下载:
-
严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染导致的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情正在全球肆虐。根据世界卫生组织公布的数据，截至2020年6月27日，全球累计报告COVID-19确诊人数9 653 048 人，死亡491 128 人[1]。研究发现，COVID-19极易导致有基础疾病的老人死亡，即使对于无基础性疾病、无重症高危因素、病情相对稳定的轻症患者，也有少部分会发生病情的突然恶化，并发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒性休克和多脏器功能障碍综合征（MODS）。重症患者常因肺损伤甚至多器官功能障碍而死亡[2]。
脓毒症是机体对感染的免疫反应失调所导致的危及生命的多器官功能障碍。COVID-19重症或危重症患者免疫系统异常激活，发生细胞因子风暴，炎症后期外周淋巴计数持续降低，出现循环障碍、肢冷、脉搏细弱、严重肺损伤，有的合并肝、肾等多脏器功能受损，表现出脓毒症的典型特征，符合脓毒症诊断标准（sequential organ failure assessment, SOFA评分较基线上升≥2）。免疫反应失调是脓毒症发生的核心机制[3]，医药学专家对COVID-19病毒性脓毒症的临床表现和发病机制进行了研究，探索了治疗策略，总结了临床经验[4]。
-
COVID-19细胞因子风暴是一种机体在SARS-CoV-2感染后免疫系统异常激活的状态，由免疫细胞大量释放的细胞因子造成严重的全身炎症反应，并最终导致患者的炎症损伤甚至死于多器官功能衰竭[5-6]。在此情况下，单核细胞和淋巴细胞短时间内在肺组织大量募集，是释放细胞因子的主力军，会造成严重的组织损伤。对COVID-19死亡患者进行肺部组织病理解剖结果显示，双肺均出现由淋巴细胞主导并由单核细胞参与的间质炎性细胞浸润[7]。免疫病理学研究显示，在COVID-19患者外周血中CD14 +、CD16 +单核细胞比例增加；而由CD4 + T细胞中CCR + Th17增加、CD8 + T细胞中细胞毒颗粒浓度升高等现象，可知T淋巴细胞被过度激活，并将进一步激活成为异常的致病性T辅助细胞[8]。这些炎性单核细胞和致病性Th1细胞在ICU患者体内所占比例均较非ICU患者更高，它们大量进入肺循环可能是患者肺组织出现炎性细胞浸润，导致肺功能障碍并出现肺炎症状的重要原因。作为释放细胞因子的主力军，CD14 +、CD16 +单核细胞可能在细胞因子环境的诱导下高度分泌IL-6，而激活的CD4 + T细胞也能够高表达GM-CSF、IL-6等，并在成为异常的致病性Th1细胞后更多地产生IFN-γ和GM-CSF等细胞因子。这些免疫细胞激活产生的细胞因子进入全身循环，将进一步刺激免疫细胞分泌细胞因子，加剧细胞因子风暴和炎症反应的发生[8]。
由于免疫细胞的激活和大量分泌细胞因子，COVID-19重症患者往往会出现IL-6、IL-1β以及其他促炎性细胞因子或趋化因子（IL-2、IL-8、IL-17、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IP-10、MCP-1、MIP-1α、TNF-α）的急剧升高[9]。作为重要的不良预后稳定指标，IL-6在死亡患者的临床演变过程中呈现持续升高的状态，与患者死亡事件的发生密切相关[10]。此外，随着促炎性细胞因子的升高，大多数患者急性期产生的参与促炎性反应的C反应蛋白水平也出现升高[11]。因此，在第7版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（简称《诊疗方案》）中，已增加了“重型、危重型临床预警指标”一项，将炎性因子如IL-6以及C反应蛋白等进行性上升列为重型或危重型患者临床预警指标[4]。ICU患者的IL-2，IL-7，IL-10，G-CSF，IP-10，MCP-1，MIP-1α和TNF-α等细胞因子的血浆浓度也较非ICU患者更高，这表示细胞因子风暴与疾病的严重程度之间存在关联[12]。血浆中较高的IL-1β、IFN-γ、IP-10和MCP-1水平可能导致Th1细胞的激活反应[12]。相似的细胞因子风暴在严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）这两种由人类冠状病毒感染引发的疾病中都会出现。研究显示，SARS 患者血清中的IL-6以及IL-1、IL-12、IFN-γ、趋化因子IL-8、MCP-1、IP-10等显著升高[13-14]，而MERS-CoV 感染患者血浆中出现了明显的促炎性Th1和Th17反应和促炎细胞因子浓度增加，但没有出现IL-6的升高[15]，而除了促炎性细胞因子种类的差别外，在COVID-19患者中还出现了IL-10等抑炎性细胞因子的升高，这意味着COVID-19可能存在有别于SARS和MERS的免疫应答机制[12]。
-
COVID-19住院患者中，除了IL-6等细胞因子升高外，特别是重症患者往往会出现淋巴细胞减少[9]。IL-6的升高与淋巴细胞的减少都是入院患者死亡事件发生的重要相关因素[10]。一项对全国范围内1 099名早期确诊的COVID-19患者的回顾性分析结果显示，有83.2%患者入院时出现淋巴细胞减少，与非重症患者相比，重症患者包括淋巴细胞减少在内的实验室异常更为明显[11]。COVID-19住院治疗患者临床实验室指标的动态变化显示，生存患者在发病后1周左右淋巴细胞降到最低，随后逐渐好转，而死亡患者的淋巴细胞显著低于生存患者且持续严重降低直至死亡[10, 16]。这种淋巴细胞减少症状尤其以T淋巴细胞减少最为典型，COVID-19患者各种类型的成熟T细胞均低于正常水平，重症环境下更加显著[17]。包括病理解剖结果在内的多项研究均显示，COVID-19患者特别是重症患者出现了T细胞总数减少、CD4 +和CD8 + 细胞水平降低[8, 18-19]，伴随着T细胞减少出现的PD-1和Tim-3表达升高则提示T细胞出现衰竭[18]。上述结果表明 T 细胞亚群也可作为预测病情由轻到重转变的依据之一。在《诊疗方案》中也已将外周血淋巴细胞进行性下降的列为重型、危重型患者临床预警指标[4]。
淋巴细胞的减少是免疫系统功能异常的重要表现，这与前面所提到的效应T细胞的过度激活之间看似矛盾，实际上这正是脓毒症过程中免疫功能失调的表现，而PD-1可能在其中发挥了重要作用[20]。PD-1可表达于活化的T细胞表面，与广泛表达于其他细胞表面的PD-L1配体结合后可抑制T细胞增殖，以避免由于T细胞过度激活造成对正常细胞的免疫损伤，是重要的免疫平衡调控受体。机体在感染病毒后，免疫系统首先呈现高度激活状态，细胞因子大量分泌的环境使得PD-1和PD-L1的表达上调，二者的结合增加促进了效应T细胞的凋亡、减少T细胞的增殖分化，其结果就是T细胞的减少。抑炎性细胞因子IL-10可能产生于这一过程并共同参与了免疫抑制[20]。上述过程伴随而来的不良后果就是免疫系统的过度抑制，这也是部分患者病情突然恶化的重要原因。因此，在COVID-19治疗与研究过程中，可以将PD-1/PD-L1作为关注的一个重点，并考虑将抑制PD-1/PD-L1途径作为重症患者免疫功能异常的干预策略。而除了免疫调节机制外，也有研究表明SARS-CoV-2可能通过受体依赖性S蛋白介导的膜融合途径感染T细胞，尽管尚未能确定这一过程能否诱导T细胞的凋亡，但SARS-CoV-2的直接感染也可能是造成T细胞减少的原因之一[21]。
综上所述，在机体对抗SARS-CoV-2感染的过程中，一方面各种免疫细胞迅速大量分泌的细胞因子进一步促使T细胞等免疫细胞的过度激活和转化，进而产生更多的包括IL-6、TNF-α等在内的细胞因子，引起了细胞因子风暴，另一方面可能恰恰因为免疫系统的过度激活使PD-1/PD-L1表达上调，增强了机体的免疫抑制作用，造成了炎症后期T淋巴细胞数量减少。这种以细胞因子风暴和淋巴细胞减少为特征的宿主免疫反应失调是SARS-CoV-2感染的突出表现[3]，而免疫反应的失调也使患者易发生继发感染和多脏器衰竭的风险。
-
目前针对IL-6的抗体已成为COVID-19治疗的一类有效药物。IL-6大量释放可作为重症、危重症COVID-19肺炎患者不良预后的重要指标[10,22]。托珠单抗（tocilizumab）[23]是一种针对IL-6受体的人源化单克隆抗体，是治疗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的重要药物，目前已证明它能够有效阻断由CAR-T治疗（嵌合抗原受体T细胞免疫治疗）引起的细胞因子风暴[22, 24-25]。托珠单抗已在COVID-19治疗中获得应用，在《诊疗方案》增加的免疫治疗的内容中，允许将托珠单抗试用于“双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测IL-6水平升高者”[4]，而在实际诊疗过程中应用托珠单抗的治疗方案也已成功用于救治COVID-19的重症患者。在国内一项临床试验（注册号：ChiCTR2000029765）中，已报道托珠单抗能够快速控制重症患者发热症状和改善呼吸功能，这也使得应用其他针对细胞因子的单克隆抗体治疗COVID-19的细胞因子风暴及炎症反应成为可能[9]。全球现已开展多项应用抗体类免疫抑制剂参与COVID-19治疗的临床试验，除托珠单抗外，还包括同样作用于IL-6受体的沙利鲁单抗（sarilumab）、TNF-α抑制剂阿达木单抗（adalimumab）、抗C5药物依库珠单抗（eculizumab）、抗IL-17A药物伊克泽珠单抗（ixekizumab）等[26]。
-
对于糖皮质激素能否应用于COVID-19重症患者的治疗，目前仍存在争议。糖皮质激素作为经典的具有抗炎作用的药物，曾经在治疗SARS和MERS的过程中被用于抑制炎症反应，在COVID-19早期的治疗中也作为免疫抑制剂被部分使用。但Russell等结合以往应用糖皮质激素治疗的疗效和出现的不良反应以及后遗症等情况，认为糖皮质激素的应用并未使患者受益，在非临床试验条件下不应使用糖皮质激素治疗COVID-19引起的肺损伤或休克[27]。我国研究者则相应指出，重症患者大量炎性因子导致的肺损伤可能会加快疾病进展，出于一线治疗的紧迫需求，对于重症患者可在仔细权衡利弊并谨慎使用的前提下，尝试短程、中小剂量使用糖皮质激素[28]。在《诊疗方案》中对糖皮质激素的使用作出了规定，提出在重症、危重症救治中对机体炎症反应过度激活患者可以酌情短期内（3~5 d）使用较低剂量（不超过相当于甲泼尼龙1~2 mg·kg−1·d−1）糖皮质激素治疗[4]。
-
以“三药”（血必净注射液、连花清瘟胶囊、金花清感颗粒）和“三方”（清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方）为代表的中医药在此次COVID-19的治疗中发挥了重要作用[29]，血必净注射液、宣肺败毒方、清肺排毒汤等中药都有助于细胞因子风暴的抑制和免疫功能的调节[30-31]。
-
血必净注射液由红花、赤芍、川芎、丹参、当归五味中药提取物组成，具有活血化瘀、舒通络脉、溃散毒邪的功效，是我国唯一被批准的治疗脓毒症、全身炎症反应综合征（SIRS）和MODS的中成药，临床上广泛用于治疗重症肺炎、慢性阻塞性肺疾病、ARDS等危重疾病，已被纳入包括社区获得性肺炎、脓毒症、脓毒性休克、MODS等多种危重病的诊疗指南或专家共识[32]。研究表明，血必净注射液能够通过抑制IL-6、TNF-α、IL-1、IL-8、IL-17等促炎性细胞因子，抑制晚期炎性细胞因子高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）的表达，抑制 TLR4-NF-κB 通路的激活发挥抗炎作用，还可以提高脓毒症大鼠Th1细胞比例，促进CD4 +、CD25 + T细胞（Tregs）凋亡，抑制PD-1等凋亡相关蛋白的表达，减少 T 细胞和中性粒细胞的凋亡，进一步改善免疫功能[32]。在近几版《诊疗方案》中都将血必净注射液作为治疗COVID-19重症、危重症患者的临床用药，主要用于全身炎症反应综合征和多脏器功能衰竭[4]。《诊疗方案》中推荐的其他具有相似功能的中成药还包括热毒宁注射液、喜炎平注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液、参麦注射液以及参附注射液等[4]，大都具有降低TNF-α和IL-6等细胞因子发挥抗炎活性、调节免疫水平等作用[33]，都可适用于重症、危重症患者以及出现全身炎症综合征、脓毒血症休克和（或）多脏器衰竭者[29]。
-
连花清瘟胶囊（颗粒）具有清瘟解毒、宣肺泄热的功效，临床用于治疗流行性感冒属热毒袭肺证者[34]，对病毒性呼吸系统传染病具有广谱抗病毒、有效抑菌、退热抗炎、止咳化痰、调节免疫等系统干预作用[35]，体外实验也证明其能够抑制SARS冠状病毒[36]，还曾用于治疗甲型H1N1流感的临床试验[37-38]。常规治疗联合应用连花清瘟能明显改善COVID-19患者发热、乏力、咳嗽、咳痰、气促、胸闷、食欲减退等临床症状，其中，改善发热、乏力、咳嗽症状有效率达86.3%，有效降低普通型转重型比例[35, 39]。尽管连花清瘟抗COVID-19的机制尚不十分明确，但一项体外实验显示，连花清瘟在mRNA水平上能够显著抑制SARS-CoV-2在Vero E6细胞中的复制，并显著降低促炎性细胞因子（TNF-α，IL-6，MCP-1和IP-10）的产生，可通过抑制病毒复制并减少宿主细胞的细胞因子释放而发挥其抗冠状病毒的活性[40]。目前的《诊疗方案》中，连花清瘟胶囊（颗粒）作为医学观察期乏力伴发热的推荐用药[4]，尚未推荐为临床治疗用中成药，但其突出的疗效和抗病毒作用使其具有作为COVID-19临床治疗用药的可能。类似的药物还有金花清感颗粒、疏风解毒胶囊（颗粒）等[33-34]。
-
苦参碱注射液已在实验室和临床治疗中显示出治疗COVID-19的有效性。苦参碱是中药苦参中含量最高的主要活性成分之一，具有抗病毒、抗炎、抗肿瘤和抗纤维化等作用，对一些 RNA 病毒和 DNA 病毒也有抑制作用[41-42]。以苦参碱氯化钠注射液对模拟COVID-19病理改变的“人冠状病毒肺炎寒湿疫毒袭肺小鼠病证结合模型”开展治疗，可降低肺指数，减轻模型小鼠肺组织病理损伤，升高外周血CD4 + CD8 + T细胞和B细胞的百分比，降低肺组织中IL-6、IL-10、TNF-α以及IFN-γ的含量和病毒载量，其机制可能与调节免疫功能、抑制炎症因子释放、抑制病毒复制等作用有关[42]。进一步使用苦参碱氯化钠注射液（联合其他方案）对40 例COVID-19确诊患者治疗的结果显示，患者临床症状明显好转、实验室指标特别是淋巴细胞绝对值及比值、C反应蛋白水平基本恢复，肺部CT病灶吸收发生明显改善，且未发现明显不良反应[43]。总的来说，苦参碱注射液能够较好发挥免疫调节作用，改善COVID-19症状，显示了其在COVID-19治疗中的应用价值。
除上述药物外，一些中药方剂中常见的单味中药如甘草、丹参、金银花、黄芩、连翘等都可能具有潜在抗细胞因子风暴等免疫调节作用，其中丹参、黄芩等的天然产物中的丹参酮、黄芩苷等成分也发现对IL-6、IL-1、TNF-α等促炎性细胞因子具有抑制作用[44-46]。
-
除了上述药物治疗方法外，一些非药物治疗方法在COVID-19的免疫调节治疗中也已获得应用。《诊疗方案》中推荐的血液净化治疗，如利用人工肝等血液净化系统，通过血浆置换、吸附、灌流、血液/血浆滤过清除炎症因子，以阻断细胞因子风暴，可用于重症、危重症患者细胞因子风暴早中期救治，例如浙大附属一院李兰娟团队使用李氏人工肝治疗使危重型患者ICU 住院时间明显缩短，血清细胞因子 IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α 水平显著下降，呼吸改善，氧饱和度提升，这一治疗方法有利于提高患者救治成功率、降低病死率[4, 47]。
间充质干细胞（MSC）移植疗法将是又一项有望用于COVID-19的有效治疗方法。MSC具有免疫调节作用，经静脉移植后大量细胞在肺中积聚，可以保护肺泡上皮细胞，恢复肺微环境，预防肺纤维化和治愈肺功能障碍，以往的临床前研究和临床研究已经证实了MSC移植疗法的安全性和有效性[48]。一项使用MSC移植疗法治疗COVID-19的临床试验（ChiCTR2000029990）报告显示，此方法能够迅速而显著地改善重症患者的肺功能及其炎症状况，降低TNF-α水平和C反应蛋白水平，恢复外周血淋巴细胞的计数和亚群分布[49]。目前国内已经开展了多项以MSC为基础治疗COVID-19的临床试验[9]。
-
对于COVID-19病毒性脓毒症的治疗，除了免疫调节方面的治疗之外，从根本上针对SARS-CoV-2病毒本身的治疗同样十分重要。目前对于SARS-CoV-2病毒并没有特效治疗药物，因此抗病毒小分子药物的研发已经成为全球科学家关注的重点。曾经被视为“明星药物”的瑞德西韦（remdesivir）[50-51]和羟氯喹[52]等药物在国内外开展的各项临床研究中的表现都不尽如人意，而这也促使研究者们将目光扩展到更大的范围。丝氨酸蛋白酶抑制剂萘莫司他（nafamostat）是治疗胰腺炎的药物，能够抑制SARS-CoV-2病毒外膜与人体细胞膜的融合，2016年的一项研究指出，萘莫司他能有效抑制MERS-CoV感染，此次也有望成为抗SARS-CoV-2病毒的候选药物[53-54]。国内研究者则另辟蹊径选择Mpro蛋白酶作为新的研究靶点设计和寻找小分子抑制剂[55-56]。在靶向病毒Mpro蛋白酶的小分子化合物中，依布硒啉（ebselen）无论在虚拟筛选过程中还是体外活性方面均有突出作用，作为已经通过临床I期试验的药物，依布硒啉在抗SARS-CoV-2病毒方面具有一定的应用前景[55]。
-
肆虐全球的COVID-19疫情仍在不断发展，我们对这一疾病的认识也在不断进步，其中病毒性脓毒症的发生需要引起我们的高度重视。免疫反应失调是脓毒症发生的核心机制，其中，细胞因子风暴与淋巴细胞计数减少是COVID-19病毒性脓毒症的典型特征。托珠单抗、糖皮质激素、血必净注射液、连花清瘟胶囊、苦参碱注射液等调节免疫功能的药物以及MSC移植等非药物疗法对病毒性脓毒症表现出治疗作用。针对病毒性脓毒症，我们已经进行了有益的探索，但所用方案都难免具有一定的局限性，药物总有效率和效能还有待进一步提高。目前对脓毒症的治疗国内外还没有公认的特效治疗药物，我们的研究仍然任重而道远。
Advances in treatment strategies for COVID-19 viral sepsis
-
摘要: 新型冠状病毒肺炎（COVID-19）已造成全球疫情并仍在持续蔓延。大量COVID-19重症或危重症患者的临床表现符合脓毒症和脓毒症休克的诊断标准，研究其发病机制和治疗策略对COVID-19的防控有重要意义。对COVID-19病毒性脓毒症的临床特征和治疗进展做一综述。
-
关键词:
- 新型冠状病毒肺炎 /
- 严重急性呼吸综合征冠状病毒2 /
- 脓毒症 /
- 细胞因子风暴
Abstract: The corona virus disease 2019 (COVID-19) has recently become pandemic and is still spreading. Many severe or critical COVID-19 cases meet the diagnostic criteria of sepsis and septic shock in the clinical manifestations. It is important to study the pathogenesis and treatment strategy of COVID-19 for the disease prevention and control. This article reviews the clinical features and treatment progress of COVID-19 viral sepsis.-
Key words:
- COVID-19 /
- SARS-CoV-2 /
- sepsis /
- cytokine storm
-
骨质疏松性椎体压缩骨折（OVCF）属于脊柱骨折，多发于中老年人，为临床最为常见的骨质疏松性骨折之一，严重影响患者脊柱功能、日常活动能力等，且发病率、致残、致死率均较高。现阶段，临床多以经皮椎体成形术（PVP）对OVCF患者进行治疗，临床疗效确切，可迅速缓解骨折引起的疼痛，促进椎体形态和功能恢复，但其对患者骨质疏松程度及骨质疏松引起的疼痛改善效果欠佳，故临床倡导PVP术后予以适当的干预以改善手术效果[1]。西医临床常用药物为碳酸钙D3，但有研究[2]指出其对部分患者的干预效果较差，临床多与中医药物干预、锻炼等相结合对PVP术后OVCF患者进行治疗。中医学认为，OVCF属“骨痿”范畴，主要病机为肾精不足、气滞血瘀所致骨质枯槁，肝肾阴虚证为其主要证型之一，应治以滋补肝肾，填精壮骨[3]。中药膏方含阿胶、枸杞子、鸡血藤、党参等，根据临床中药机制可见其有补肾填精、益气健脾、通络止痛等功效，但其对PVP术后OVCF患者的疗效及机制尚未完全明确[4]。故设立本研究，以120例于我院行PVP治疗的OVCF患者为研究对象进行前瞻性随机对照研究，旨在进一步观察中药膏方联合八段锦治疗PVP术后OVCF患者的疗效，为其临床应用提供参考。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
前瞻性选取120例2016年1月至2017年9月于我院行PVP治疗的OVCF患者为研究对象，患者均知情同意，按随机数字表法将其分为观察组（60例），对照组（60例）。本研究经我院医学研究伦理研究委员会审核通过。观察组：男35例，女25例；年龄50~80岁，平均（66.27±2.15）岁；体质量指数（BMI）19~25 kg/m2，平均（22.35±0.41）kg/m2；骨质疏松病程1~5年，平均（2.51±0.22）年；骨折病程1~3周，平均（1.55±0.12）周；骨压缩程度[5]：轻度16例，中度30例，重度14例。对照组：男33例，女27例；年龄51~78岁，平均（66.18±2.20）岁；BMI 19~25 kg/m2，平均（22.41±0.42）kg/m2；骨质疏松病程1~5年，平均（2.48±0.20）年；骨折病程1~3周，平均（1.52±0.13）周；骨压缩程度：轻度15例，中度29例，重度16例。两组性别、年龄、BMI、骨质疏松病程、骨折病程、压缩程度等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 纳入标准
①中医诊断符合《中医药防治原发性骨质疏松症专家共识（2015）》[6]中肝肾阴虚证相关辩证标准，西医诊断符合《骨质疏松性骨折诊疗指南》[7]中OVCF相关诊断标准，并经临床检查确诊者；②均为胸腰椎骨折，且是首次因OVCF就诊者；③无PVP相关禁忌，手术成功，且术后生命体征平稳者；④近3个月内未行特殊的抗骨质疏松治疗，同期未接受其他治疗者；⑤无脊髓损伤或神经根症状者等。
1.3 排除标准
①椎体爆裂性骨折、陈旧性胸腰椎压缩性骨折或肿瘤、感染等所致病理骨折者；②脊柱结核、骨肿瘤者；③继发性骨质疏松者；④精神障碍、认知能力或沟通能力障碍者；⑤伴严重器官障碍、急性腰扭伤、骨瘤骨转移、强直型脊柱炎、四肢新鲜骨折、软组织损伤者等。
1.4 方法
对照组予以碳酸钙D3咀嚼片[重庆海默尼制药有限公司，国药准字H20205039，碳酸钙1.25 g（相当于钙0.50 g）、维生素D3 200 IU]口服，每次1片，每日2次。同时指导患者每天摄入适量豆类、瘦肉、牛奶、鱼类等优质蛋白（1.20~1.40 g/kg），进行适当的日光浴及行走锻炼（30 min以上）。
观察组在对照组基础上予以中药膏方（将阿胶、枸杞子、鸡血藤、党参各200 g，鹿角胶、茯苓、桑寄生、熟地黄、牛膝、丹参、威灵仙各150 g，龟板胶、白术、骨碎补、神曲各100 g，炙甘草60 g制成膏剂后即得）口服，开水调服，每次10 g，每日2次。同时指导患者进行八段锦锻炼，所用方法为改良八段锦第八式：躯体直立，两足平行分开（与肩同宽），两手臂自然下垂，手指稍并拢，掌指向前，两膝关节屈曲135°~170°；两眼平视前方，微张口，平稳呼吸，全身放松2 min，紧接着保持原来体位尽可能屈膝下蹲，然后在双上臂伸直情况下慢慢上举到水平，慢慢随之站起（保持躯体直立下），至身体直立时顺势将两脚跟向上提起（期间慢慢匀速吸气到最满并憋气），停顿10~15 s；两脚跟下落着地，双手臂随之顺势下落，回到膝关节屈曲位（期间慢慢匀速呼气）；每次7个循环，每日3次。两组均治疗6个月，并随访3年。
1.5 观察指标
1.5.1 疗效
根据《中药新药临床研究指导原则》[8]可将两组治疗6个月后的疗效分为临床治愈（腰部功能完全恢复，临床症状、体征完全消失，X射线可见压缩椎体恢复正常状态），显效（腰部功能没有完全恢复，临床症状、体征基本消失，X射线可见压缩椎体恢复正常状态），有效（腰部功能没有完全恢复，临床症状、体征减轻，X射线可见大量骨痂形成，但未完全愈合），无效（腰部功能有改善，临床症状、体征有减轻，但X射线可见几乎无骨痂形成）。临床治愈率=临床治愈例数/总例数；显效率=显效例数/总例数；有效率=有效例数/总例数；无效率=无效例数/总例数。总有效率=（临床治愈+显效+有效）例数/总例数。
1.5.2 不同时点腰背疼痛情况
以疼痛视觉模拟评分法（VAS，0~10分）[9]评估两组治疗1、3、6个月的腰背疼痛情况，得分越高提示患者腰背疼痛程度越严重。
1.5.3 骨密度（BMD）、椎体后凸角度（Cobb角）及椎体前壁高度（AVBH）变化情况
以BMD测定仪（QDR 4500C，美国Hologic公司）检测两组治疗前、治疗6个月后的腰椎、股骨颈BMD；以X射线检查两组治疗前、治疗6个月后的Cobb角、AVBH。
1.5.4 骨代谢指标
抽取两组治疗前、治疗6个月后的晨起空腹静脉血3 ml，离心机3 000 r/min离心15 min，分离血清，以全自动电化学发光分析仪（罗氏Cobas e601，北京东方迈润医疗器械有限公司）检测血清I型原胶原降解产物（β-Cross I）、N端中段骨钙素（N-MID Ost）、甲状旁腺素（PTH）水平。
1.5.5 PVP术后推体再骨折发生率
记录两组随访时间及随访1年内、1~3年内PVP术后推体再骨折发生率，同1例患者发生多次再骨折仅算1例。
1.6 统计学方法
数据采用SPSS 21.0（IBM公司，美国）统计学软件进行分析，计量资料采用（
$\bar x $ ±s）表示，组内比较使用配对t检验，治疗前、治疗6个月后的比较使用独立样本t检验，多组间比较采用F检验；计数资料采用[n(%)]表示，使用χ2检验进行比较。2. 结果
2.1 两组患者临床疗效比较
治疗6个月后，观察组临床治愈率为73.33%，高于对照组的53.33%（P<0.05）；而两组显效率、有效率、无效率、总有效率比较差异无统计学意义（P>0.05，表1）。
表 1 两组患者临床疗效比较[n(%)]组别 例数 临床治愈率 显效率 有效率 无效率 总有效率 观察组 60 44(73.33) 13(21.67) 3(5.00) 0(0.00) 60(100.00) 对照组 60 32(53.33) 20(33.33) 8(13.33) 0(0.00) 60(100.00) χ2 5.167 2.048 2.502 P <0.05 >0.05 >0.05 2.2 两组患者不同时点腰背疼痛情况比较
治疗前，两组患者VAS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。与治疗前比较，治疗3、6个月后两组VAS评分均降低，且观察组低于对照组（P<0.05）；与治疗3个月后比较，治疗6个月后，两组VAS评分均降低（P<0.05，表2）。
表 2 两组患者不同时点腰背疼痛情况比较（$\bar x $ ±s，分）组别 例数 治疗前 治疗3个月后 治疗6个月后 观察组 60 7.55±0.37 2.47±0.33* 1.14±0.23** 对照组 60 7.52±0.35 3.51±0.51* 2.36±0.42** t 0.456 13.262 19.735 P >0.05 <0.05 <0.05 *P<0.05，与治疗前比较；**P<0.05，与治疗3个月后比较 2.3 两组患者BMD、Cobb角及AVBH变化情况比较
治疗前，两组患者BMD、Cobb角及AVBH比较差异无统计学意义（P>0.05）。与治疗前比较，治疗6个月后两组腰椎、股骨颈BMD及AVBH均升高，且观察组高于对照组（P<0.05）；而两组Cobb角均降低，且观察组低于对照组（P<0.05，表3）。
表 3 两组患者BMD、Cobb角及AVBH变化情况比较（$\bar x $ ±s）时间 组别 例数 腰椎BMD(g/cm3) 股骨颈BMD(g/cm3) Cobb角(°) AVBH(%) 治疗前 观察组 60 0.70±0.07 0.68±0.06 23.09±2.51 53.93±7.26 对照组 60 0.69±0.08 0.67±0.07 23.11±2.49 54.04±7.44 t 0.729 0.840 0.044 0.082 治疗6个月后 观察组 60 0.93±0.08* 0.93±0.07* 6.47±1.98* 96.56±9.41* 对照组 60 0.84±0.11* 0.85±0.08* 8.91±2.26* 85.73±8.04* t 5.125 5.829 6.290 6.778 *P<0.05，与治疗前比较 2.4 两组患者骨代谢指标比较
治疗前，两组患者血清β-Cross I、N-MID Ost、PTH水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。与治疗前比较，治疗6个月后，两组血清β-Cross I、N-MID Ost、PTH水平均降低，且观察组低于对照组（P<0.05，表4）。
表 4 两组患者骨代谢指标比较（$\bar x $ ±s）时间 组别 例数 β-Cross I(ng/ml) N-MID Ost(ng/ml) PTH(pg/ml) 治疗前 观察组 60 0.79±0.13 42.10±9.53 62.28±9.42 对照组 60 0.78±0.14 41.98±9.52 62.25±9.39 t 0.405 0.069 0.017 治疗6个月后 观察组 60 0.67±0.10* 36.15±5.46* 52.47±4.02* 对照组 60 0.73±0.12* 38.93±6.14* 57.45±5.72* t 2.975 2.621 5.518 *P<0.05，与治疗前比较 2.5 两组患者PVP术后推体再骨折发生率比较
两组患者随访时间、随访1年内、1~3年内PVP术后推体再骨折发生率比较，均无统计学意义（P>0.05）；随访3年内，观察组PVP术后推体再骨折发生率为3.33%，低于对照组的20.00%（P<0.05，表5）。
表 5 两组患者PVP术后推体再骨折发生率比较组别 例数 随访1年内发生率
[n(%)]随访1~3年内 合计
[n(%)]随访时间
($\bar x $±s, 年)发生率
[n(%)]观察组 60 2(3.33) 1.94±0.43 0(0.00) 2(3.33) 对照组 60 7(11.67) 1.86±0.72 5(8.33) 12(20.00) t/χ2 3.003 0.739 3.339 8.086 P >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 3. 讨论
骨质疏松为临床常见的慢性骨代谢异常疾病，可见骨钙含量减少、骨量下降，极易出现骨折，OVCF为其临床常见类型。OVCF发病后可致患者出现椎体高度下降、疼痛、功能障碍等，未得到及时有效的治疗，可致残、致死，且其再发骨折风险高[10]。现阶段，微创PVP治疗为大多保守治疗无效的OVCF患者的主要选择，可恢复椎体力学强度、稳定骨折，但骨转换率及骨量流失未能纠正，且手术造成的内外骨膜血管损伤及制动可能会加重骨质疏松而影响患者预后[11]。故PVP术后予以适当的干预治疗至关重要，临床常用药物为碳酸钙D3，其可促进骨质形成而缓解骨质疏松程度，但其多偏重于抑制骨吸收，减轻骨质流失。近年来，越来越多的研究[12-13]发现，中医药治疗PVP术后OVCF有一定成效，其既能抑制流失，又能促进成骨形成，在抗骨质疏松、促进骨折愈合、防治再骨折发生等方面优势明显，现已备受临床医生青睐，但关于何种药物更佳尚无统一定论。
中医认为OVCF属“骨枯”、“骨萎”、“痹证”等范畴，肾中精气是骨生长发育的根本，脾胃为后天之本，气血生化之源，故其发病机制主要为肾精亏虚、脾精不足所致骨骼失养；外伤导致筋脉损伤、气血运行不畅，加之患者湿热寒邪侵袭、肾脾虚亏，容易加重气滞血瘀症状，使得骨骼和筋骨失去濡养，导致骨关节萎缩、活动不利等而诱发OVCF，故治疗应补肾壮骨、活血行气、舒经通络、消肿止痛[14]。中药膏方中的阿胶、枸杞子、鹿角胶、龟板胶可补血益气、填精益髓，其中，龟鹿二仙胶中鹿角胶、龟板胶为主方，与党参、枸杞子配伍可增强益气养阴、补肾填精益髓之功；鸡血藤可活血补血、舒筋活络、疏风止痛；党参可补中益气、生血行血；茯苓可利水消肿、益气健脾；桑寄生、熟地黄、骨碎补、牛膝可补肾壮骨；丹参、威灵仙、神曲可健脾和胃、消食调中，进而减轻膏方的厚腻；炙甘草可补脾和胃，益气复脉，同时调和诸药；全方可发挥补肾填精、益气健脾、通络止痛之功效[15-16]。同时八段锦作为一种由八节不同动作组成的一套医疗、康复体操，其通过人体垂直方向的应力刺激成骨、下蹲平衡锻炼、膀胱经的经气疏通等可对OVCF患者产生舒筋活络的良好功效，进而有助于促进患者腰部功能恢复，提高患者临床疗效。本研究显示，治疗6个月后，观察组临床治愈率高于对照组，且治疗3、6个月后VAS评分低于对照组，进一步说明中药膏方联合八段锦治疗PVP术后OVCF可有效缓解患者腰背疼痛，疗效显著。
OVCF的发生发展与骨代谢及转换密切相关，其中，β-Cross I为骨吸收的重要指标，N-MID Ost为骨形成、骨转换的重要指标，可直接反映成骨细胞的活性与数量变化，PTH则可加速骨代谢活跃，促进骨吸收，血清β-Cross I、N-MID Ost、PTH水平升高提示患者骨转换成程度严重，可促进病情进展，不利于PVP术后腰部功能的恢复[17]。本研究显示，治疗6个月后，观察组腰椎、股骨颈BMD及AVBH高于对照组，Cobb角、血清β-Cross I、N-MID Ost、PTH低于对照组，且随访3年内PVP术后推体再骨折发生率低于对照组，提示中药膏方联合八段锦治疗PVP术后OVCF可调节患者机体骨代谢，提高腰椎、股骨颈BMD及AVBH，降低Cobb角，促进腰部功能的恢复，降低PVP术后推体再骨折发生率。PVP术后OVCF患者骨折愈合的本质为骨重建，该过程涉及局部微环境的构建、成骨细胞的活化、大量血管的生成等，而现代药理学研究[18-20]指出，中药膏方中的骨碎补含双氢黄酮苷、黄酮等成分，可提高BMD，刺激成骨细胞增殖分化，防止骨吸收、促进骨形成，发挥抗骨质疏松、促进骨折愈合等作用，进而促进腰部功能的恢复；牛膝含牛膝竹节参皂苷，可发挥较好的抗炎、止痛、改善微循环作用，有助于促进局部微环境的构建而促进患者骨折愈合，进而降低再骨折发生率。同时联合八段锦进行治疗，可有效疏通OVCF患者经络，促进机体气血运行通畅，进而可增强中药膏方促进患者腰部功能恢复的作用，降低患者PVP术后推体再骨折发生率。而对照组由于仅进行常规对症治疗，而未对患者采取中药膏方联合八段锦等治疗，故患者复发的风险明显增加。
综上，中药膏方联合八段锦治疗PVP术后OVCF可降低其血清β-Cross I、N-MID Ost、PTH水平，调节机体骨代谢，有助于提高腰椎、股骨颈BMD及AVBH，降低Cobb角，促进腰部功能的恢复，进而缓解患者腰背疼痛，降低PVP术后推体再骨折发生率，疗效显著。
-
[1] WHO. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) situation report – 159[EB/OL].(2020-06-27)[2020-06-28]. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports. [2] MEHTA P, MCAULEY D F, BROWN M, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression[J]. Lancet,2020,395(10229):1033-1034. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0 [3] LI H, LIU L, ZHANG D Y, et al. SARS-CoV-2 and viral sepsis: observations and hypotheses[J]. Lancet,2020,395(10235):1517-1520. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30920-X [4] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)[EB/OL].(2020-03-03)[2020-04-16]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202003/46c9294a7dfe4cef80dc7f5912eb1989.shtml. [5] CHOUSTERMAN B G, SWIRSKI F K, WEBER G F. Cytokine storm and <italic>Sepsis</italic> disease pathogenesis[J]. Semin Immunopathol,2017,39(5):517-528. doi: 10.1007/s00281-017-0639-8 [6] CHANNAPPANAVAR R, PERLMAN S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology[J]. Semin Immunopathol,2017,39(5):529-539. doi: 10.1007/s00281-017-0629-x [7] XU Z, SHI L, WANG Y J, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome[J]. Lancet Respir Med,2020,8(4):420-422. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30076-X [8] ZHOU Y G, FU B Q, ZHENG X H, et al. Pathogenic T-cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storms in severe COVID-19 patients[J]. Natl Sci Rev,2020,7(6):998-1002. doi: 10.1093/nsr/nwaa041 [9] CAO X T. COVID-19: immunopathology and its implications for therapy[J]. Nat Rev Immunol,2020,20(5):269-270. doi: 10.1038/s41577-020-0308-3 [10] ZHOU F, YU T, DU R H, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study[J]. Lancet,2020,395(10229):1054-1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3 [11] GUAN W J, NI Z Y, HU Y, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China[J]. New Engl J Med,2020,382(18):1708-1720. doi: 10.1056/NEJMoa2002032 [12] HUANG C L, WANG Y M, LI X W, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China[J]. Lancet,2020,395(10223):497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5 [13] WONG C K, LAM C W K, WU A K L, et al. Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome[J]. Clin Exp Immunol,2004,136(1):95-103. doi: 10.1111/j.1365-2249.2004.02415.x [14] HUANG K J, SU I J, THERON M, et al. An interferon-γ-related cytokine storm in SARS patients[J]. J Med Virol,2005,75(2):185-194. doi: 10.1002/jmv.20255 [15] MAHALLAWI W H, KHABOUR O F, ZHANG Q B, et al. MERS-CoV infection in humans is associated with a pro-inflammatory Th1 and Th17 cytokine profile[J]. Cytokine,2018,104:8-13. doi: 10.1016/j.cyto.2018.01.025 [16] WANG D W, HU B, HU C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China[J]. JAMA,2020,323(11):1061-1069. doi: 10.1001/jama.2020.1585 [17] QIN C, ZHOU L Q, HU Z W, et al. Dysregulation of immune response in patients with coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China[J/OL]. Clin Infect Dis, (2020-03-12)[2020-04-20]. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa248. [18] DIAO B, WANG C H, TAN Y J, et al. Reduction and functional exhaustion of T cells in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19)[J/OL]. Front Immunol, 2020, 11: 827. (2020-05-01)[2020-05-05]. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00827. [19] WAN S X, YI Q J, FAN S B, et al. Characteristics of lymphocyte subsets and cytokines in peripheral blood of 123 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus pneumonia(NCP)[J/OL]. medRxiv, (2020-02-10)[2020-04-16]. https://doi.org/10.1101/2020.02.10.20021832. [20] SCHÖNRICH G, RAFTERY M J. The PD-1/PD-L1 axis and virus infections: a delicate balance[J/OL]. Front Cell Infect Microbiol, 2019, 9: 207. (2019-06-13)[2020-05-10]. https://doi.org/10.3389/fcimb.2019.00207. [21] WANG X L, XU W, HU G W, et al. SARS-CoV-2 infects T lymphocytes through its spike protein-mediated membrane fusion[J/OL]. Cell Mol Immunol, (2020-04-07)[2020-05-05]. https://doi.org/10.1038/s41423-020-0424-9. [22] TANAKA T, NARAZAKI M, KISHIMOTO T. Immunotherapeutic implications of IL-6 blockade for cytokine storm[J]. Immunotherapy,2016,8(8):959-970. doi: 10.2217/imt-2016-0020 [23] SANMARTÍ R, RUIZ-ESQUIDE V, BASTIDA C, et al. Tocilizumab in the treatment of adult rheumatoid arthritis[J]. Immunotherapy,2018,10(6):447-464. doi: 10.2217/imt-2017-0173 [24] LE R Q, LI L, YUAN W S, et al. FDA approval summary: tocilizumab for treatment of chimeric antigen receptor T cell-induced severe or life-threatening cytokine release syndrome[J]. Oncol,2018,23(8):943-947. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0028 [25] 陈碧珊, 陈吉生. 托珠单抗在新型冠状病毒肺炎的应用研究探讨[J]. 今日药学, 2020, 30(4):225-228. doi: 10.12048/j.issn.1674-229X.2020.04.003 [26] LYTHGOE M P, MIDDLETON P. Ongoing clinical trials for the management of the COVID-19 pandemic[J]. Trends Pharmacol Sci,2020,41(6):363-382. doi: 10.1016/j.tips.2020.03.006 [27] RUSSELL C D, MILLAR J E, BAILLIE J K. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury[J]. Lancet,2020,395(10223):473-475. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30317-2 [28] SHANG L H, ZHAO J P, HU Y, et al. On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia[J]. Lancet,2020,395(10225):683-684. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30361-5 [29] 邹本良, 李敏, 范铁兵, 等. 中医药治疗重型新型冠状病毒肺炎(COVID-19)经验总结及诊疗方案建议[J/OL]. 中医杂志, (2020-04-02)[2020-04-16]. http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.2166.r.20200402.1149.002.html. [30] 王毅, 李翔, 张俊华, 等. 基于网络药理学的宣肺败毒汤治疗新型冠状病毒肺炎机制研究[J]. 中国中药杂志, 2020, 45(10):2249-2256. [31] 赵静, 田赛赛, 杨健, 等. 清肺排毒汤治疗新型冠状病毒肺炎机制的网络药理学探讨[J]. 中草药, 2020, 51(4):829-835. [32] 李承羽, 张晓雨, 刘斯, 等. 血必净注射液治疗新型冠状病毒感染的肺炎(COVID-19)证据基础及研究前瞻[J]. 世界科学技术:中医药现代化, 2020, 22(2):242-247. [33] 熊微, 冉京燕, 谢雪佳, 等. 治疗新型冠状病毒肺炎中成药的药理作用与临床应用[J]. 医药导报, 2020, 39(4):465-476. [34] 陈莉莉, 葛广波, 荣艳, 等. 中药在新冠肺炎防治中的应用和研究进展[J]. 上海中医药大学学报, 2020, 34(3):1-8. [35] 姚开涛, 刘明瑜, 李欣, 等. 中药连花清瘟治疗新型冠状病毒肺炎的回顾性临床分析[J]. 中国实验方剂学杂志, 2020, 26(11):8-12. [36] 朱舜亚, 李晓萸, 魏云玲, 等. 三种中药处方对SARS相关冠状病毒体外抑制作用的初步研究[J]. 生物技术通讯, 2003, 14(5):390-392. doi: 10.3969/j.issn.1009-0002.2003.05.012 [37] DUAN Z, JIA Z, ZHANG J, et al. Natural herbal medicine Lianhuaqingwen capsule anti-influenza A (H1N1) trial: a randomized, double blind, positive controlled clinical trial[J]. Chin Med J,2011,124(18):2925-2933. [38] 刘更新, 张艳霞, 杨继清, 等. 连花清瘟胶囊治疗甲型H1N1流感随机对照临床研究[J]. 疑难病杂志, 2010, 9(1):14-16. doi: 10.3969/j.issn.1671-6450.2010.01.007 [39] 程德忠, 王文菊, 李毅, 等. 51例新型冠状病毒肺炎患者应用中药连花清瘟疗效分析:多中心回顾性研究[J]. 天津中医药, 2020, 37(5):509-516. [40] LI R F, HOU Y L, HUANG J C, et al. Lianhuaqingwen exerts anti-viral and anti-inflammatory activity against novel coronavirus (SARS-CoV-2)[J/OL]. Pharmacol Res, 2020, 156: 104761. (2020-03-20)[2020-04-25]. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104761. [41] 李振, 俞科贤. 苦参多路径抗冠状病毒的机制探究[J]. 中草药, 2020, 51(4):888-894. doi: 10.7501/j.issn.0253-2670.2020.04.010 [42] 孙静, 赵荣华, 郭姗姗, 等. 苦参碱氯化钠注射液对人冠状病毒肺炎寒湿疫毒袭肺证小鼠病证结合模型的治疗作用[J]. 药学学报, 2020, 55(3):366-373. [43] 杨明炜, 陈锋, 朱定俊, 等. 苦参碱氯化钠注射液治疗40例新型冠状病毒肺炎的临床疗效分析[J]. 中国中药杂志, 2020, 45(10):2221-2231. [44] 尹明星, 曹艳, 施春阳, 等. 中药防治细胞因子风暴的研究进展[J]. 中草药, 2020, 51(5):1089-1095. doi: 10.7501/j.issn.0253-2670.2020.05.001 [45] 何黎黎, 龚普阳, 封玥, 等. 中药在抗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)引起的细胞因子风暴中的应用分析[J]. 中草药, 2020, 51(6):1375-1385. doi: 10.7501/j.issn.0253-2670.2020.06.002 [46] 黄晶, 张冰, 林志健. 中药对白介素类细胞因子的影响及其在防治COVID-19炎症风暴中的思考[J]. 中药药理与临床, 2020, 36(2):23-28. [47] 徐凯进, 蔡洪流, 沈毅弘, 等. 2019冠状病毒病(COVID-19)诊疗浙江经验[J]. 浙江大学学报(医学版), 2020, 49(2):147-157. [48] GOLCHIN A, SEYEDJAFARI E, ARDESHIRYLAJIMI A. Mesenchymal stem cell therapy for COVID-19: present or future[J]. Stem Cell Rev And Rep,2020,16(3):427-433. doi: 10.1007/s12015-020-09973-w [49] LENG Z K, ZHU R J, HOU W, et al. Transplantation of ACE2- mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19 pneumonia[J]. Aging Dis,2020,11(2):216-228. doi: 10.14336/AD.2020.0228 [50] GREIN J, OHMAGARI N, SHIN D, et al. Compassionate use of remdesivir for patients with severe covid-19[J]. N Engl J Med,2020,382(24):2327-2336. doi: 10.1056/NEJMoa2007016 [51] WANG Y, ZHANG D, DU G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial[J]. Lancet,2020,395(10236):1569-1578. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9 [52] GELERIS J, SUN Y F, PLATT J, et al. Observational study of hydroxychloroquine in hospitalized patients with COVID-19[J]. N Engl J Med,2020,382(25):2411-2418. doi: 10.1056/NEJMoa2012410 [53] HOFFMANN M, SCHROEDER S, KLEINE-WEBER H, et al. Nafamostat mesylate blocks activation of SARS-CoV-2: new treatment option for COVID-19[J/OL]. Antimicrob Agents Chemother, 2020, 64(6): e00754-20. (2020-04-21)[2020-05-10]. https://doi.org/10.1128/aac.00754-20. [54] YAMAMOTO M, MATSUYAMA S, LI X, et al. Identification of nafamostat as a potent inhibitor of middle east respiratory syndrome coronavirus S protein-mediated membrane fusion using the split-protein-based cell-cell fusion assay[J]. Antimicrob Agents Chemother,2016,60(11):6532-6539. doi: 10.1128/AAC.01043-16 [55] JIN Z M, DU X Y, XU Y C, et al. Structure of M <sup>pro</sup> from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors[J]. Nature,2020,582(7811):289-293. doi: 10.1038/s41586-020-2223-y [56] DAI W, ZHANG B, SU H, et al. Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease[J]. Science,2020,368(6497):1331-1335. doi: 10.1126/science.abb4489 -
点击查看大图
计量
- 文章访问数: 8356
- HTML全文浏览量: 4013
- PDF下载量: 53
- 被引次数: 0
下载:
