安罗替尼上市后不良反应文献回顾性分析

廖小兰; 汪滢; 黄爱文; 赖彦岚; 赵丽君; 宋洪涛

doi:10.12206/j.issn.1006-0111.202007073

安罗替尼上市后不良反应文献回顾性分析

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202007073

廖小兰^{1, 3,},
汪滢¹,
黄爱文¹,
赖彦岚^{1, 3},
赵丽君^{1, 3},
宋洪涛^2, ,

1.
临床药学科
2.
药剂科，福建福州 350025
3.
沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，辽宁沈阳， 110016

详细信息

作者简介:
廖小兰，硕士研究生，Email：15259676260@126.com

通讯作者: 宋洪涛，博士生导师，研究方向：药物基因组学与精准用药，Email：sohoto@vip.163.com

中图分类号: R96

Literature review and analysis of adverse drug reactions of anlotinib

LIAO Xiaolan^{1, 3
,},
WANG Ying¹,
HUANG Aiwen¹,
LAI Yanlan^{1, 3},
ZHAO Lijun^{1, 3},
SONG Hongtao^{2
, ,}

1.
Department of Clinical Pharmacy
2.
Department of Pharmacy, No. 900 Hospital of Joint Logistics Support Force of the PLA, Fuzhou 350025, China
3.
College of Life Science and Biopharmaceutics, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China

摘要: 目的通过分析安罗替尼致不良反应的临床表现、发生特点、处置及转归情况，以期为临床安全合理应用安罗替尼提供有价值的参考依据。方法通过检索Web of Science、Pubmed、Wiley Online Library、中国知网、万方和维普数据库中有关安罗替尼上市后不良反应的病例报道，筛选后采用回顾性分析方法，对患者的基本情况、不良反应发生时间、特点、处理、转归以及累及的器官/系统等进行整理分析。结果共收集20例病例，男性10例，女性10例，年龄中位数为63.5岁（36～76岁）。不良反应多发生在用药后2个月内，共发生52例次，累及9个系统/器官，其中以血管与淋巴管类疾病最为常见（21.2%）。结论在安罗替尼临床推广应用后，心血管系统不良反应发生率较高，用药过程应密切监测，同时注意监测说明书中提及的和潜在的不良反应。
- 安罗替尼 /
- 药物不良反应 /
- 回顾性分析
Abstract: Objective To review and analysis the clinical manifestations, occurrence rules, treatment and outcomes of adverse drug reactions caused by anlotinib in order to provide reference for safety and reasonable use of anlotinib in clinical practice. Methods The cases reports of anlotinib were searched in Web of Science, Pubmed, Wiley Online Library, CNKI, Wanfang and VIP. The basic patient information, adverse reaction time, characters, treatment, outcomes and involved systems or organs were collected and analyzed. Results A total of 20 cases were collected, 10 females and 10 males, with a median age of 63.5(36～76 years old). Adverse drug reactions mostly occurred within 2 months after the medication. 52 cases occurred in total, involving 9 systems/organs, of which blood and lymphatic system disorders (all were hypertension) were the most common (21.2%). Conclusion After the administration of anlotinib, the incidence rate of adverse reactions in the cardiovascular system is relatively high. The medication process should be closely monitored, and attention should be paid to monitoring the potential adverse reactions mentioned in the instructions.
- anlotinib /
- adverse drug reactions /
- retrospective analysis
海绵是具有代表性的海洋生物，其共附生微生物也是近年来研究的热点。在海洋高盐、高压、低温、寡营养的生存环境下，海绵共附生微生物能够产生结构新颖、生物活性良好的次级代谢产物。其中海绵共附生真菌是海绵化学多样性的重要来源^[1]。

曲霉属 (Aspergillus sp)真菌分布广泛而且研究丰富。海洋曲霉属真菌的次级代谢产物主要包括聚酮类^[2]、生物碱类^[3]、肽类^[4]、萜类^[5]等化合物，具有抗肿瘤^[6]、抗菌^[7]、抗病毒^[4]等生物活性。本课题的土曲霉(Aspergillus terreus)是从我国南海西沙永兴岛海域的棕色扁海绵Phakellia fusca中分离得到的，属于散囊菌目(Eurotiales)发菌科(Tri-chocomaceaez)的一种真菌，在海洋动植物和陆地植物中均有分布。该菌的次级代谢产物具有多样性，包括生物碱类化合物^[8]、丁烯酸内酯类化合物^[9]、萜类化合物^[10]、环肽类化合物^[11]等。本文采用硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱、高效液相色谱等多种分离方法从土曲霉Aspergillus terreus中共分离得到8个单体化合物。通过理化常数测定、波谱数据分析等方法确定了化合物的结构。化合物1～8的结构见图1。

图 1 化合物1 ~ 8的化学结构式

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1.   材料和方法

1.1   样品

菌株来源于棕色扁海绵Phakellia fusca，由上海交通大学海洋药物研究中心鉴定为Aspergillus terreus，菌株保存在上海交通大学医学院附属仁济医院药学部海洋药物研究中心（菌株编号152805）。

1.2   仪器与试剂

Agilent 600核磁共振波谱仪（美国 Agilent 公司）；Waters高效液相色谱仪（美国Waters公司）；XBridge C₁₈半制备型液相色谱柱（10 mm×250 mm，5 μm）；快速制备色谱仪（法国Interchim公司）；OSB-2100旋转蒸发仪（日本EYELA 公司）；振荡培养箱（上海知楚）。薄层硅胶、200~300目柱色谱用硅胶（青岛海洋化工厂）；Sephadex LH-20凝胶（瑞典GE Healthcare公司）；色谱纯试剂（天津康科德科技有限公司）；其他分析纯有机试剂（上海化学试剂公司）；氘代试剂（剑桥同位素实验室）。

1.3   发酵与萃取

取Aspergillus terreus单菌落接种到装有100 ml PDB培养液的250 ml三角瓶中，28 ℃，220 r/min震荡培养3 d，以该发酵液10%的接种量接到装有500 ml的真菌2号培养液（甘露醇20 g，麦芽糖20 g，CaCO₃ 15 g，葡萄糖10 g，谷氨酸钠10 g，酵母提取物3 g，玉米浆1 g，KH₂PO₄ 0.5 g，MgSO₄·7H₂O 0.3 g，海盐30 g，蒸馏水1 L）的1 L三角瓶中，28 ℃，220 r/min震荡培养10 d，获得菌株的发酵物。收集发酵液24 L，用等体积的乙酸乙酯萃取3次，浓缩后得到乙酸乙酯相浸膏9.3 g。

1.4   提取分离

乙酸乙酯相浸膏首先经Sephadex LH-20凝胶柱色谱分离，以二氯甲烷-甲醇（体积比为1∶1）作为溶剂进行洗脱，得到组分Fr.1～Fr.4。组分Fr.2经硅胶柱色谱（石油醚：丙酮 = 100∶1～0∶100）分离得到组分Fr.2-1～Fr.2-9。组分Fr.2-5经反相中压柱色谱分离得到8个亚组分，其中Fr.2-5d经重结晶得到化合物3 (2.5 mg)。组分Fr.2-6经LH-20凝胶柱色谱和反相半制备HPLC（38%乙腈-水）分离得到化合物1 (3.5 mg, t_R = 21.0 min)。化合物2 (3.5 mg, t_R = 13.0 min)由组分Fr.2-7经反相半制备HPLC，以33%乙腈-水为流动相等梯度洗脱得到。组分Fr.2-8以乙腈-水 (体积比10∶90～100∶0)为流动相，经反相中压柱色谱和反相半制备HPLC（20%乙腈-水）分离得到化合物4 (2.0 mg, t_R=30.0 min)、化合物5 (4.0 mg, t_R=28.0 min)和化合物6 (9.0 mg, t_R=14.0 min)。Fr.3经过硅胶柱色谱分离得到7个组分，其中Fr.3-3经反相半制备HPLC进一步纯化得到化合物7 (1.7 mg, t_R=12.0 min)。组分Fr.3-4以20%～100%的乙腈-水为流动相，经反相中压柱色谱和反相半制备HPLC（15%乙腈-水）分离得到化合物8 (18.0 mg, t_R = 8.0 min)。

2.   结构鉴定

化合物1为黄色粉末(甲醇)，硫酸/香草醛显色为黄色，ESIMS给出的分子离子峰[M＋H]^＋m/z 466.15。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃)中，δ_H 12.23 (1H, s)为氨基质子信号；一组邻位二取代的苯环质子信号δ_H 8.82 (1H, dd, J=8.5, 0.8 Hz, H-3), 7.89 (1H, dd, J=7.9, 1.3 Hz, H-6), 7.60 (1H, td, J=8.5, 1.3 Hz, H-4), 7.22 (1H, m, H-5)，芳香质子信号δ_H 9.21 (1H, brs, H-9), 8.70 (1H, d, J=4.5 Hz, H-1′), 8.25 (1H, dt, J=8.0, 2.2 Hz, H-3′), 7.36 (1H, dd, J=8.0, 4.5 Hz, H-2′)，提示3-取代吡啶环的存在；1个芳香质子信号δ_H 7.27 (1H, s, H-10′)；4个甲氧基质子信号δ_H 3.97 (3H, s, 4″-OCH₃), 3.91 (3H, s, 3″-OCH₃), 3.90 (3H, s, 5″-OCH₃), 3.82 (3H, s, 7″-OCH₃)。¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃)共显示24个碳信号，结合DEPT谱，推断δ_C 168.2, 167.2, 164.0为羰基碳信号；17个芳香碳信号；δ_C 61.3, 61.3, 56.5, 52.7为4个甲氧基碳信号。碳信号归属为：δ_C 168.2 (C-7)、167.2 (C-7′′)、164.0 (C-7′)、152.6 (C-4′)、151.5 (C-5′′)、149.3 (C-2′)、148.8 (C-3′′)、146.9 (C-4′′)、140.4 (C-2)、135.2 (C-6′)、133.6 (C-4)、130.3 (C-1′)、127.9 (C-6)、125.8 (C-2′′)、123.8 (C-5)、123.6 (C-5′)、121.8 (C-3)、120.4 (C-1′′)、119.0 (C-1)、108.8 (C-6′′)、61.3 (3″-OCH₃)、61.3 (4″-OCH₃)、56.5 (5″-OCH₃)、52.7 (7″-OCH₃)。该化合物核磁数据与参考文献[11]对照基本一致，确定化合物为methyl-3,4,5-trimethoxy-2-(2-(nicotinamido)benzamido) benzoate。

化合物2为黄色粉末(甲醇)，ESIMS给出的分子离子峰[M＋H]^＋m/z 457.14。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆)中，δ_H 12.19 (1H, s, 3-NH), 11.10 (1H, s, 1′′-NH), 8.52 (1H, d, J = 8.1 Hz, 1′-NH)为氨基质子信号；1个芳香质子单峰信号δ_H 9.29 (1H, s, H-7)；一组邻位二取代的苯环质子信号δ_H 8.44 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-7′′), 7.92 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz, H-4′′), 7.63 (1H, td, J = 7.9, 1.5 Hz, H-6′′), 7.20 (1H, td, J = 7.6, 1.5 Hz, H-5′′)；2个相邻的连接杂原子的次甲基质子信号δ_H 4.55 (1H, dd, J = 8.1, 2.9 Hz, H-2′), 4.41 (1H, m, H-4′)；3个甲基质子信号δ_H 3.70 (3H, s, H-9′′), 3.52 (3H, s, H-9), 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-5′)。¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆)共显示20个碳信号，结合DEPT谱，推断δ_C 168.8, 167.3, 162.7, 159.5, 150.1为羰基碳信号；10个芳香碳信号；δ_C 65.9, 59.8为2个连杂原子的次甲基碳信号；δ_C 52.4, 28.6, 20.5为3个甲基碳信号，结合氢谱信号，确定有一个甲氧基和一个氮甲基。碳信号归属为：δ_C 168.8 (C-3′)、167.3 (C-8″)、162.7 (C-10)、159.5 (C-4)、151.2 (C-8a)、150.1 (C-2)、146.3 (C-7)、139.3 (C-2′′)、138.2 (C-6)、134.2 (C-6′′)、130.7 (C-4′′)、127.2 (C-4a)、123.4 (C-5′′)、120.7 (C-7′′)、117.1 (C-3′′)、65.9 (C-4′)、59.8 (C-2′)、52.4 (C-9″)、28.6 (C-9)、20.5 (C-5′)。该化合物的比旋光值为$[\alpha]_{\rm{D}}^{20} $+98 (c 0.1, MeOH)。该核磁数据与参考文献[12]对照基本一致，确定该化合物为terrelumamide A。

化合物3为白色结晶(甲醇)，ESIMS给出的分子离子峰[M＋H]^＋m/z 323.13。¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃)中，δ_H 7.2-7.5 (10H, m, H-3′-H-7′, H-3′′-H-7′′)为10个芳香质子信号，提示存在2个单取代苯基；2个亚甲基质子信号δ_H 4.20 (2H, brs, H-1′′), 3.94 (2H, brs, H-1′)；1个甲氧基质子信号δ_H 3.92 (3H, s, 2-OCH₃)。¹³C-NMR (150 MHz, CDCl₃)共显示19个碳信号，结合DEPT谱推断δ_C 158.2为羰基碳信号；12个芳香碳信号；δ_C 34.0, 30.4为2个亚甲基碳信号，提示结构中存在两个苄基基团；δ_C 61.8为甲基碳信号；δ_C 144.2, 140.6, 129.4为3个烯碳信号。碳信号归属为：δ_C 158.2 (C-5), 144.2 (C-6), 140.6 (C-2), 136.5 (C-2′′), 135.6 (C-1′), 129.6 (C-3′, 7′), 129.4 (C-3, 3′′, 7′′), 128.6 (C-4′, 6′), 127.8 (C-4′′, 6′′), 126.9 (C-5′, 5′′), 61.8 (2-OCH₃), 34.0 (C-1′′), 30.4 (C-1′)。该化合物核磁数据与参考文献[13]对照基本一致，确定化合物为emeheterone。

化合物4为黄色粉末(甲醇)，硫酸/香草醛显色为紫色，ESIMS给出的分子离子峰[M＋H]^＋m/z 240.12。¹H NMR (600 MHz, CD₃OD)中，给出1个芳香质子信号δ_H 6.13 (1H, d, J = 0.7 Hz, H-5)；3个次甲基氢信号δ_H 6.07 (1H, d, J = 3.0 Hz, H-8), 3.89 (1H, dt, J = 10.5, 3.0 Hz, H-9), 1.90 (1H, m, H-11)；1个亚甲基质子信号δ_H 1.58 (1H, ddd, J = 12.2, 10.5, 4.6 Hz, H-10), 1.36 (1H, ddd, J = 12.2, 10.5, 3.0 Hz, H-10)；3个甲基质子信号δ_H 2.28 (3H, s, H-7), 0.99 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-13), 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz, H-12)。¹³C NMR (150 MHz, CD₃OD)共显示12个碳信号，结合DEPT谱推断δ_C 155.0为羰基碳信号；4个芳香碳信号；δ_C 115.8, 70.5, 25.2为3个次甲基脂肪碳信号，结合对应的氢信号提示结构中存在1个缩醛碳信号和一个连氧次甲基碳信号；δ_C 40.4为亚甲基碳信号；δ_C 24.0, 21.8, 18.8为3个甲基碳信号。碳谱信号归属为：δ_C 157.9 (C-4)、155.0 (C-2)、143.5 (C-6)、132.7 (C-3)、115.8 (C-8)、95.0 (C-5)、70.5 (C-9)、40.4 (C-10)、25.2 (C-11)、24.0 (C-12)、21.8 (C-13)、18.8 (C-7)。该化合物的ECD曲线显示在217 nm处有负的Cotton 效应(Δε −5.86)，其核磁和ECD数据与参考文献[14]对照基本一致，最终确定该化合物为(8R, 9S)-dihydroisoflavipucine。

化合物5为黄色结晶(甲醇)，硫酸/香草醛显色为紫色，ESIMS给出的分子离子峰[M＋H]^＋m/z 240.12。¹H NMR (600 MHz, CD₃OD)中，给出1个芳香质子信号δ_H 6.13 (1H, d, J = 0.7 Hz, H-5)；3个次甲基氢信号δ_H 6.06 (1H, d, J = 3.0 Hz, H-8), 3.90 (1H, dt, J = 10.5, 3.0 Hz, H-9), 1.90 (1H, m, H-11)；1组亚甲基质子信号δ_H 1.56 (1H, ddd, J = 12.3, 10.5, 4.6 Hz, H-10), 1.36 (1H, ddd, J = 12.3, 10.5, 3.0 Hz, H-10)；3个甲基质子信号δ_H 2.28 (3H, s, H-7), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz, H-13), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz, H-12)。¹³C NMR (150 MHz, CD₃OD)共显示12个碳信号，结合DEPT谱推断δ_C 155.0为羰基碳信号；4个芳香碳信号；δ_C 115.8, 70.5, 25.2为3个次甲基碳信号，结合对应的氢信号提示结构中存在1个次甲二氧基碳信号和一个连氧次甲基碳信号；δ_C 40.5为亚甲基碳信号；δ_C 24.0, 21.8, 18.8为3个甲基碳信号。碳信号归属为：δ_C 157.8 (C-4)、155.0 (C-2)、143.4 (C-6)、132.8 (C-3)、115.8 (C-8)、95.1 (C-5)、70.5 (C-9)、40.5 (C-10)、25.2 (C-11)、24.0 (C-12)、21.8 (C-13)、18.8 (C-7)。该化合物的核磁数据与化合物4对比基本一致，ECD曲线显示在217 nm处有正的Cotton 效应(Δε +25.34)，提示为化合物4的差向异构体。将此化合物的核磁和ECD数据与参考文献[14]对照基本一致，最终确定化合物为(8S, 9S)-dihydroisoflavipucine。

化合物6为黄色粉末(甲醇)，硫酸/香草醛溶液无明显显色，ESIMS给出的分子离子峰[M+H]^＋m/z 245.12。¹H NMR (600 MHz, CDCl₃)中，给出1组单取代的苯环芳香质子信号δ_H 7.32 (2H, t, J = 7.5 Hz, H-5′), 7.26 (1H, t, J = 7.5 Hz, H-4′), 7.20 (2H, d, J = 7.5 Hz, H-6′)；2个次甲基氢信号δ_H 4.25 (1H, dd, J=10.5, 2.9 Hz, H-9), 4.04 (1H, t, J = 7.8 Hz, H-6)；4组亚甲基质子信号δ_H 3.65-3.50 (2H, m, H-3); 3.65-3.50 (1H, m, H-10), 2.76 (1H, dd, J=14.5, 10.5 Hz, H-10); 2.30 (1H, m, H-5), 1.88 (1H,m, H-5); 1.98 (2H, m, H-4)。¹³C NMR (150 MHz, CDCl₃)共显示14个碳信号，结合DEPT谱推断δ_C 169.6, 165.3为酰胺羰基碳信号；6个芳香碳信号；δ_C 59.3, 56.4为2个连氮次甲基碳信号；δ_C 45.6, 37.0, 28.5, 22.7为4个亚甲基碳信号，提示结构中存在苯丙氨酸和脯氨酸片段。碳信号归属为：δ_C 169.6 (C-7)、165.3 (C-1)、136.1 (C-1′)、129.4 (C-2′)、129.4 (C-6′)、129.3 (C-3′)、129.3 (C-5′)、127.7 (C-4′)、59.3 (C-6)、56.4 (C-9)、45.6 (C-3)、37.0 (C-10)、28.5 (C-5)、22.7 (C-4)。该化合物的比旋光值为$[\alpha]_{\rm{D}}^{20} $-47 (c 0.1, MeOH)，将核磁数据与参考文献[15]对照基本一致，最终确定化合物为cyclo(S-Pro-S-Phe)。

化合物7为浅黄色粉末(甲醇)，硫酸/香草醛显色不明显，ESIMS给出的分子离子峰[M＋H]^＋m/z 284.13。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆)中给出2个氨基质子信号δ_H 10.83 (1H, s, H-1′), 7.71 (1H, s, H-8)；1组邻二取代的苯环芳香质子信号δ_H 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-5′), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-8′), 7.03 (1H, t, J = 7.3 Hz, H-7′), 6.94 (1H, t, J = 7.3 Hz, H-6′)；1个芳香质子单峰信号δ_H 7.16 (1H, s, H-2′)；2个次甲基氢信号δ_H 4.28 (1H, t, J = 5.0 Hz, H-9), 4.04 (1H, t, J = 8.5 Hz, H-6)；4组亚甲基质子信号δ_H 3.36 (1H, m, H-3), 3.23 (1H, m, H-10), 3.21(1H, m, H-3), 3.05 (1H, m, H-10), 1.95 (1H, m, H-5), 1.66 (1H, m, H-4), 1.59 (1H, m, H-4), 1.36 (1H, m, H-5)。¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆)共显示16个碳信号，结合DEPT谱推断δ_C 169.0, 165.5为酰胺羰基碳信号；8个芳香碳信号；δ_C 58.4, 55.2为2个连氮次甲基碳信号；δ_C 44.6, 27.7, 25.8, 21.8为4个亚甲基碳信号。碳信号归属为：δ_C 169.0 (C-7)、165.5 (C-1)、136.0 (C-9′)、127.3 (C-4′)、124.4 (C-2′)、120.8 (C-7′)、118.6 (C-5′)、118.2 (C-6′)、111.2 (C-8′)、109.3 (C-3′)、58.4 (C-6)、55.2 (C-9)、44.6 (C-3)、27.7 (C-5)、25.8 (C-10)、21.8 (C-4)。将核磁数据与化合物6对比，化合物7中吲哚基取代了化合物6中的苯基。该化合物的比旋光值为$[\alpha]_{\rm{D}}^{20} $-90 (c 0.1, MeOH)，将该核磁数据与参考文献[16]对照基本一致，最终确定化合物为brevianamide F。

化合物8为棕黄色油状(甲醇)，ESIMS给出的分子离子峰[M＋Na]^＋m/z 177.06。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆)中，给出3个烯氢信号δ_H 6.72 (1H, m, H-7), 6.37 (1H, d, J = 15.8 Hz, H-6), 6.00 (1H, s, H-2)，其中一对为反式烯氢；2个羟基信号δ_H 5.80 (1H, s, 5-OH), 5.68 (1H, s, 4-OH)；2个连氧次甲基质子信号δ_H 4.50 (1H, m, H-4), 3.89 (1H, m, H-5)；1个甲基质子信号δ_H 1.88 (3H, d, J = 6.3 Hz, H-8)。¹³C NMR (150 MHz, DMSO-d₆)共显示8个碳信号，结合DEPT谱，推断δ_C 203.7为酮羰基碳信号；4个双键碳信号；δ_C 80.8_, 76.4为2个连氧次甲基碳信号；δ_C 19.1为甲基碳信号。碳信号归属为：δ_C 203.7 (C-1)、168.5 (C-3)、139.4 (C-7)、125.5 (C-6)、124.8 (C-2)、80.8 (C-5)、76.4 (C-4)、19.1 (C-8)。该化合物的比旋光值为$[\alpha]_{\rm{D}}^{20} $+78 (c 0.1, MeOH)，将该化合物核磁数据与参考文献[17]对照基本一致，确定化合物为terrein。

3.   活性测试

对分离得到的化合物进行α-葡萄糖苷酶抑制活性的测试。采用PBS缓冲液为反应体系，利用α-葡萄糖苷酶，以4-硝基苯基-α-D吡喃葡萄糖苷（PNPG）为特异性底物，以阿卡波糖作为阳性药，分别设立空白对照组、α-葡萄糖苷酶空白组和PNPG空白组，评价化合物的α-葡萄糖苷酶的抑制活性。结果表明，化合物3具有较强的α-葡萄糖苷酶的抑制活性，IC₅₀值为14.28 µmol/L。其他化合物没有明显的α-葡萄糖苷酶的抑制活性。另外，还对化合物的抗氧化活性进行测试。采用DPPH的方法，以抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸作为阳性药对分离得到的化合物进行了体外抗氧化活性测试。结果显示这些化合物抗氧化活性不明显。

4.   讨论

本研究从棕色扁海绵共附生真菌土曲霉中分离得到了8个化合物，其中化合物3、4、5、7为首次从该菌中分离得到，丰富了土曲霉次级代谢产物的多样性，为进一步探索该属真菌的化学成分和生源途径提供了理论依据。

根据文献报道，化合物2可以提高胰岛素的敏感性^[13]，化合物4和5测试了多个肿瘤细胞系，均显示细胞毒活性不明显^[15]，化合物6对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、黄体微球菌、白色念珠菌和隐球菌等具有很好的抗菌活性^[16]，化合物7对PaCa-2胰腺细胞的抗癌活性和抗菌活性都不明显^[17]，化合物8能够抑制雄激素依赖性前列腺癌细胞LNCaP-CR的血管生成素分泌，能够抑制人脐静脉内皮细胞的血管形成^[18]。为了更好的探究该真菌代谢产物的活性，对分离得到的化合物进行了α-葡萄糖苷酶抑制活性和抗氧化活性测试。其中化合物3显示了较强的α-葡萄糖苷酶的抑制活性，IC₅₀值为14.28 µmol/L，其α-葡萄糖苷酶抑制活性的机制有待于进一步研究。

表 1 安罗替尼致ADR案例报道统计表

序号	性别	年龄/岁	用药原因	合并用药	ADR名称	ADR处置	转归	再暴露
1^[5]	男	50	NSCLC	PD-1抑制剂	头晕、头痛、视物模糊、高血压	停药；甲钴胺片、羟考酮控释片、氨氯地平	好转	未使用
2^[6]	男	59	NSCLC	无	食欲减退、乏力、低钠血症	停药；补钠、限水、托伐普坦	好转	未使用
3^[7]	女	75	NSCLC	吉非替尼	皮下出血	停药	好转	未使用
4^[8]	女	70	SCLC	无	头晕、高血压	停药	好转	未使用
5^[9]	女	55	卵巢癌	无	肿瘤溶解综合征、头晕、视物模糊、尿隐血及蛋白尿	停药；水化、碱化尿液	好转	未使用
6^[10]	男	39	NSCLC	无	手足综合征、高血压、高脂血症	减量至10 mg，5 d后停药；特比萘芬软膏、替米沙坦、阿托伐他汀钙片	好转	未使用
7^[11]	女	36	NSCLC	无	高血压、急性心肌梗死	停药；抗血小板、调脂、改善循环	好转	未使用
8^[12]	男	52	NSCLC	无	咳嗽、咯血	蛇毒血凝酶、云南白药	好转	未停药
9^[12]	女	48	NSCLC	无	乏力、食欲减退、转氨酶升高、胆红素升高	腺苷蛋氨酸	好转	未停药
10^[12]	男	74	NSCLC	无	头晕、乏力、高血压、蛋白尿	减量至10 mg；控制血压	好转	未停药
11^[13]	女	67	NSCLC	替吉奥	过敏性紫癜	停药；抗感染、激素，保肾、利尿、补充白蛋白	好转	未使用
12^[14]	女	76	卵巢癌	无	乏力、高血压、手足综合征	停药；卡托普利、氨氯地平	好转	未诱发ADR
13^[15]	男	73	SCLC	无	间质性肺炎	停药；抗感染、激素、支持治疗	好转	未使用
14^[16]	男	73	NSCLC	无	高血压	奥美沙坦、硝苯地平	好转	未停药
15^[17]	男	68	NSCLC	无	高血压	硝苯地平、缬沙坦	好转	未停药
16^[18]	男	69	NSCLC	无	口腔黏膜炎、支气管胸膜瘘	停药；抗感染、支持治疗	死亡	无
17^[19]	女	61	NSCLC	无	头痛、恶心	停药	好转	未使用
18^[20]	男	58	NSCLC	无	口腔黏膜炎、手足综合征、高脂血症、高血压、主动脉夹层	停药；手术、抗凝、控制血压	好转	未使用
19^[21]	女	61	胶质母细胞瘤	无	血小板降低、高血压	停药；硝苯地平	好转	未使用
20^[22]	女	66	胆管癌	无	咳嗽、胸闷、手足综合征、高血压	停药；抗过敏、美洛昔康片、控制血压	好转	未诱发ADR

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表 2 用药后出现ADR的时间分布情况

ADR出现时间（t/d）	例次	构成比（%）
1～7	6	13.0
8～14	11	23.9
15～21	3	6.5
22～30	3	6.5
31～60	16	34.8
≥61	7	15.2
合计	46	100.0

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表 3 ADR累及系统/器官及临床表现

系统/器官	临床表现（例次）	总例次	构成比（%）
血管与淋巴管	高血压(11）	11	21.15
皮肤及皮下组织	手足综合征(4）、皮下出血(1）、过敏性紫癜(1）	6	11.54
神经系统	头晕(4）、头痛(2）	6	11.54
代谢及营养类	食欲减退(3）、高脂血症(2）、低钠血症(1）	6	11.54
呼吸系统、胸及纵隔疾病	咳嗽(2）、咯血(1）、间质性肺炎(1）、支气管胸膜瘘(1）	5	9.61
胃肠系统	口腔黏膜炎(2）、恶心(1）	3	5.77
心脏	胸闷((1）、急性心肌梗死(1）、主动脉夹层(1）	3	5.77
眼睛	视物模糊(2）	2	3.85
其他	蛋白尿(2）、血尿(1）、转氨酶升高(1）、胆红素升高(1）、血小板降低(1）、乏力(4)	10	19.23
合计		52	100.00

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序号	性别	年龄/岁	用药原因	合并用药	ADR名称	ADR处置	转归	再暴露
1^[5]	男	50	NSCLC	PD-1抑制剂	头晕、头痛、视物模糊、高血压	停药；甲钴胺片、羟考酮控释片、氨氯地平	好转	未使用
2^[6]	男	59	NSCLC	无	食欲减退、乏力、低钠血症	停药；补钠、限水、托伐普坦	好转	未使用
3^[7]	女	75	NSCLC	吉非替尼	皮下出血	停药	好转	未使用
4^[8]	女	70	SCLC	无	头晕、高血压	停药	好转	未使用
5^[9]	女	55	卵巢癌	无	肿瘤溶解综合征、头晕、视物模糊、尿隐血及蛋白尿	停药；水化、碱化尿液	好转	未使用
6^[10]	男	39	NSCLC	无	手足综合征、高血压、高脂血症	减量至10 mg，5 d后停药；特比萘芬软膏、替米沙坦、阿托伐他汀钙片	好转	未使用
7^[11]	女	36	NSCLC	无	高血压、急性心肌梗死	停药；抗血小板、调脂、改善循环	好转	未使用
8^[12]	男	52	NSCLC	无	咳嗽、咯血	蛇毒血凝酶、云南白药	好转	未停药
9^[12]	女	48	NSCLC	无	乏力、食欲减退、转氨酶升高、胆红素升高	腺苷蛋氨酸	好转	未停药
10^[12]	男	74	NSCLC	无	头晕、乏力、高血压、蛋白尿	减量至10 mg；控制血压	好转	未停药
11^[13]	女	67	NSCLC	替吉奥	过敏性紫癜	停药；抗感染、激素，保肾、利尿、补充白蛋白	好转	未使用
12^[14]	女	76	卵巢癌	无	乏力、高血压、手足综合征	停药；卡托普利、氨氯地平	好转	未诱发ADR
13^[15]	男	73	SCLC	无	间质性肺炎	停药；抗感染、激素、支持治疗	好转	未使用
14^[16]	男	73	NSCLC	无	高血压	奥美沙坦、硝苯地平	好转	未停药
15^[17]	男	68	NSCLC	无	高血压	硝苯地平、缬沙坦	好转	未停药
16^[18]	男	69	NSCLC	无	口腔黏膜炎、支气管胸膜瘘	停药；抗感染、支持治疗	死亡	无
17^[19]	女	61	NSCLC	无	头痛、恶心	停药	好转	未使用
18^[20]	男	58	NSCLC	无	口腔黏膜炎、手足综合征、高脂血症、高血压、主动脉夹层	停药；手术、抗凝、控制血压	好转	未使用
19^[21]	女	61	胶质母细胞瘤	无	血小板降低、高血压	停药；硝苯地平	好转	未使用
20^[22]	女	66	胆管癌	无	咳嗽、胸闷、手足综合征、高血压	停药；抗过敏、美洛昔康片、控制血压	好转	未诱发ADR

表(3)

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1. 材料和方法
1.1 样品
1.2 仪器与试剂
1.3 发酵与萃取
1.4 提取分离
2. 结构鉴定
3. 活性测试
4. 讨论

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盐酸安罗替尼（anlotinib hydrochloride, AL3818），商品名福可维，是一种以血管内皮生长因子（VEGF）受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、血小板衍生生长因子（PDGF）受体、干细胞因子受体（c-kit）为靶点的新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）^[1]。2018年5月在我国批准上市，这是我国药企自主研发的1.1类新药，截止目前已获批3个适应证，分别为三线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、三线治疗小细胞肺癌（SCLC）以及二线治疗软组织肉瘤。安罗替尼对于治疗食管癌^[2]、甲状腺髓样癌^[3]和转移性肾细胞癌^[4]等也有一定疗效。目前正在开展相关临床试验，以期获得药监部门批准更多的适应证。随着安罗替尼在临床上的推广应用，越来越多与其相关的药物不良反应（ADR）被报道。本文对安罗替尼上市后发表的有关其ADR的病例报道进行分析，以期为临床了解其ADR提供更多的真实数据，为更安全合理应用安罗替尼提供参考依据。

1. 资料与方法

1.1. 资料来源

以“安罗替尼”或“福可维”为关键词检索中国知网、万方和维普数据库，以“anlotinib”或“AL3818”为关键词检索Web of Science、Pubmed、Wiley Online Library数据库，检索时段为2018年5月至2020年6月，收集公开发表的与安罗替尼上市后相关ADR的病例报道。

1.2. 纳入和排除标准

纳入标准：根据《药品不良反应报告和监测管理办法》，评价ADR与安罗替尼关联性为肯定、很可能或可能的病例报道。排除标准：①重复文献；②病例报道主要以观察个案疗效为主的文献；③对ADR描述不详细的文献；④临床试验；⑤综述。

1.3. 研究方法

采用回顾性研究方法，详细阅读纳入研究的文献，提取患者的性别、年龄、既往病史、用药原因、合并用药情况（仅记录主要治疗药物）、用药剂量、出现ADR的时间、ADR名称及临床表现、针对ADR的处理方法及转归等信息，根据《监管活动医学词典》(MedDRA 22.1版)对ADR累及的系统/器官进行分类统计。

2. 结果

共检索到89篇相关的病例报道文献，经过筛选得到符合要求的文献共18篇，合计纳入20个病例。对纳入的文献进行信息提取汇总，详细结果见表1。

表 1 安罗替尼致ADR案例报道统计表

序号	性别	年龄/岁	用药原因	合并用药	ADR名称	ADR处置	转归	再暴露
1^[5]	男	50	NSCLC	PD-1抑制剂	头晕、头痛、视物模糊、高血压	停药；甲钴胺片、羟考酮控释片、氨氯地平	好转	未使用
2^[6]	男	59	NSCLC	无	食欲减退、乏力、低钠血症	停药；补钠、限水、托伐普坦	好转	未使用
3^[7]	女	75	NSCLC	吉非替尼	皮下出血	停药	好转	未使用
4^[8]	女	70	SCLC	无	头晕、高血压	停药	好转	未使用
5^[9]	女	55	卵巢癌	无	肿瘤溶解综合征、头晕、视物模糊、尿隐血及蛋白尿	停药；水化、碱化尿液	好转	未使用
6^[10]	男	39	NSCLC	无	手足综合征、高血压、高脂血症	减量至10 mg，5 d后停药；特比萘芬软膏、替米沙坦、阿托伐他汀钙片	好转	未使用
7^[11]	女	36	NSCLC	无	高血压、急性心肌梗死	停药；抗血小板、调脂、改善循环	好转	未使用
8^[12]	男	52	NSCLC	无	咳嗽、咯血	蛇毒血凝酶、云南白药	好转	未停药
9^[12]	女	48	NSCLC	无	乏力、食欲减退、转氨酶升高、胆红素升高	腺苷蛋氨酸	好转	未停药
10^[12]	男	74	NSCLC	无	头晕、乏力、高血压、蛋白尿	减量至10 mg；控制血压	好转	未停药
11^[13]	女	67	NSCLC	替吉奥	过敏性紫癜	停药；抗感染、激素，保肾、利尿、补充白蛋白	好转	未使用
12^[14]	女	76	卵巢癌	无	乏力、高血压、手足综合征	停药；卡托普利、氨氯地平	好转	未诱发ADR
13^[15]	男	73	SCLC	无	间质性肺炎	停药；抗感染、激素、支持治疗	好转	未使用
14^[16]	男	73	NSCLC	无	高血压	奥美沙坦、硝苯地平	好转	未停药
15^[17]	男	68	NSCLC	无	高血压	硝苯地平、缬沙坦	好转	未停药
16^[18]	男	69	NSCLC	无	口腔黏膜炎、支气管胸膜瘘	停药；抗感染、支持治疗	死亡	无
17^[19]	女	61	NSCLC	无	头痛、恶心	停药	好转	未使用
18^[20]	男	58	NSCLC	无	口腔黏膜炎、手足综合征、高脂血症、高血压、主动脉夹层	停药；手术、抗凝、控制血压	好转	未使用
19^[21]	女	61	胶质母细胞瘤	无	血小板降低、高血压	停药；硝苯地平	好转	未使用
20^[22]	女	66	胆管癌	无	咳嗽、胸闷、手足综合征、高血压	停药；抗过敏、美洛昔康片、控制血压	好转	未诱发ADR

2.1. 患者年龄与性别分布

纳入研究的20个病例中，男性10例，女性10例，男女比例为1∶1。患者的平均年龄为61.5岁，年龄中位数为63.5岁（最小年龄36岁，最大年龄76岁）。

2.2. 用药原因

使用安罗替尼治疗NSCLC的病例数最多，其中超说明书用药4例（20.0%），见表1。

2.3. 给药途径及剂量

所有20例病例的起始给药方案均采用说明书推荐的给药方案，即口服安罗替尼12 mg/d，连续服药2周，停药1周。2例（10.0%）因发生不良反应减量至10 mg/d。

2.4. ADR发生数分布和出现时间

使用安罗替尼的20例患者中，4例（20.0%）出现1种ADR，7例（35.0%）出现2种ADR，3例（15.0%）出现3种ADR，5例（25.0%）出现4种ADR，1例（5.0%）出现5种ADR，出现ADR共52例次。除6例次发生时间不详外，其余46例次ADR发生时间见表2。

表 2 用药后出现ADR的时间分布情况

ADR出现时间（t/d）例次构成比（%）

1～7 6 13.0
8～14 11 23.9
15～21 3 6.5
22～30 3 6.5
31～60 16 34.8
≥61 7 15.2
合计 46 100.0

2.5. ADR累及系统/器官

安罗替尼所致的ADR累及9个系统/器官，其中以血管与淋巴系统最为常见，其次是皮肤及皮下组织、神经系统、代谢系统等，详见表3。

表 3 ADR累及系统/器官及临床表现

系统/器官	临床表现（例次）	总例次	构成比（%）
血管与淋巴管	高血压(11）	11	21.15
皮肤及皮下组织	手足综合征(4）、皮下出血(1）、过敏性紫癜(1）	6	11.54
神经系统	头晕(4）、头痛(2）	6	11.54
代谢及营养类	食欲减退(3）、高脂血症(2）、低钠血症(1）	6	11.54
呼吸系统、胸及纵隔疾病	咳嗽(2）、咯血(1）、间质性肺炎(1）、支气管胸膜瘘(1）	5	9.61
胃肠系统	口腔黏膜炎(2）、恶心(1）	3	5.77
心脏	胸闷((1）、急性心肌梗死(1）、主动脉夹层(1）	3	5.77
眼睛	视物模糊(2）	2	3.85
其他	蛋白尿(2）、血尿(1）、转氨酶升高(1）、胆红素升高(1）、血小板降低(1）、乏力(4)	10	19.23
合计		52	100.00

2.6. 不良反应处理及转归

20例病例中，大部分患者经处理后好转，1例（5.0%）停药且对症处理后死亡，见表1。

3. 讨论

安罗替尼在我国上市3年，上市时间短，与其相关的ADR病例报道数量较少，本文对18篇文献进行信息提取，仍提取到说明书未提及的ADR，包括过敏性紫癜、支气管胸膜瘘、急性心肌梗死和主动脉夹层。

3.1. 患者个人因素与ADR的关系

目前与安罗替尼相关的ADR案例报道数量较少，暂时无法通过纳入研究的20个病例的基本信息分析其与ADR之间的相关性。发生ADR的患者平均年龄为61.5岁，可能与中老年患者肿瘤发病率较高有关。

3.2. ADR发生与时间的关系

从表2可以看到，大部分不良反应发生在用药2个月后。安罗替尼半衰期（t_1/2）为（96±17）h，其较长的t_1/2会使血药浓度升高导致药物积聚，连续给药后在第14天可达到最高血药浓度^[23]。因此，安罗替尼说明书建议连续给药2周，停药1周。用药后第3周内ADR发生率比第1周和第2周低，可能与安罗替尼给药方案有关。但由于个体差异，ADR发生与时间的关系仍需进一步研究。

3.3. 安罗替尼与心血管系统ADR的关系

VEGF是安罗替尼的作用靶点之一，研究表明VEGF抑制剂与各种心血管疾病（包括高血压、缺血性心脏病、心力衰竭、QT间隔延长和血栓栓塞）发生率增加相关^[24-26]。提取到的52例次ADR中，累及的系统/器官分类占比最高的为血管与淋巴系统，均为高血压。与本文提取到的结果相同，安罗替尼的临床研究中，高血压也是最常见的ADR^[27]之一。高血压是VEGF抑制剂常见的ADR且存在剂量依赖性，但其机制尚不明确^[28]。使用安罗替尼致高血压应及时处理，控制血压最常用的是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素II受体拮抗剂（ARB），若控制不佳，可以加用其他降压药（如钙离子拮抗剂、利尿剂、β受体阻滞剂等）。值得注意的是，安罗替尼通过CYP3A4酶代谢，应避免同时使用CYP3A4酶抑制剂（如维拉帕米或地尔硫䓬等）^[27]。研究结果表明^[29]，既往存在高血压病史、高龄和超重是VEGF抑制剂诱发高血压的重要危险因素。因此，具有高危因素的患者在临床上使用安罗替尼时，医生及临床药师更应密切关注患者血压以及因高血压引起的一系列并发症，并进一步研究这些因素之间复杂的相关性^[30]。

VEGF抑制剂与可逆性后部白质脑病综合征(PRES)的风险增加相关^[31]。1号病例^[5]考虑可能为安罗替尼导致PRES，PRES通常是可控的，但若未能及时发现，可能会导致严重和永久性的中枢神经系统损伤，甚至死亡。针对PRES尚无较为成熟的防治方案，因此临床上应用安罗替尼应警惕PRES不良反应的相关症状，及时对症处理。

3.4. 安罗替尼与泌尿系统ADR的关系

研究表明，肾脏损伤与VEGF抑制剂有关，通常表现为蛋白尿，血尿，偶见血清肌酐升高^[32]。VEGF抑制剂诱导蛋白尿的机制可能为抑制足细胞上的VEGF、诱导肾小球内皮细胞脱离和肥大以及导致肾小球血栓性微血管病等^[33]。在ALTER-0303（安罗替尼治疗NSCLC Ⅲ期临床试验）研究中蛋白尿发生率为28.9%，建议尿蛋白≥2.0 g/L的患者应停用安罗替尼，直至蛋白尿<1.0 g/L，然后以较低的剂量恢复用药^[27]。Zhang等^[34]在一项真实世界研究中观察到使用安罗替尼后蛋白尿发生率为17.3%。本文也提取到蛋白尿2例次，血尿1例次。持续大量的蛋白尿会影响肾功能，对患有肾脏疾病和心血管疾病的患者危害更大，因此，定期监测和及时控制蛋白尿十分重要，建议对于决定开始使用安罗替尼的患者，应评估患者是否存在肾脏疾病，并在每个周期治疗前，进行尿蛋白定量检测。治疗上使用ACEI或ARB可减少蛋白尿，控制盐分摄入以及使用糖皮质激素可能会使足细胞的细胞骨架稳定从而减少蛋白尿^[33]。

3.5. 安罗替尼与皮肤及其皮下组织ADR的关系

在ALTER-0303研究中，发现安罗替尼所致的皮肤及其皮下组织ADR的患者中，有数例是由于手足综合征导致的药物减量^[27]。本文提取到使用安罗替尼出现6例次累及皮肤及皮下组织的ADR。迄今为止，尚未阐明酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)导致手足综合征的确切机制，其可能机制^[33]为：①毛细血管中的药物浓度增加；②血管修复受损，导致细胞凋亡和产生炎症；③干扰内皮细胞生存机制。严重的手足综合征会导致疼痛、感染甚至影响日常生活。因此，发生手足综合征的患者，应根据其严重程度予以治疗，在使用安罗替尼期间，建议患者使用软鞋垫等保护脚的压力点。对于手足综合征评级为1～2级的患者可局部使用润肤剂、抗生素或可的松软膏等处理，≥3级的应考虑停药^[27,33]。

3.6. 安罗替尼与其他严重不良反应的关系

本文观察到16号病例^[18]使用安罗替尼后发生支气管胸膜瘘，这是目前考虑与安罗替尼相关的支气管胸膜瘘ADR首例报道，且该患者因支气管胸膜瘘死亡。安罗替尼说明书未提及支气管胸膜瘘不良反应，可能由于临床试验样本量较小、研究观察周期短有关，这也提示医生和临床药师应警惕说明书未提及的ADR。安罗替尼已获批3个适应证，预计有越来越多的患者因使用安罗替尼获益。但其ADR发生率较高（尤其是心血管系统），临床使用过程中应密切监测，同时应注意在长期使用过程中出现新的或严重的ADR。

本文的不足之处在于：①安罗替尼2018年5月在中国上市，应用时间较短，目前上市后发表的相关文献较少，因此本文获得的病例数较少；②由于不同的文章采用的不良反应分级版本不同，且部分文章未对ADR进行分级，因此本文未对不良反应分级进行统计分析。

参考文献 (34)

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安罗替尼上市后不良反应文献回顾性分析

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202007073

作者简介: 廖小兰，硕士研究生，Email：15259676260@126.com

通讯作者: 宋洪涛，博士生导师，研究方向：药物基因组学与精准用药，Email：sohoto@vip.163.com

Literature review and analysis of adverse drug reactions of anlotinib

1. 材料和方法

1.1 样品

1.2 仪器与试剂

1.3 发酵与萃取

1.4 提取分离

2. 结构鉴定

3. 活性测试

4. 讨论

计量

出版历程

安罗替尼上市后不良反应文献回顾性分析

doi: 10.12206/j.issn.1006-0111.202007073

1. 临床药学科 2. 药剂科，福建 福州 350025 3. 沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，辽宁 沈阳， 110016

作者简介: 廖小兰，硕士研究生，Email：15259676260@126.com

通讯作者: 宋洪涛，博士生导师，研究方向：药物基因组学与精准用药，Email：sohoto@vip.163.com

English Abstract

Literature review and analysis of adverse drug reactions of anlotinib

1. Department of Clinical Pharmacy 2. Department of Pharmacy, No. 900 Hospital of Joint Logistics Support Force of the PLA, Fuzhou 350025, China 3. College of Life Science and Biopharmaceutics, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China

全文HTML

1.1. 资料来源

1.2. 纳入和排除标准

1.3. 研究方法

2.1. 患者年龄与性别分布

2.2. 用药原因

2.3. 给药途径及剂量

2.4. ADR发生数分布和出现时间

2.5. ADR累及系统/器官

2.6. 不良反应处理及转归

3.1. 患者个人因素与ADR的关系

3.2. ADR发生与时间的关系

3.3. 安罗替尼与心血管系统ADR的关系

3.4. 安罗替尼与泌尿系统ADR的关系

3.5. 安罗替尼与皮肤及其皮下组织ADR的关系

3.6. 安罗替尼与其他严重不良反应的关系

目录

全文HTML

1.1. 资料来源

1.2. 纳入和排除标准

1.3. 研究方法

2.1. 患者年龄与性别分布

2.2. 用药原因

2.3. 给药途径及剂量

2.4. ADR发生数分布和出现时间

2.5. ADR累及系统/器官

2.6. 不良反应处理及转归

3.1. 患者个人因素与ADR的关系

3.2. ADR发生与时间的关系

3.3. 安罗替尼与心血管系统ADR的关系

3.4. 安罗替尼与泌尿系统ADR的关系

3.5. 安罗替尼与皮肤及其皮下组织ADR的关系

3.6. 安罗替尼与其他严重不良反应的关系

作者简介:
廖小兰，硕士研究生，Email：15259676260@126.com

1. 临床药学科

2. 药剂科，福建福州 350025

3. 沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，辽宁沈阳， 110016

作者简介:
廖小兰，硕士研究生，Email：15259676260@126.com

1. Department of Clinical Pharmacy

2. Department of Pharmacy, No. 900 Hospital of Joint Logistics Support Force of the PLA, Fuzhou 350025, China

3. College of Life Science and Biopharmaceutics, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China