陷项目进行统计分析不难发现，部分缺陷项目属于“细节问题”，不被人们所重视，往往正是这些“细节问题”增加了药品质量风险事件的发生率。企业必须按照法定标准和各省、自治区、直辖市中药炮制规范制定工艺规程，并按照工艺规程编写标准操作规程和批生产记录，在生产过程中，及时填写批生产记录、数据完整、内容真实，由操作人及复核人签字，控制好生产过程中每一个环节[4]。
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中药饮片GMP监管工作是一项对检查员工作技巧性、专业性、原则性较高的工作。这就需要充实人员，建立职业化检查员队伍，有针对性的加强培训，提高对GMP检查工作的认知水平，加深对GMP标准的理解，统一检查尺度[5]。
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新修订的GMP已实施了10年。我国从GMP认证发展到GMP的持续符合性监管，提升的是管理理念，不变的是GMP在药品生产中的重要作用。中药饮片生产企业应提高法律意识，加强诚信建设，注重人员培训，根据中药饮片的生产特点，真正将GMP的思想贯彻到实处，提高硬件配置水平，建立规范的文件体系并控制实际执行情况，持续合规生产，最大程度地降低药品生产风险，而GMP监管应突出专业性和职业化，切实保证中药饮片质量安全。
GMP Defects in the field inspection for processed Chinese herbal medicine manufacturers in Anhui Province during 2014 to 2018
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摘要:
目的 为提高中药饮片生产质量管理提出改进措施与建议，为中药饮片生产监管提供思路与对策。 方法 采用回顾性统计分析方法，对2014−2018年安徽省50家未通过药品生产质量管理规范（GMP）认证的中药饮片生产企业检查发现的严重缺陷及主要缺陷项目进行分析。 结果 未通过GMP认证的中药饮片生产企业存在的主要问题集中在企业法人或者负责人法律意识淡薄，关键人员履职能力不足，生产记录或者检验原始数据不能追溯，物料管理混乱，生产管理系统或者质量控制系统不能有效运行等方面。 结论 建议中药饮片生产企业应提高法律意识，加强诚信建设，注重人员培训，严格规范生产；监管部门应突出专业性和职业化，切实保证中药饮片质量安全。 -
关键词:
- 中药饮片 /
- 药品生产质量管理规范 /
- 检查 /
- 缺陷
Abstract:Objective To propose the improvement measures and suggestions for the better quality management of processed Chinese herbal medicine production and provide insights and solutions for the quality control of processed Chinese herbal medicine production. Methods A retrospective statistical analysis was used to analyze the serious defects and major defects found in 50 processed Chinese herbal medicine manufacturers that failed to pass GMP certification in Anhui province from 2014 to 2018. Results The main problems found in processed Chinese herbal medicine manufacturers that failed to pass GMP certification were the low law consciousness of the legal representative or responsibility person, poor performance of key personnel, untraceable original data of the production records or testing, orderless material managements, ineffective operation of the manufacturing management system or quality control system. Conclusion It is recommended that processed Chinese herbal medicine manufacturers should enhance legal awareness, build good faith, pay attention to personnel training and GMP compliance. The regulatory authority should exercise the professionalism to ensure the quality and reliability of processed Chinese herbal medicines. -
Key words:
- Processed Chinese herbal medicine /
- good manufacturing practice /
- inspection /
- defects
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临床上导致患者进入疾病终末期的主要病因分为肿瘤疾病及非肿瘤疾病两大类。疾病终末期患者中，恶心、呕吐症状发生率皆较高，尤以肿瘤疾病最为显著，对患者生活造成明显的负面影响，降低其治疗的依从性及生活质量，并可能造成营养失调、代谢紊乱、体重减轻，严重时会增加患者对治疗的恐惧感以至于终止治疗。因此，积极、合理地预防和治疗疾病终末期患者出现的恶心、呕吐症状，具有重要的临床意义。目前临床常用的止吐药物主要包括多巴胺受体拮抗剂、5-羟色胺(5-HT)受体拮抗剂和神经激肽-1(NK1)受体拮抗剂，皆有一定的不良反应及毒副作用[1-2]。多项研究表明中药穴位贴敷可以有效缓解恶心、呕吐症状，且具有简、便、验、廉、效的优势，毒副作用及不良反应小，患者的治疗依从性高，值得在疾病终末期患者中推广应用[3-5]。尤其是对严重到不能进食及服药的患者，穴位贴敷的外治疗法更显优势。
穴位贴敷疗法是以中医理论中经络腧穴学说为基础，以整体观念及辨证论治为原则，通过药物刺激腧穴以激发经气，激活经络作用于全身脏腑，从而达到治疗效果，最早见于战国时期的《五十二病方》，《黄帝内经》中亦有“马膏” “豕膏”的记载。清代外治法大家吴尚先（1806—1886，名樽，原名安业，字尚先，又字师机）在《理瀹骈文》中较为完备地记载了穴位贴敷疗法，他认为“外治之理即内治之理，外治之药，即内治之药，所异者法耳”[6-7]。姜砂半夏纳米穴位贴为上海市奉贤区南桥镇光明社区卫生服务中心院内穴位贴敷制剂，在临床应用中取得了较好的疗效，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
所有病例来源于上海市奉贤区光明社区、金汇社区、庄行社区及奉城社区4家社区卫生服务中心的安宁疗护病房，住院时间为2020年1月至2021年12月，根据纳入及排除标准，共收录疾病终末期患者病例120例，采用系统随机化法，按纳入研究对象身份证号交替随机分配至对照组和观察组各60例。对照组年龄33～74岁，平均（45.2±16.5）岁；男32例，女28例；病程1～12年，平均（4.3±3.2）年，其中肿瘤患者50例，非肿瘤患者10例。观察组年龄31～75岁，平均（45.8±16.1）岁；男35例，女25例；病程1～14年，平均（4.4±3.7）年，其中肿瘤患者52例，非肿瘤患者8例。两组患者以上基线资料比较差异均无统计学意义，有可比性。研究期间无脱落病例及终止病例，纳入病例均无意识障碍及精神类疾病。本研究通过医疗伦理委员会批准，所有患者及家属均被告知本研究并签署知情同意书。
1.2 病例纳入
1.2.1 纳入标准
①经西医诊断明确为肿瘤或非肿瘤疾病终末期，临床资料完整；②伴有恶心、呕吐症状，恶心呕吐症状评分均为Ⅲ级；③年龄30～80岁，男女不限；④近1个月未采用过中西医药物治疗恶心、呕吐；⑤患者拒绝接受内服药物治疗；⑥患者同意配合研究，并取得其知情同意书。
1.2.2 排除标准
①对敷贴的药物有过敏者；②治疗期间不遵从医嘱、依从性差者；③出现严重不良反应或并发症者；④出现特殊生理变化难以继续治疗者；④有严重痴呆、意识障碍或昏迷的患者；⑤有精神类疾病或智力障碍的患者；⑥不能理解并完成本研究中量表信息的患者。
1.2.3 脱落标准
①未按计划完成试验而中途退出者；②因个人原因拒绝配合试验研究的受试者。
1.2.4 中止试验的条件
在试验研究期间出现其它不良反应或者病情恶化者，不适合继续进行治疗；患者要求停止试验并采用其他手段止呕治疗。
1.3 治疗方法
观察组所有患者均使用姜砂半夏纳米贴进行治疗。药物制备方法：采用球磨技术将半夏、砂仁按2:1比例纳米化，制成500 nm以下超微粉末（占90%以上），鲜生姜榨汁为溶剂，制备包裹有活性有效药物成分的缓释复合材料贴剂。选取穴位为神阙穴、中脘穴、足三里穴、内关穴，每24 h更换，连续使用7 d。对照组穴位的选择同观察组，以淀粉、糊精、焦糖粉等组成安慰药膏贴敷，其重量、外观与姜砂半夏纳米贴相似，贴敷方式与持续时间同观察组。
1.4 观察指标
1.4.1 疗效指标
参考“中药新药临床研究指导原则”症状分级量化标准[8]，于治疗前后对患者进行恶心呕吐症状评分，评分标准见表1。根据以下标准，疗效评定显效为0～I级，有效为Ⅱ级，无效为Ⅲ～Ⅳ级。
表 1 恶心呕吐症状评分标准等级 症状 0级 无恶心呕吐 I级 轻微恶心，无呕吐，不影响进食 Ⅱ级 明显恶心，呕吐1～2次/天，不影响进食及正常生活 Ⅲ级 呕吐3～5次/天，不能耐受，需治疗 Ⅳ级 难控制的呕吐，呕吐＞5次/天 1.4.2 生存质量评价指标
由于纳入的疾病终末期患者中85%（102/120）为肿瘤患者，因此在治疗前后对两组中的肿瘤患者进行生存质量评价，并进行比较。
采用癌症患者生命质量测定量表（EORTC-QLQ-C30）进行评价[9]。量表由整体健康领域、主要症状领域、其他症状领域、经济领域4个部分，共30个条目组成。整体健康领域包括躯体（第1～5条）、角色（第6～7条）、情绪（第21～24条）、认知（第20、25条）、社会功能（第26～27条），主要症状领域包括疲乏（第10、12、18条）、恶心与呕吐（第14～15条）、疼痛（第9、19条），其他症状领域包括气促（第8条）、失眠（第11条）、食欲丧失（第13条）、便秘（第16条）、腹泻（第17条），经济领域包括经济困难（第28条，本文未做统计）。评分方法：总体健康状况（第29～30条，本文未做统计）采用Likert 7级评分，从“很差”到“很好”（1～7分），其他条目采用Likert 4级评分，从“没有”到“很厉害”（1～4分）。量表以极差化方法进行线性变换，将得分转化为标准化分数（1～100分）。整体健康领域得分越高，表明患者的生活质量越高；主要症状和其他症状领域得分越高，表明患者的生活质量越差。由于疾病终末期患者在经济领域及总体健康状况于治疗前后均无统计学意义，因此本文不做分析及论述。
1.5 统计学处理
采用SPSS 26.0统计分析软件，计量资料以
$\bar x $ ±s表示，符合正态分布者采用t检验，不符合正态分布者采用秩和检验；计数资料比较采用χ2检验，均以P<0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 两组患者症状评分比较
由表2可知，对照组与观察组总有效率分别为18.33%、88.33%，两组对比差异有统计学意义（Z=−7.594，P<0.05）。对照组与观察组中肿瘤患者有效率分别为20.00%、90.38%（P<0.05），非肿瘤患者有效率分别为10.00%、75.00%（P<0.05），差异均有统计学意义。
表 2 两组患者恶心呕吐症状评分比较组别 分型 例数 0～I
（显效）Ⅱ（有效） Ⅲ～Ⅳ
（无效）总有效率
（%）对照组 肿瘤 50 2（4.00） 8（16.00） 40（80.00） 20.00 非肿瘤 10 0（0.00） 1（10.00） 9（90.00） 10.00 合计 60 2（3.33） 9（15.00） 49（81.67） 18.33 观察组 肿瘤 52 23（44.23） 24（46.15） 5（9.62） 90.38* 非肿瘤 8 1（12.50） 5（62.50） 2（25.00） 75.00* 合计 60 24（40.00） 29（48.33） 7（11.67） 88.33* *P<0.05，与对照组比较 2.2 两组肿瘤患者生命质量测定评分比较
癌症患者生命质量测定评分（见表3）表明：治疗前两组各项评分均无统计学差异（P>0.05），对照组治疗前后各项评分亦无统计学差异（P>0.05）。观察组治疗后与治疗前比较，其他症状领域的气促、腹泻评分无统计学差异（P>0.05），其他症状领域的其余项目及主要症状领域评分均低于治疗前（P<0.05），整体健康领域评分均高于治疗前（P<0.05）。贴敷治疗后，观察组整体健康领域及主要症状领域评分均高于对照组（P<0.05），其他症状领域的气促、腹泻得分无统计学差异（P>0.05），其他症状领域的其余3个项目评分均低于对照组（P<0.05）。
表 3 两组患者EORTC-QLQ-C30各领域评分比较项目 时间 对照组（n=50） 观察组（n=52） t P 评分 P 评分 P 整体健康领域 身体功能 治疗前 35.80±7.91 0.601 33.85±8.67 <0.001# 1.188 0.238 治疗后 34.90±9.17 42.21±10.73*# −3.704 <0.001# 角色功能 治疗前 39.25±12.37 0.842 42.07±16.05 <0.001# −0.990 0.324 治疗后 38.75±12.69 60.82±18.53*# −7.041 <0.001# 情绪功能 治疗前 41.64±9.93 0.849 41.85±11.42 <0.001# −0.099 0.921 治疗后 41.25±10.26 63.96±14.83*# −9.024 <0.001# 认知功能 治疗前 48.50±13.28 0.402 50.48±12.37 0.030 −0.780 0.437 治疗后 50.75±13.46 56.25±14.33*# −1.996 0.049 社会功能 治疗前 40.50±11.99 0.760 42.79±13.64 <0.001# −0.899 0.371 治疗后 41.25±12.44 66.35±15.76*# −8.905 <0.001# 总健康状况 治疗前 44.14±11.43 0.501 41.48±12.17 <0.001# 1.137 0.258 治疗后 45.71±11.81 55.22±15.18*# −3.537 0.001 主要症状领域 疲倦 治疗前 66.00±12.35 0.757 61.86±17.10 <0.001# 1.397 0.165 治疗后 66.83±14.43 34.45±9.91*# 13.161 <0.001# 恶心与呕吐 治疗前 79.25±13.51 0.276 78.13±13.75 <0.001# 0.417 0.678 治疗后 76.25±13.89 34.86±10.31*# 17.040 <0.001# 疼痛 治疗前 59.00±16.76 0.763 58.41±19.60 <0.001# 0.162 0.872 治疗后 60.00±16.37 44.23±17.41*# 4.709 0.000 其他症状领域 气促 治疗前 73.50±19.83 0.322 70.43±20.71 0.855 0.763 0.447 治疗后 69.50±20.39 69.71±19.39 −0.054 0.957 失眠 治疗前 75.00±18.90 0.442 70.67±20.24 <0.001# 1.115 0.268 治疗后 72.00±19.97 40.38±23.30*# 7.366 <0.001# 食欲丧失 治疗前 78.00±17.23 0.118 75.00±19.17 <0.001# 0.830 0.409 治疗后 72.50±17.68 32.69±21.32*# 10.245 <0.001# 便秘 治疗前 75.00±18.90 0.496 71.63±17.87 <0.001# 0.924 0.358 治疗后 72.50±17.68 32.21±23.40*# 9.836 <0.001# 腹泻 治疗前 64.50±20.88 0.811 67.31±18.88 0.128 −0.713 0.478 治疗后 65.50±20.76 61.54±19.47 0.995 0.322 *P<0.05，与对照组比较； #P<0.05，与治疗前比较 2.3 两组肿瘤患者KPS评分比较
两组患者治疗前的KPS评分（见表4）无统计学差异（P>0.05），对照组治疗前后的KPS评分无统计学差异（P>0.05），观察组治疗前后的KPS评分有统计学差异，治疗后高于治疗前（P<0.05），两组患者治疗后的KPS评分有显著差异，观察组评分高于对照组（P<0.05）。
表 4 两组患者KPS评分比较组别 治疗前 治疗后 t P 对照组 43.40±12.39 44.60±12.16 −0.489 0.626 观察组 45.00±12.91 56.73±18.76*# −3.715 <0.001# t −0.638 −3.891 P 0.525 <0.001# *P<0.05，与对照组比较；# P<0.05，与治疗前比较 3. 讨论
本研究结果显示，姜砂半夏纳米贴可以有效缓解疾病终末期患者恶心呕吐症状。由于纳入的疾病终末期患者中肿瘤患者占比较大，且目前尚无针对疾病终末期患者统一而权威的生存质量评价量表，因此采用EORTC-QLQ-C30和KPS量表单独对肿瘤患者的生存质量进行评价。结果显示姜砂半夏纳米贴治疗后，EORTC-QLQ-C30量表中整体健康领域评分升高，症状领域评分降低，说明患者生活质量改善，姜砂半夏纳米贴对疾病终末期患者的整体健康及症状改善均有良好的效果。姜砂半夏纳米贴治疗后KPS评分升高，说明患者健康状况提升，生存质量得到改善。
疾病终末期患者易发恶心呕吐，尤其是肿瘤患者，由于化疗药物在肠道聚积，刺激肠内嗜铬细胞释放5-羟色胺等神经递质，与5-羟色胺受体结合刺激迷走神经，从而投射到脑干延髓呕吐中枢，引起恶心呕吐症状[10-11]。研究发现，疾病终末期患者不仅会因疾病和死亡产生恐惧，还会因严重的恶心呕吐症状产生负面情绪。在肿瘤疾病化疗过程中出现的恶心呕吐等不良反应，会降低患者的治疗依从性，统计表明约有20%的患者因难以忍受恶心呕吐而中断化疗[12]。因此，选择副作用小、患者接受度高的方法及时治疗恶心呕吐症状，可以帮助疾病终末期患者延续治疗，延长生命，提高生存质量。
穴位贴敷是一种具有中医特色的外治疗法，它以整体观念及经络腧穴学说为理论基础，药物通过贴敷经皮吸收有效成分，刺激腧穴并激发调控经络，调节脏腑机能达到治疗效果。在本研究的４个治疗选穴中，神阙穴位于脐部中央，属于任脉的穴位，系血脉之蒂，为精、气、神、血往来之要。神，元神；阙，帝王之宫庭。此穴在脐中心，为元神出入之阙庭，故名神阙穴。此穴是胎儿时期生长发育的命脉，能够联系五脏六腑，具有培元固本、和胃理肠的作用。中脘穴属于任脉，为胃经募穴，能够和胃降逆。足三里穴是足阳明胃经要穴，能够调理脾胃、补中益气、通经活络。内关穴属于手厥阴心包经，具有和胃降逆、理气宽胸、宁心安神的作用。中脘、足三里、内关的配穴组合是治疗胃病的经典组穴，大量研究表明这组配穴止吐作用显著[13-14]，且动物实验亦已证实其可以促进胃肠蠕动、改善胃黏膜血流[15]。本研究使用的姜砂半夏纳米贴的组方为生姜、砂仁、半夏，其中生姜能够温中止呕，砂仁能够行气调中、醒脾和胃，半夏能够降逆止呕、燥湿化痰、消痞散结；三味药配伍可以增强其降逆止呕的疗效。三味药均归属于脾、胃经，其治疗呕吐的疗效也得到现代研究证实[16-18]。我们初步的临床研究发现，姜砂半夏纳米贴对疾病终末期患者的恶心呕吐有良好的临床疗效，并且可提升肿瘤终末期患者的生存质量。
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表 1 2014−2018年中药饮片GMP认证检查结果（厂家/次数）
年份 年检查总次数 认证通过 未认证通过 不合格率（%） 2014 58 51 7 12.10 2015 74 64 10 13.50 2016 49 43 6 12.20 2017 45 30 15 33.30 2018 67 55 12 17.90 总计 293 243 50 17.10 
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表 2 严重缺陷项目分布情况
GMP章节 严重缺陷
（项）涉及GMP
条款出现频次
(次)所占比例
（%，n=66）总则 15 第2、4条 151 22.73 质量管理 9 第7、9、11、12、14条 92 13.64 机构与人员 11 第18、20、25条 113 16.67 厂房与设施 5 第38、40、46条 5 7.58 物料与产品 1 第103条 1 1.52 确认与验证 2 第138、140条 2 3.03 文件管理 5 第150、159、163、175条 5 7.58 质量控制与保证 8 第217、222、223、243条 84 12.12 中药饮片附录 3 第7、51条 3 4.55 计算机化系统附录 2 第14条 2 3.03 合并升级 5 5 7.58 注：1 第2条出现频次为6次，第4条出现频次为9次；2 第12条出现频次为4次；3 第18条出现频次为6次，第20条出现频次为4次；4 第223条出现频次为4次。
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表 3 主要缺陷项目分布情况
GMP章节 主要缺陷（项） GMP条款 出现频次(次) 所占比例（%，n=134） 质量管理 6 第12、13、14条 6 4.48 机构与人员 22 第17、18、22、23、24、25、27条 221 16.42 厂房与设施 3 第38、44、47条 3 2.24 设备 5 第81、84、86、90条 5 3.73 物料与产品 7 第103、106、112条 7 5.22 确认与验证 16 第139、140、142、143、144、148、149条 162 11.94 文件管理 19 第150、152、155、158、159、161、164、170、173、180、183条 193 14.18 生产管理 8 第184、188、191、196条 84 5.97 质量控制与保证 21 第217、220、222、223、225、226、228、230、241、242、248、250条 215 15.67 自检 2 第309条 2 1.49 中药饮片附录 19 第11、23、24、25、34、39、40、41、43、44、47、52条 19 14.18 确认与验证附录 2 第23、25条 2 1.49 计算机化系统附录 3 第14、16条 3 2.24 取样附录 1 第5条 1 0.75 注：1 第18条出现频次为6次，第27条出现频次为7次；2 第139、140条出现频次均为4次；3 第150条出现频次为4次；4 第184条出现频次为5次；5 第223条出现频次为6次。
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[1] 袁林. 不断满足人民群众用药需求[N]. 中国医药报, 2019-09-05(1). [2] 陈伟玲. 浅谈GMP与中药饮片的质量管理[J]. 求医问药(下半月), 2012, 10(8):299-300. [3] 陆仕华, 韦莹莹, 韦广辉. 中药饮片生产企业新版GMP认证检查情况分析[J]. 时珍国医国药, 2018, 29(2):453-455. [4] 覃向阳, 赵倩. 中药饮片生产企业GMP认证后加强管理的建议[J]. 中国药业, 2012, 21(18):5-6. doi: 10.3969/j.issn.1006-4931.2012.18.004 [5] 曹秀荣, 邱博, 魏曼, 等. 湖北省实施新修订GMP认证中存在的问题及建议[J]. 医药导报, 2014, 33(4):547-549. doi: 10.3870/yydb.2014.04.044 -
