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浅部真菌病是由致病真菌（皮肤癣菌、念珠菌、马拉色菌等）所致的浅表真菌感染，为皮肤科高发的感染性疾病，以足癣发病率最高，而趾间糜烂型和水疱型为最主要的发病类型。部队官兵作训任务重、居住环境艰苦，且常年穿着透气性较差的胶鞋、作战靴，战士间易交叉感染，是此类型疾病的高发人群。目前，足癣治疗方案为外用抗真菌药物，但临床上使用的多为单方制剂，对治疗合并有细菌感染伴有瘙痒症状的浅部真菌病效果较差，患者有时需使用两种或两种以上的药物，因携带不便，导致依从性较低。因此，本实验在前期研制复方酮康唑软膏的基础上[1]，拟选用盐酸特比萘芬作为外用抗真菌药替代酮康唑，制备一种外用复方制剂——复方特比萘芬软膏，用于治疗浅部真菌皮肤病并发细菌感染，以解决酮康唑化学性质不稳定、易变色的问题，也方便部队官兵携带使用。同时，建立HPLC法同时测定该复方制剂的3个主要成分：特比萘酚、糠酸莫米松、莫匹罗星的含量。
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1200型高效液相色谱仪（美国Agilent公司，DAD检测器）；DV215CD型电子天平[奥豪斯仪器（上海）有限公司]。
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盐酸特比萘芬对照品（批号：100563-201402，含量99.8%）、莫匹罗星对照品（批号：130568-200501，含量94.2%）、糠酸莫米松对照品（批号：100930-201201，含量99.9%）均购自中国食品药品检定研究院。盐酸特比萘芬原料药(批号：20150405)、莫匹罗星原料药（批号：20150301）购自武汉鑫佳灵生物科技有限公司；糠酸莫米松原料药（批号：20150228，浙江仙琚制药股份有限公司）。聚乙二醇400、聚乙二醇3350（中国医药对外贸易公司），甲醇为色谱纯，水为超纯水；其余试剂均为分析纯。
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精密称定盐酸特比萘芬对照品10.2 mg，置10 ml量瓶中，用70%甲醇稀释至每1 ml含盐酸特比萘芬1020 μg的对照品储备液。精密移取盐酸特比萘芬对照品储备液1 ml置10 ml量瓶中，加70%甲醇稀释至刻度，摇匀，即得含量为102 μg/ml的盐酸特比萘芬对照品溶液。
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精密称定莫匹罗星20.2 mg，置10 ml量瓶中，用70%甲醇稀释至每1 ml含莫匹罗星2020 μg的对照品储备液。再精密移取莫匹罗星的对照品储备液1 ml置10 ml量瓶中，加70%甲醇稀释至刻度，摇匀，即得含量为202 μg/ml的莫匹罗星对照品溶液。
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精密称定糠酸莫米松10.1 mg，置100 ml量瓶中，用70%甲醇稀释至每1 ml含糠酸莫米松101 μg的对照品储备液。再精密移取糠酸莫米松的对照品储备液1 ml置10 ml量瓶中，加70%甲醇稀释至刻度，摇匀，即得含量为10.1 μg/ml的糠酸莫米松对照品溶液。
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分别取盐酸特比萘芬、莫匹罗星和糠酸莫米松对照品储备液各1 ml，置10 ml量瓶中，加70%甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。
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精密称取原料药盐酸特比萘芬1 g、莫匹罗星2 g、糠酸莫米松0.1 g，置100 ml量瓶中，用70%甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品，同法制备3份。精密吸取上述溶液1 ml置100 ml量瓶中，加70%甲醇稀释至刻度，摇匀，即得供试品溶液。
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按“2.1.5”项下，分别配制缺盐酸特比萘芬、缺莫匹罗星、缺糠酸莫米松成分的溶液，即得阴性对照溶液。
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色谱柱为ZORBAX SB-C8柱（250 mm×4.6 mm，5 µm），流动相为甲醇-0.1%磷酸溶液（70∶30），检测波长248 nm，流速1.0 ml/min，柱温30 ℃，进样量10 µl。
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分别取供试品溶液、对照品溶液及阴性对照溶液适量，滤过，取续滤液10 μl注入HPLC仪，分别记录色谱图。实验结果表明，该方法专属性良好，阴性对照无干扰。结果见图1。
图 1 复方特比萘芬的HPLC图
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分别精密吸取盐酸特比萘芬、莫匹罗星和糠酸莫米松对照品储备液各0.2、0.4、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6、2 ml置10 ml量瓶中，用70%甲醇稀释配制成含盐酸特比萘芬浓度为20.4、40.8、81.6、102.0、122.4、142.8、163.2、204.0 µg/ml，含莫匹罗星浓度为40.4、80.8、161.6、202.0、242.4、282.8、323.2、404.0 µg/ml，含糠酸莫米松浓度为2.02、4.04、8.08、10.10、12.12、14.14、16.16、20.20 µg/ml的混合对照品溶液，滤过，取续滤液10 μl，按“2.2”项下色谱条件分析，记录色谱图，计算峰面积。以峰面积A对对照品浓度C（µg/ml）线性回归。实验结果表明，盐酸特比萘芬在20.4～204.0 µg/ml浓度范围内线性关系良好，回归方程为A=1.905×10C+25.90，r=0.999 7；莫匹罗星在40.4～404.0 µg/ml浓度范围内线性关系良好，回归方程为A=2.440C+1.446，r=0.999 8；糠酸莫米松在2.02～20.20 µg/ml浓度范围内线性关系良好，回归方程为A=2.838×10C+15.12，r=0.999 7。
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精密吸取同一份混合对照品溶液6次，每次10 μl，分别注入HPLC仪，记录峰面积，计算RSD值。盐酸特比萘酚、莫匹罗星、糠酸莫米松RSD（n=6）分别为0.05%、0.12%、0.25%，实验结果表明仪器精密度良好。
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精密称取同一批供试品6份，按“2.1.5”项下方法制备供试品溶液，滤过，取续滤液按“2.2”项下色谱条件分析，分别记录色谱图，测定峰面积，计算含量。盐酸特比萘酚、莫匹罗星、糠酸莫米松RSD（n=6）分别为0.19%、0.08%、0.44%，实验结果表明，RSD均小于1%，方法重复性良好。
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取供试品溶液，分别于0、2、4、6、8、12、24 h取样10 μl注入HPLC仪，测定并计算不同时间点莫匹罗星、糠酸莫米松和盐酸特比萘芬的含量。盐酸特比萘酚、莫匹罗星、糠酸莫米松RSD（n=6）分别为0.66%、0.77%、0.57%。结果表明，供试品溶液在24 h内稳定。
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分别精密量取“2.1.1”、“2.1.2”、“2.1.3”项下盐酸特比萘芬、莫匹罗星和糠酸莫米松的对照品储备液各0.8、1、1.2 ml，分别置于3个10 ml量瓶中，加70%甲醇稀释至刻度，摇匀，得低、中、高3种浓度的混合对照品溶液，每个浓度平行配制3份。滤过，弃去初滤液，取续滤液10 μl注入HPLC仪，测定并计算。实验结果表明，盐酸特比萘芬、莫匹罗星和糠酸莫米松平均回收率分别为（99.39±0.82）%、（99.21±0.59）%、（99.97±0.81）%，说明此方法回收率符合要求。
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按“2.1.5”项下配制供试品3批，每批3份，精密称取供试品1 ml，置于100 ml量瓶中，加70%甲醇稀释至刻度，摇匀，得供试品溶液9份，测定，外标法计算药物含量。结果见表1。
表 1 样品含量测定结果(n=3，
${{\bar {{x}} \pm {{s}} }}$ ，%)供试品 莫匹罗星 糠酸莫米松 特比萘芬 1 99.32±0.26 100.8±0.37 100.2±0.38 2 99.95±0.26 101.2±0.52 101.8±0.56 3 100.3±0.87 101.4±0.72 100.5±1.04 -
紫外光谱扫描结果显示，盐酸特比萘芬在282 nm具有最大吸收峰，莫匹罗星在220 nm处具有最大吸收峰，糠酸莫米松在248 nm处具有最大吸收峰。由于3个组分中糠酸莫米松含量较低，仅占处方量的0.1%，而盐酸特比萘芬占1%，莫匹罗星占2%。故为了让这3种药物能同时测定并保证糠酸莫米松的响应值，确定盐酸特比萘芬、莫匹罗星和糠酸莫米松的检测波长为248 nm，在此波长下3种主药均有较好的响应值，建立的HPLC法回收率试验结果符合要求。
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笔者曾首先尝试以甲醇-pH5.5磷酸盐缓冲液（65∶35）作为流动相，色谱柱选用C18柱[2]，结果显示该色谱条件下，盐酸特比萘芬出峰时间太长，而莫匹罗星及糠酸莫米松的出峰时间偏早，且杂峰较多；还曾尝试以甲醇-水、甲醇-醋酸铵、甲醇-乙腈-水、乙腈-水等、甲醇-0.1%磷酸溶液、四氢呋喃-乙腈-四甲基氢氧化铵缓冲液[3-10]作为流动相，试验结果表明，甲醇-0.1%磷酸溶液（70∶30）作为流动相，C8色谱柱的条件下，盐酸特比萘芬出峰时间明显提前，三大主药出峰时间都在20 min以内，基线平稳，各峰分离度良好；但该条件下盐酸特比萘芬的峰型对称性不佳，有拖尾现象。故在此基础上，考虑莫匹罗星（弱酸性）[11-12]，实验又尝试通过调节流动相pH改善峰型，发现在pH7.5时，盐酸特比萘芬具有良好的对称性，但莫匹罗星与糠酸莫米松拖尾严重。为保证大部分主药的峰型良好，本课题最终选用色谱条件为C8色谱柱，甲醇-0.1%磷酸溶液（70∶30）作为流动相。实验采用HPLC法，建立同时测定盐酸特比萘芬、莫匹罗星和糠酸莫米松的含量测定方法，所建立的分析方法简便、准确、灵敏度高，阴性对照无干扰。
Simultaneous determination of three components in pharmacy compounded terbinafine ointment by HPLC method
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摘要:
目的 建立同时测定自制复方特比萘酚软膏中3个主药成分含量的HPLC法。 方法 色谱柱为ZORBAX SB-C8柱（4.6 mm×250 mm，5 µm），流动相为甲醇-0.1%磷酸溶液（70∶30），柱温：30 ℃，流速：1.0 ml/min，检测波长：248 nm，进样量：10 µl。 结果 盐酸特比萘芬在20.4～204.0 µg/ml（r =0.999 7），莫匹罗星在40.4～404.0 µg/ml（r=0.9998），糠酸莫米松在2.02～20.20 µg/ml（r=0.999 7）的浓度范围呈良好的线性关系，加样回收率分别为99.39%、99.21%、99.97%，RSD分别为0.82%、0.59%、0.81%（n=9）。 结论 该方法的专属性、重复性良好，可用于自制复方特比萘酚软膏中的特比萘酚、莫匹罗星、糠酸莫米松的含量测定。 Abstract:Objective To establish a method to assay 3 active components in pharmacy compounded terbinafine ointment simultaneously. Methods High performance liquid chromatography (HPLC) equipped with the ZORBAX SB-C8 (4.6 mm×250 mm, 5 μm) was used for the assay. The mobile phase was methanol-0.1% phosphoric acid (70∶30). The flow rate was 1.0 ml/min with the 248 nm detection wavelength, 10 μl injection volume and 30 ℃ column temperature. Results A good linear relationship was observed in the range of 20.4-204.0 µg/ml for terbinafine hydrochloride(r=0.999 7), 40.4-404.0 µg/ml for mupirocin(r=0.999 8), 2.02-20.20 µg/ml for mometasone furoate(r=0.999 7). The average recovery of each detected component in terbinafine ointment was 99.39%, 99.21%, 99.97% with the RSD 0.82%, 0.59%, 0.81%(n=9). Conclusion This method is simple, rapid and accurate. It can be used to detect the content of terbinafine, mupirocin and mometasone furoate in pharmacy compounded terbinafine ointment. -
Key words:
- compound terbinafine ointment /
- content determination /
- HPLC
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1. GMP检查总体情况概述
1.1 企业数量及其分布地区
截至2018年12月31日，安徽省中药饮片生产企业有226家，分布于安徽省内16个市区，其中，亳州市176家，阜阳市16家，占全省中药饮片生产企业总数比重分别为78%和7%。
1.2 检查结果
2014−2018年安徽省共组织涉及中药饮片生产范围的药品GMP现场检查293家次。其中，通过GMP检查243家次，未通过GMP检查50家次，不合格率为17.10%，详见表1。
表 1 2014−2018年中药饮片GMP认证检查结果（厂家/次数）年份 年检查总次数 认证通过 未认证通过 不合格率（%） 2014 58 51 7 12.10 2015 74 64 10 13.50 2016 49 43 6 12.20 2017 45 30 15 33.30 2018 67 55 12 17.90 总计 293 243 50 17.10 2. 缺陷项目构成情况
对50家次未通过的GMP现场检查报告进行分析，共发现严重缺陷66项，主要缺陷134项。依据《药品生产现场检查风险评定指导原则》，其中5家次GMP现场检查存在多项主要缺陷相互关联，经综合分析表明，质量管理体系中某一系统不能有效运行，合并升级为严重缺陷项。
2.1 严重缺陷项目
依据药品GMP及中药饮片等附录对缺陷进行分类，发现严重缺陷条款数量最多的GMP章节为总则（15项），其后依次为机构与人员（11项）、质量管理（9项）、质量控制与保证（8项）等，其中，涉及中药饮片附录章节依次为原则（2项），质量管理（1项），见表2。
表 2 严重缺陷项目分布情况GMP章节 严重缺陷
（项）涉及GMP
条款出现频次
(次)所占比例
（%，n=66）总则 15 第2、4条 151 22.73 质量管理 9 第7、9、11、12、14条 92 13.64 机构与人员 11 第18、20、25条 113 16.67 厂房与设施 5 第38、40、46条 5 7.58 物料与产品 1 第103条 1 1.52 确认与验证 2 第138、140条 2 3.03 文件管理 5 第150、159、163、175条 5 7.58 质量控制与保证 8 第217、222、223、243条 84 12.12 中药饮片附录 3 第7、51条 3 4.55 计算机化系统附录 2 第14条 2 3.03 合并升级 5 5 7.58 注：1 第2条出现频次为6次，第4条出现频次为9次；2 第12条出现频次为4次；3 第18条出现频次为6次，第20条出现频次为4次；4 第223条出现频次为4次。 对66项严重缺陷汇总分析发现，企业存在生产检验记录和数据不真实，在未通过检查的场所生产中药饮片，人员、设施、设备与企业的生产经营规模不完全适应，存在关键岗位人员兼职或者不能有效履行职责，生产记录或原始数据不能追溯，验证生产品种没有涵盖申请认证范围，物料管理混乱，许可检查中发现的缺陷项目未进行整改等问题。
2.2 主要缺陷项目
依据GMP正文及中药饮片等附录对134项主要缺陷进行分类，发现主要缺陷条款数量最多的GMP章节为机构与人员（22项），其后依次为质量控制与保证（21项）、文件管理（19项）、中药饮片附录（19项）、确认与验证（16项）、生产管理（8项）等，其中，涉及中药饮片附录章节依次为人员（1项）、厂房与设施（5项）、物料与产品（1项）、确认与验证（6项）、文件管理（3项）、生产管理（1项）、质量管理（2项），见表3。
表 3 主要缺陷项目分布情况GMP章节 主要缺陷（项） GMP条款 出现频次(次) 所占比例（%，n=134） 质量管理 6 第12、13、14条 6 4.48 机构与人员 22 第17、18、22、23、24、25、27条 221 16.42 厂房与设施 3 第38、44、47条 3 2.24 设备 5 第81、84、86、90条 5 3.73 物料与产品 7 第103、106、112条 7 5.22 确认与验证 16 第139、140、142、143、144、148、149条 162 11.94 文件管理 19 第150、152、155、158、159、161、164、170、173、180、183条 193 14.18 生产管理 8 第184、188、191、196条 84 5.97 质量控制与保证 21 第217、220、222、223、225、226、228、230、241、242、248、250条 215 15.67 自检 2 第309条 2 1.49 中药饮片附录 19 第11、23、24、25、34、39、40、41、43、44、47、52条 19 14.18 确认与验证附录 2 第23、25条 2 1.49 计算机化系统附录 3 第14、16条 3 2.24 取样附录 1 第5条 1 0.75 注：1 第18条出现频次为6次，第27条出现频次为7次；2 第139、140条出现频次均为4次；3 第150条出现频次为4次；4 第184条出现频次为5次；5 第223条出现频次为6次。 对134项主要缺陷汇总分析发现，企业存在以下问题：关键岗位人员职责不清；对某方面的操作知识了解不够，未能完全履行职责；开展培训的内容针对性不强，与该岗位的要求不相适应；缺乏对照品或对照药材不能对品种进行全项检验；偏差未采取有效的纠正和预防措施；未对检验方法进行确认，不能保证检验结果的准确性；工艺规程缺少关键的控制参数；生产检验记录不及时、不准确；确认与验证工作不充分等。
3. 存在的主要问题
从缺陷项目的构成情况和频次可以看出，缺陷相对集中在质量管理及质量控制与保证、机构与人员、文件与生产管理、确认与验证、物料与产品5个方面。以上统计数据一定程度上反映了目前中药饮片生产企业实施新修订药品 GMP过程中普遍存在的一些问题。
3.1 质量管理体系不能有效实施
在GMP检查过程中发现，部分中药饮片企业法人和负责人思想重视程度不够，法律意识淡薄，社会责任感不强，认为中药饮片标准不高也不会产生安全问题，忽略了饮片是用于临床的药品。这类中药饮片生产企业在执行GMP的各个环节中，违反GMP要求的情况频繁发生，如在GMP车间外生产中药饮片；不按炮制工艺进行生产；生产检验记录和数据不真实，质量把关流于形式，提升企业法人和负责人法律意识是保证中药饮片质量的基石。
3.2 不重视人才与培训
GMP现场检查过程中，多次发现关键人员生产负责人和质量负责人实际履职能力不足，采购、验收、仓储以及检验人员不熟悉药材的分类种属，药材鉴别能力较弱，检验人员检验基本技能差。对药品生产、质量有关的关键岗位人员培训不到位，培训次数少、时间短。另外，培训目的性不强，培训形式单一，内容简单，不分层次和岗位，培训效果不理想，同时也未对培训效果进行评估。企业还未认识到在药品生产中“人、机、料、法、环”最关键的生产要素是人，只有保证有足够的训练有素的人员，才能使质量管理体系顺利运行。
3.3 文件与实际生产结合不足
重生产、轻管理的现象还是普遍存在，企业制订的文件缺乏可操作性，工艺规程未根据工艺验证内容进行修订，批记录设计不合理，如缺少工艺参数、设备编号、生产操作过程等信息；记录填写、修改不规范。原因是企业的负责人及质量管理人员对文件管理的重要性认识不足，特别是质量保证人员没有充分发挥其在企业生产中的管理作用，使相关受控文件没有得到有效的执行。
3.4 对确认与验证认识不足
从目前来看，确认与验证仍然是企业的一个薄弱环节。检查中发现多数企业在验证工作中带有盲目性或应对性。为了认证而验证，方案及验证内容粗糙，有些仅做一组数据，没有重现性，验证的结果不能证明设备操作的可靠性和工艺规程的合理性。
3.5 中药材供应商的审计流于形式
部分企业的中药材供应商管理不完善，供应商的审计走形式，供应商档案信息过于简单，没有对直接从农户购入中药材质量进行评估并建立质量档案，不能从物料源头抓起，保证药品的质量。
4. 做好中药饮片GMP 生产和监管工作的建议
4.1 深入贯彻新修订《药品管理法》落实企业等各方责任
必须全面提升企业法人和负责人法律意识，药品生产企业是药品质量的责任主体，必须履行药品生产经营的各项法律法规和技术规范，必须对自己生产经营的产品质量安全承担法律责任，在强化责任中落实“四个最严”。
2019年颁布实施的新修订的《药品管理法》对药品违法行为处罚等都作出更严格的要求。一是切实“处罚到人”。明确对严重影响质量安全的违法行为，在对违法主体依法处罚的同时，对其法人、主要责任人、直接负责的主管人员和其他责任人员也予以处罚，包括没收违法行为发生期间其所获收入、罚款、一定期限甚至终身禁业，并可以处以拘留。二是提高财产罚幅度，处罚额度全面提升。三是专条规定刑事责任。设专条强调药品违法行为构成犯罪的，要依法追究刑事责任，立场鲜明地保持对药品安全犯罪行为的强力震慑和高压态势[1]。
4.2 注重引进中药饮片生产和质量管理人才与实际培训效果
药品生产各要素中最关键的要素是人，尤其是生产负责人和质量负责人。由于中药材品种繁多、来源复杂，各地用药习惯不同，药典和地方规范炮制过程时有不同，同物异名、同名异物的现象多，因此，中药材的验收、鉴别、检验以及中药饮片的炮制生产过程是一项技术性、经验性很强的工作[2]。2010版中药饮片附录对生产和质量管理部门负责人专业、学历、从业经验、年限做出明确要求，要求质量保证和控制人员具备中药材和中药饮片质量控制和鉴别真伪优劣的实际能力，要求采购、仓储验收人员明确中药材鉴别要求以及储存养护知识。
企业应积极引进中药生产和质量管理专业人才，制定切实可行的培训计划，针对不同岗位、不同层次的人员开展培训。培训内容包含法律法规、专业知识、操作技能等，让员工明白做什么、怎么做、达到什么标准。培训是提高企业员工素质的有效途径和手段，只有积极开展注重实效的培训，使最基层的员工到高管层全体人员真正理解GMP的精髓，才能真正执行好GMP，更好地保证产品质量。
4.3 建立符合自身实际的文件体系与保证质量体系有效运行
一个有效的文件管理体系能够很好地指导生产实践。质量管理文件的制定者需深刻理解GMP条款，基于风险管理和企业实际，反复修订文件，确保系统文件具有规范性、系统性和可操作性，文字表达应清晰易懂，确保所有执行人员能获得相关岗位工作的详细指令并遵照执行。对于工艺规程和操作规程中的关键参数，要经过充分验证，确定关键控制点，并保证生产和质量全过程的记录可追溯，确保质量体系在企业中有效运行[3]。
4.4 从源头抓起加强中药材供应商的审计管理
中药材质量直接影响中药产品制剂，中药饮片质量优劣直接影响临床疗效，其供应商的选择和管理就显得尤为重要。中药生产企业应对中药材供应商做好供应商审计，形成合格供应商目录，对于发现不符合要求且有作假、掺假、以次充好的，取消其供货资格。为确保药品质量，中药饮片生产企业必须建立良好的物料管理体系，从源头抓起，保证药品的质量。
4.5 有针对性做好生产管理工作
通过对缺陷项目进行统计分析不难发现，部分缺陷项目属于“细节问题”，不被人们所重视，往往正是这些“细节问题”增加了药品质量风险事件的发生率。企业必须按照法定标准和各省、自治区、直辖市中药炮制规范制定工艺规程，并按照工艺规程编写标准操作规程和批生产记录，在生产过程中，及时填写批生产记录、数据完整、内容真实，由操作人及复核人签字，控制好生产过程中每一个环节[4]。
4.6 统一检查判定尺度，加强中药饮片生产监管
中药饮片GMP监管工作是一项对检查员工作技巧性、专业性、原则性较高的工作。这就需要充实人员，建立职业化检查员队伍，有针对性的加强培训，提高对GMP检查工作的认知水平，加深对GMP标准的理解，统一检查尺度[5]。
5. 结语
新修订的GMP已实施了10年。我国从GMP认证发展到GMP的持续符合性监管，提升的是管理理念，不变的是GMP在药品生产中的重要作用。中药饮片生产企业应提高法律意识，加强诚信建设，注重人员培训，根据中药饮片的生产特点，真正将GMP的思想贯彻到实处，提高硬件配置水平，建立规范的文件体系并控制实际执行情况，持续合规生产，最大程度地降低药品生产风险，而GMP监管应突出专业性和职业化，切实保证中药饮片质量安全。
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图 1 复方特比萘芬的HPLC图
A.盐酸特比萘芬、莫匹罗星、糠酸莫米松对照品溶液；B.供试品溶液；C.缺盐酸特比萘芬阴性对照溶液；D.缺莫匹罗星阴性对照溶液；E.缺糠酸莫米松阴性对照溶液1.盐酸特比萘芬；2.莫匹罗星；3.糠酸莫米松。
表 1 样品含量测定结果(n=3，
${{\bar {{x}} \pm {{s}} }}$ ，%)供试品 莫匹罗星 糠酸莫米松 特比萘芬 1 99.32±0.26 100.8±0.37 100.2±0.38 2 99.95±0.26 101.2±0.52 101.8±0.56 3 100.3±0.87 101.4±0.72 100.5±1.04 
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