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新型冠状病毒肺炎（COVID-19），是一种由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染而导致的急性呼吸系统传染病，以飞沫传播和接触传播为主要传播途径，患者多呈现出发热、乏力、干咳等症状，重症患者还表现出呼吸困难，呼吸系统衰竭等。自2019年12月疫情爆发以来，COVID-19以传染性强、潜伏期长、传播速度快等特点迅速引起国内外关注，并于2020年1月30日被世界卫生组织(WHO)列入“国际关注的突发卫生事件”[1]。基于SARS病毒与新冠肺炎病毒的高度同源性，连花清瘟即被应用于COVID-19的治疗中。截止目前，连花清瘟胶囊已被列入了很多国家和地区的COVID-19诊疗方案[2]。因此，根据已有的实验研究成果以及相关临床数据，结合连花清瘟胶囊化学性质与药物作用特点，对其成分与功效等研究进展进行归纳综述，以期为连花清瘟抗病毒机制研究和新冠肺炎临床治疗提供参考。
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大量研究表明，连花清瘟具有广谱抗病毒作用。窦颖等[5]对连花清瘟胶囊进行了体外抗病毒实验，实验表明连花清瘟胶囊对甲型H3N2流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、单纯疱疹病毒等均体现出一定抑制作用，其中对甲型H3N2流感病毒、副流感病毒Ⅰ型、呼吸道合胞病毒抑制作用最强。莫红缨等[6]进行了连花清瘟防治甲型H1N1流感病毒FM1毒株感染小鼠的实验研究，结果显示，连花清瘟胶囊可平衡机体免疫状态，以减轻FM1流感病毒引起的小鼠肺部炎性损伤，显著改善流感病毒引起的小鼠肺炎症状及延长生命率，对甲型H1N1流感病毒感染小鼠有保护作用，对病毒性感冒表现出较好疗效。
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连花清瘟是针对呼吸道病毒性感染性疾病制定的中药复方制剂, 具有透表宣肺、清热解毒的作用。发热是急性呼吸道病毒性疾病的常见首发症状，能否快速退热可作为评估抗感染治疗用药是否有效的重要指标之一。针对此次新冠肺炎，姚开涛等[7]采用回顾性研究方法，采集符合新冠肺炎诊断标准的普通型患者诊疗资料，进行关于连花清瘟治疗新型冠状病毒肺炎的临床分析。程德忠等[8]设置对照组，针对51例新型冠状病毒肺炎患者应用连花清瘟进行疗效分析。吕睿冰等[9]收集了2020年1月1～27日就诊疑似患者病例101例，进行连花清瘟颗粒联合西药常规疗法的回顾性评价研究，均得出了连花清瘟能够缩短发热持续时间，改善肌肉酸痛乏力，有效缓解发热乏力症状的结论。
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新型冠状肺炎的发病与肺部免疫有关。韩传映等[10]选取124例肺炎支原体肺炎患儿的临床资料，分为研究组与对照组各62例，对照组予以常规西药治疗，在此基础上研究组给予连花清瘟颗粒治疗，比较两组患儿细胞免疫功能、临床疗效指标以及治疗前后血清炎性因子水平、C反应蛋白（CRP）变化情况。发现研究组患儿细胞免疫功能指标均优于对照组(P < 0.05);研究组患儿肺啰音消失、止咳等所用时间短于对照组(P < 0.05);治疗后研究组患儿血清炎性因子水平与CRP浓度均低于对照组(P < 0.05)。说明肺炎支原体肺炎患儿给予阿奇霉素联合连花清瘟颗粒治疗可提高免疫功能，降低炎性因子水平，并缩短止咳、退热等所用时间的结论。
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炎症风暴，又称细胞因子风暴，于1993年由Ferrara首次提出[11]，指机体免疫系统被病原体侵袭后，免疫细胞因子与免疫细胞之间的正反馈机制被过度激活，导致体液中大量细胞因子迅速产生的现象[12]。2005年出现在感染H5N1禽流感病毒患者体内的炎症风暴现象首度引发科学界与公众的广泛关注，随后研究表明，SARS病毒[13]，H1N1病毒[14]，H5N1病毒[15]以及H7N9病毒[16]等多种病毒也可导致炎症风暴。现有研究数据表明，患者感染SARS-CoV-2后，机体内细胞因子数目急剧增多，多种因子之间相互作用，引起急性肺损伤，最终导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，甚至死亡[17]。
目前临床上主要采用激素等免疫抑制类药物，实现对新冠肺炎感染下过激炎症蛋白因子的调控，但该种诊疗手段存在二次感染和延长病程的可能[18]。相对而言，将中药应用于调节新冠病毒引起的炎症风暴安全系数更高，毒副作用更小[19]。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》（第七版试行[20]）推荐使用连花清瘟胶囊进行中医治疗。研究表明，连花清瘟可以有效抑制病毒诱导的核转录因子- kB（NF-kB）活化以及白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、趋化因子（IP-10）基因的表达[21]，在治疗小儿肺炎时，能降低血清中导致炎性的部分细胞因子水平，减缓炎症渗出物对功能的损伤，有效缓解病情[22]。同时，在一项新冠肺炎的网络药理学研究[23]中，有学者发现连花清瘟胶囊中槲皮素、木犀草素、谷固醇、柚皮素、芦荟大黄素等都具有一定的抗炎功效，能够对新冠肺炎中的炎症风暴水平起到抑制作用。其中，金银花提取物[18]还能通过降低急性损伤大鼠支气管肺泡灌洗液（BALF）中的细胞因子含量，减少ARDS大鼠体内炎性细胞浸润，缓解病情。以上研究表明，连花清瘟胶囊能够有效调节机体细胞因子释放，抑制“炎症风暴”，改善肺功能。
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血管紧张素转化酶2（ACE2）是一种外肽酶，与血管紧张素转化酶（ACE）基因高度同源，其水解Ang Ⅱ的产物Ang（1-7）能与Mas结合[24]，起到抗炎症、提高血管通透性等作用。早在2003年非典时期，科学界就ACE2与冠状病毒之间的作用关系便有所研究。研究显示，ACE2是SARS-CoV的功能性受体，SARS与ACE2结合后抑制ACE2表达，造成ACE2与Ang II平衡状态被打破，肺部血管通透性增加，导致肺部损伤[25]。Lan等[26]研究发现，对结合ACE2至关重要的残基与SARS-CoV受体结合域（RBD）残基呈现出相似的侧链特性。这种结构和序列上呈现出的高度相似性提示两种病毒可能通过趋同进化，改善与ACE2的结合能力。Yan等[27]利用冷冻电镜技术，得出SARS-CoV-2能利用S蛋白RBD结合宿主细胞ACE2的结论。由此可见，ACE2对研究冠状病毒药物治疗与作用机制方面有重要意义。Chen等[28]采用UPLC-HRMS对连花清瘟的体内体外单体成分及其代谢产物进行分析，分别在体外、血、尿中获得了185、107、70个成分，并应用全二维生物色谱技术，对连花清瘟中与ACE2具有亲和活性的单体成分进行筛选，共得到8个与ACE2具有亲和活性的体内保留成分，并进一步通过表面等离子共振技术（surface plasmon resonance, SPR），分子对接技术及蛋白抑制活性测定，最终筛选得到大黄酸、连翘酯苷A、连翘酯苷I、新绿原酸4个化合物可与ACE2结合并显著抑制其活性。此项研究为连花清瘟防治COVID-19的分子机制及临床应用疗效提供了更确切的理论基础，推进了COVID-19的药物研发进程。
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干扰素（IFN-α）是一种多功能活性蛋白质，其本身并无抗病毒活性，但可以通过提升抗原表达促进机体对感染细胞的识别，具有阻断病毒的复制[29]、增强免疫细胞功能，调节系统免疫能力的作用，可以作为广谱抗病毒药物使用。Haagmans等[30]通过IFN-α预防性治疗被感染的短尾猴，能够在一定程度上抑制SARS-CoV的复制与传递，并降低I型肺泡上皮的病毒抗原的表达，改善肺部损伤。在SARS-CoV的治疗过程中，对于初期患者诊疗效用较好，说明IFN-α作为广谱抗病毒类药物能有效抑制冠状病毒，对于临床药物研究有重要意义。马元元等通过生物信息学探讨联合使用利巴韦林和IFN-α诊疗中东呼吸综合征冠状病毒的作用机制，发现IFN-α可能通过改变病毒感染相关的信号通路，实现抑制病毒并缓解病情的作用。基于新型冠状病毒与中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）、冠状病毒（SARS-CoV）一定的序列同源性，根据前期对MERS-CoV和SARS-CoV的相关研究可以将IFN-α试投入SARS-CoV-2治疗，IFN-α在新冠肺炎诊疗方案第七版（试行）中已作为可试用的抗病毒治疗药物。
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网络药理学是基于系统生物学理论，以“多基因、多靶点”为主要特性，了解药物毒性和有效性，揭示疾病发病机制与药物靶点网络关系的新兴学科[32]。不同于大多靶点明确的单一化学药物，以连花清瘟胶囊为代表的复方中成药，化学组分繁多，作用机制复杂，网络药理学的发展为该类药物作用机制研究提供了新的研究策略[32]。凌晓颖[33]在网络药理学基础上对连花清瘟胶囊的物质基础以及作用机制进行探讨后，通过药物与病毒靶点的交集分析得到67个共同靶点，总结出12个与连花清瘟方抗病毒有关的主要活性成分。在GO生物学分析67个潜在靶点能得到1 946个条目，分别涉及免疫、细胞因子、病毒受体等多个信号通路。同时，王林[23]映射连花清瘟与SARS-CoV-2的靶点后，筛选得到55个重合靶点，22个抗SARS-CoV-2的关键化合物涉及抑炎症、抗病毒、调节免疫等多项药理学作用。Hopkins等[34]联合55例新型冠状肺炎确诊病人的治疗状况与指标变化，构建了涉及153种有效活性化合物和52个靶点基因的PPI调控网络图，并通过多种信号通路有效改善患者症状。以上研究初步表明，作为复方中成药，连花清瘟具备多成分、多靶点、多途径发挥药效抗SARS-CoV-2病毒的特性。
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新冠肺炎的全球爆发对人类的健康及社会经济产生了巨大影响。然而，目前针对病毒的特效药物与疫苗的研究仍处于攻坚阶段。西药研发周期长，而在既有药物中未有对新冠肺炎具有良好疗效者。中成药在此次抗疫工作中发挥了独特的作用和优势。连花清瘟胶囊在防治冠状病毒引起的呼吸系统疾病方面具有扎实的临床基础。自新型冠状病毒肺炎爆发以来，连花清瘟胶囊被广泛应用于临床治疗，并屡次纳入《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》中。大量实验及临床研究已经表明，连花清瘟能够显著抑制SARS-CoV-2病毒的复制，控制疾病的进展。此外，连花清瘟还可通过明显改善发热、咳嗽等症状以缓解新冠肺炎患者的临床症状。现今已发现其抗COVID-19的主要作用机制包括通过抑制炎症以改善肺功能；作用于靶蛋白ACE2以减轻肺部损伤；通过上调INF-α的表达增强机体免疫等。然而，连花清瘟作为中药复方，其发挥疗效的单体活性成分及分子机制研究还不够深入，在很大程度上限制了其最大临床疗效的发挥。因此，对其活性成分的研究将是COVID-19治疗药物研发的重要途径。本课题组对连花清瘟复方中单体活性组分的筛选研究，初步表明连花清瘟的主要成分可显著抑制ACE2的功能活性，为后续小分子药物的发现与研究提供了数据基础和研究思路。
Research progress on chemical composition and clinical efficacy of Lianhua Qingwen (LHQW) capsule, a traditional Chinese medicine (TCM) used to treat COVID-19
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摘要: 新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情的爆发对人类健康与社会稳定造成了巨大威胁。随着病毒在全球迅速蔓延，针对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的药物开发及其相关研究成为医学领域的迫切问题。COVID-19归入中医学理论中的疫病范畴，连花清瘟胶囊（颗粒）屡次在重大疫情中发挥重要作用。既往研究表明，连花清瘟胶囊可能抑制MERS-CoV、SARS-CoV等多种病毒的生物活性。该文整理了历年国内外有关连花清瘟胶囊相关研究成果，从其化学成分、临床功效以及药理作用等方面进行综述分析，以期对连花清瘟胶囊抗病毒机制研究和新冠肺炎临床治疗提供科学依据。Abstract: The outbreak of COVID-19 posed a huge threat to human health and social stability. With the rapid spread of the virus around the world, the drug development and related research of novel coronavirus (SARS-CoV-2) have become an urgent issue in the medical field. COVID-19 fails into the category of epidemics in the theory of TCM. LHQW capsule has repeatedly played an important role in many major epidemics. Previous studies have shown that LHQW capsule can inhibit the biological activity of varied viruses including MERS-CoV and SARS-CoV. The paper summarizes the relevant research data and achievements of LHQW capsule in the past few years, reviews the chemical constituents, clinical efficacy and pharmacological effects of LHQW capsule, and provides scientific basis for the anti-virus mechanism of LHQW capsule and clinical treatment of COVID-19.
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Key words:
- COVID-19 /
- Lianhua Qingwen capsule /
- pharmacological activity
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奥卡西平(oxcarbazepine, OXC)是第二代抗癫痫药物，可用于儿童全面强直-阵挛发作，部分伴或不伴继发性全面发作的一线治疗[1]，其具有与传统的抗癫痫药物（AEDs）如苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠相同的疗效，但其对肝药酶和自身的诱导作用小，药物间相互作用较少，临床上可用于替代传统的AEDs。OXC是卡马西平（carbamazepine, CBZ）的一种10-酮类衍生物，但两者之间的药动学存在差异，OXC的耐受性好且不良反应少[2]。OXC是无活性的前体药物，在体内经过肝脏内细胞溶质芳基酮还原酶的作用转化为具有药理活性的中间代谢产物单羟基卡马西平（monohydroxy carbamazepine, MHD）[3-4]。国际抗癫痫联盟推荐MHD血清浓度的参考范围为3～35 μg/ml[5]，有研究表明，当血药浓度高于30 μg/ml时，容易发生药物不良反应，且在许多患者中，不良反应间歇性的发生与MHD浓度的波动有关[6]。在临床用药中也发现OXC服药后的药物浓度个体化差异大，年龄、性别、体重、肝肾功能等均会影响MHD的药动学参数[7]，故需要对其血药浓度进行监测。本研究在参考既往研究的基础上[8-12]，对色谱条件进行了优化，并简化了血样处理的过程，建立了HPLC法测定OXC活性代谢产物MHD血药浓度的方法，该方法快速、简单、准确、选择性好、灵敏度高，为临床监测血药浓度、调整给药剂量提供了手段。
1. 仪器与材料
1.1 仪器
Agilent 1200高效液相色谱仪（美国Agilent公司）；H1850R型台式高速冷冻离心机（湖南湘仪实验室仪器开发有限公司）；DHG-9145A型电热恒温鼓风干燥箱（上海恒科仪器有限公司）；SHB-B95A型循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司）；Discovery DV215CD型分析天平（美国OHAUS公司）；Vortex-5型涡旋混合器（江苏海门市其林贝尔仪器制造有限公司）。
1.2 材料
MHD对照品（美国CATO公司）；内标：奥硝唑（中国食品药品检定研究院）；甲醇、乙腈（色谱纯，上海科丰化学试剂有限公司）；空白血浆（医院血库提供）；超纯水（实验室自制）。
2. 实验方法
2.1 色谱条件
色谱柱：ZORBAX Eclipse XDB-C18（150 mm×4.6 mm，5 μm），预柱为Eclipse XDB-C18（4.6 mm×12.5 mm，5 μm）；流动相：水-乙腈（80:20，V/V）；流速：1.0 ml/min；柱温：35 ℃；进样量：10 μl；双波长检测：在192 nm处检测MHD，318 nm处检测奥硝唑。
2.2 溶液及血浆样品的配制
2.2.1 储备液的配制
精密称取MHD对照品10 mg于10 ml的量瓶中，用甲醇溶解配制成浓度为1 mg/ml的储备液，置于−20 ℃下保存。
2.2.2 内标工作液的配制
精密称取奥硝唑1.4 mg于10 ml的量瓶中，用甲醇溶解配制成浓度为140 μg/ml的内标工作液，置于−20 ℃下保存。
2.2.3 血浆标准曲线和质控样品的配制
分别精密量取适量储备液，用甲醇稀释成20、50、100、200、300、400、500 μg/ml浓度梯度的标准对照溶液。取以上6个标准对照溶液，加入适量空白血浆，得2、5、10、20、30、40、50 μg/ml系列浓度的血浆标准曲线样品。同法配制相应的低、中、高浓度的血浆质控样品（QC），使得MHD对应的浓度分别为5、15、40 μg/ml。
2.3 血浆样品的预处理
取200 μl血浆样品，加入200 μl内标工作液、400 μl甲醇，涡旋混合30 s，10 ℃条件下13 000 r/min离心10 min，取上清液直接进样。
3. 结果
3.1 专属性试验
通过考察6份不同生物来源的空白血浆样品色谱图、空白血浆样品加入MHD对照品和内标的色谱图，以及临床实际用药后的患者血浆样品色谱图，以此反映方法的专属性。由图1可见，在本实验条件下，被测物MHD与内标的色谱峰分离良好，且血浆中的内源性物质不干扰测定。MHD和内标的保留时间分别为9.5 min和6.1 min。
3.2 标准曲线与线性范围
取上述浓度为2、5、10、20、30、40、50 μg/ml的血浆标准曲线样品按“2.3”项下方法处理。经HPLC法分析，以测得OXC的峰面积与内标峰面积之比（Y）作为纵坐标，以血浆MHD浓度（X）为横坐标，得到回归方程为：Y=0.047 1X+0.022 2（r=0.998 6）。线性范围：根据标准曲线，MHD血药浓度在2～50 μg/ml范围内线性关系良好，其定量下限浓度为2 μg/ml。
3.3 日内、日间精密度和准确度
配制定量下限、低、中、高（2、5、15、40 μg/ml）4种浓度的QC样品各6个，按“2.3”项下方法处理后测定，连续测定3 d，以当天的标准曲线计算QC样品的测定浓度，计算日内、日间精密度以及准确度。经测定，MHD的日内、日间精密度RSD均小于15%，准确度在95.57%～100.59%之间，均符合生物样品的测定要求，结果见表1。
表 1 单羟基卡马西平日内、日间精密度和准确度（n=6）理论浓度
（μg/ml）实测浓度
（μg/ml）RSD（%） RE（%） 日内精密度 日间精密度 2 1.85±0.16 8.64 12.21 −3.63 5 4.93±0.24 4.86 7.68 −4.43 15 14.32±0.37 6.86 6.16 −3.11 40 41.80±1.26 3.03 5.33 0.59 3.4 提取回收率
配制低、中、高（5、15、40 μg/ml）3种浓度的QC样品各6个，按“2.3”项下方法处理。同时另取18份空白血浆，除了不加系列对照品溶液和内标外，按“2.3”项下方法处理，在获得的上清液中加入MHD和内标溶液至相应浓度。进样分析，以每一浓度中2种不同处理方法的峰面积比值计算提取回收率。经测定，本法中MHD的平均提取回收率在89.62%～95.32%之间；内标的平均提取回收率为98.76%，符合生物学样品的分析要求，结果见表2。
表 2 单羟基卡马西平、MHD和内标提取回收率试验结果（n=6）化合物 浓度（μg/ml） 提取回收率（%） MHD 5 89.62±4.82 15 94.67±6.76 40 95.32±4.90 内标 140 98.76±5.92 3.5 稳定性试验
3.5.1 室温稳定性试验
取低、中、高（5、15、40 μg/ml）3种浓度的QC样品各5份，测定即时血药浓度，并在室温条件下放置4 h和10 h后测定样品血药浓度，求得RSD和RE值。经测定MHD血浆样品在室温下放置10 h后仍稳定，RSD均小于4.47%，RE值在1.50%～2.98%之间，结果见表3。
表 3 奥卡西平代谢产物单羟基卡马西平稳定性试验结果 (n=5)储存条件 理论浓度（μg/ml） 实测浓度（μg/ml） RSD（%） RE（%） 室温10 h 5 5.15±0.19 3.60 2.98 15 15.39±0.69 4.47 2.62 40 40.60±0.40 0.98 1.50 冻融3次 5 5.47±0.15 2.83 9.41 15 15.79±0.32 2.06 5.24 40 40.75±1.10 2.71 1.86 处理后36 h 5 5.39±0.27 5.09 7.74 15 15.66±0.58 3.70 4.39 40 39.46±1.80 4.57 −1.34 −20 ℃，30 d 5 5.16±0.23 4.39 3.19 15 14.62±0.39 2.64 −2.53 40 40.37±0.58 1.44 0.93 3.5.2 冻融稳定性试验
取低、中、高（5、15、40 μg/ml）3种浓度的QC样品各5份，测定即时血药浓度，并于−20 ℃冰箱中冷冻保存24 h后室温下解冻1 h后测定，反复冻融3次，求得RSD和RE值。经测定MHD血浆样品反复冻融3次后仍能保持稳定，RSD均小于2.83%，RE值在1.86%～9.41%之间，结果见表3。
3.5.3 处理后的血浆样品在自动进样器中储存的稳定性试验
取低、中、高3个浓度水平的血浆QC样品（5、15、40 μg/ml）各5份，测定即时血药浓度，然后放置在自动进样器内12 h、36 h后再次测定，求得RSD和RE值。经测定处理后的MHD血浆样品在进样器内放置36 h仍能保持稳定，RSD均小于5.09%，RE值在−1.34%～7.74%之间，结果见表3。
3.5.4 长期稳定性试验
取低、中、高3个浓度水平的血浆质控样品（5、15、40 μg/ml）各5份，测定即时血药浓度，并置于−20 ℃冰箱中冻存30 d后取出解冻后测定，求得RSD和RE值。经测定MHD血浆样品在−20 ℃冰箱中冻存30 d后仍能保持稳定，RSD均小于4.39%，RE值在−2.53%～3.19%之间，结果见表3。
4. 讨论
目前，有关MHD的检测方法的文献很多，其中,高效液相色谱法和高效液相色谱-质谱联用法都有报道，后者虽有灵敏度高、专属性强的特点，但其仪器昂贵，且需专业人员进行操作，很难在大部分的医疗机构普及[13-15]。另外，国内外文献报道中多使用固液萃取法或液液萃取法进行血样的前处理，但这种处理过程相对复杂、耗时，且经济成本较高[11, 16]。本方法采用甲醇沉淀蛋白进行血样的前处理，建立了HPLC法测定人血浆中MHD血药浓度的方法，整个过程操作简单、快速，样品分析时间较短，适用于临床大量样品的连续检测。
文献报道的流动相有乙腈-10 mmol/L磷酸二氢钾溶液（33∶67，V/V）[12]、水-乙腈（65∶35，V/V）[17]、水-甲醇-乙腈（64∶30∶6，V/V/V）[18]等。本方法采用了水-乙腈，按不同的配比进行试验，发现当水-乙腈的比例为80∶20时，色谱峰的峰形、出峰时间及分离度最佳。文献采用卡马西平[17]、苯巴比妥[19]和奥硝唑[20]等作为内标，本研究通过筛选发现奥硝唑的保留时间为6.1 min，不仅与MHD的保留时间相近，又能与其有很好的分离，且其性质稳定，满足内标的要求。
本实验建立的测定人血浆中OXC活性代谢产物MHD的HPLC法，MHD线性回归方程中的r=0.998 6，说明血药浓度在2～50 μg/ml范围内具有良好的线性关系，日内、日间精密度RSD均小于15%，准确度在95.57%～100.59%之间，MHD及内标的平均提取回收率在89.62%～98.76%之间。血浆样品的稳定性试验证明，在室温放置10 h、反复冻融、处理后放置进样器36 h以及低温保存30 d的情况下，样品未见明显降解，仍能保持稳定。本研究建立的HPLC法操作快速简单，精密度、回收率高，稳定性好，专属性强，不受血浆中内源性物质的干扰，结果准确可靠，且灵敏度高，适用于奥卡西平临床血药浓度的监测。
目前癫痫治疗主要以药物治疗为主，奥卡西平是第二代抗癫痫药物，我国诸多癫痫病专家也建议将其作为癫痫部分性发作和全面强直阵挛发作的首选药物[21]。但奥卡西平使用过程中可能出现瘙痒、荨麻疹、血管性水肿等超敏反应，包括Stevens Johnson综合征中毒性表皮坏死松解症[22]等，还可引起低钠血症、头晕、胃肠道不适等不良反应，有文献报道，其疗效及不良反应可能与血药浓度密切相关[23]，因此开展奥卡西平血药浓度的测定，能提高药物治疗的疗效，同时可以有效避免或减少可能产生的药物不良反应，提高癫痫患者服药的依从性。本研究建立了测定人血浆中MHD血药浓度的方法，应用于临床，为临床个体化给药提供依据，值得临床推广使用。
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