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抗感染药物是指用以治疗病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、蠕虫等）所致感染的各种药物，是临床常用的重要治疗药物之一[1]。然而，近年来随着抗感染药物品种增加、仿制药入市及临床不合理使用，导致其不良反应呈现逐步上升的趋势[2]。此外，羁押人员属于特殊群体，生活空间及范围受限、健康意识相对较差，易发生及传播感染性疾病，故而监管场所配备的医疗卫生机构对感染性疾病提供有效的抗感染治疗对羁押人员健康至关重要[3]。然而，目前鲜见针对羁押人员使用抗感染药物所致ADR特点及规律的研究。
帕累托图分析法（又称ABC分析法）是一种分析管理技术，它运用数理统计方法对事物及质量问题进行排队，抓主要矛盾，反映“关键的少数和次要的多数”的关系[4]。帕累托图分析法可用于药事管理领域，利于分析ADR及推动临床合理用药[5]。笔者率先将帕累托图法用于羁押人员抗感染类药物导致ADR的分析，明晰导致ADR的药物、种类及累及器官和（或）系统，为羁押人员合理使用抗感染药物提供科学依据。
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收集2011年1月至2018年10月上报国家ADR监测系统的抗感染类药物ADR报告158例，依据国家ADR监测中心对ADR的判定方法，统计内容包括患者性别、年龄、既往过敏史、剂量、给药途径、引起ADR的药物种类、剂型、ADR累及器官及主要临床表现等。
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将涉及ADR的药品按《新编药物学》（第17版）药品分类方法进行分类，对各类抗感染药物导致的ADR、累及器官和（或）系统、临床表现等病例数进行统计，并进行编号。以药物分类和各系统临床表现的例数序号为横坐标，以累计构成比为纵坐标，绘制帕累托图。帕累托图分析通常是将相关因素根据累计构成比不同，将影响因素分为A、B、C三类。其中，累计构成比在0%～80%区间的，称为主要因素，记为A类；累计构成比在80%～90%为次要因素，记为B类；累计构成比在90%～100%为一般因素，记为C类[4]。
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158例抗感染类药物所致的ADR中，以男性为主（90.51%），20～59岁年龄人群ADR均占20%以上（表1）。
表 1 发生ADR患者的性别与年龄分布（n=158）
年龄（岁） 男性（例） 女性（例） 总例数 构成比（%） 20～29 33 1 34 21.52 30～39 30 3 33 20.88 40～49 35 2 37 23.42 50～59 38 7 45 28.48 ≥60 7 2 9 5.70 合计 143 15 158 100 -
158例ADR报告中，109例(68.99%)羁押人员联合使用药物，49例(31.01%)使用单药治疗；静脉滴注34例(21.52%)，口服给药124例(78.48%)。关联性评价：肯定107例(67.72%)，很可能48例(30.38%)，可能3例(1.90%)。
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158例抗感染类药物所致ADR药品分类见表2，帕累托图分析结果见图1。第1～2项累计构成比在0%～80%区间，为主要因素（A类），导致ADR的药物依次为抗结核类药物（利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素）和头孢菌素类药物（头孢唑啉、头孢曲松、头孢拉定）。第3项累计构成比在80%～90%区间，为次要因素（B类），导致ADR的药物主要是磺胺甲唑。第4～8项（抗病毒类、青霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类和硝咪唑类）累计构成比在90%～100%区间，为一般因素（C类）。
图 1 抗感染类药物引起ADR的帕累托图分析
表 2 导致ADR药物种类分布（n=158）
序号 药品分类 例数 构成比（%） 累计构成比（%） 因素类型 1 抗结核药 103 65.19 65.19 A 2 头孢菌素 23 14.56 79.75 A 3 磺胺类 14 8.86 88.61 B 4 抗病毒类 8 5.06 93.67 C 5 青霉素类 3 1.90 95.57 C 6 氨基糖苷类 3 1.90 97.47 C 7 氟喹诺酮类 2 1.27 98.73 C 8 硝咪唑类 2 1.27 100.00 C -
抗感染类药物ADR累及器官和（或）系统及临床表现见表3，帕累托图分析结果见图2。第1～2项累计构成比在0%～80%区间，为主要因素（A类），系统损害主要累及肝胆系统、皮肤及其附件。第3项累计构成比在80%～90%区间，为次要因素（B类），系统损害主要体现全身性反应。第4～8项累计构成比在90%～100%区间，为一般因素（C类）。
图 2 ADR累及器官和（或）系统的帕累托图分析
表 3 ADR累及器官和（或）系统及临床表现
序号 累及系统 主要临床表现 例数 构成比（%） 累计构成比（%） 因素类型 1 肝胆系统 肝功能异常、肝细胞损害、肝炎、转氨酶升高、尿素氮升高 95 60.13 60.13 A 2 皮肤及其附件 皮疹、瘙痒、荨麻疹、斑丘疹 30 18.99 79.12 A 3 全身性反应 过敏性休克、变态反应、发热 17 10.76 89.88 B 4 血液系统 白细胞减少、贫血、骨髓抑制、血小板减少 6 3.80 93.68 C 5 消化系统 恶心、呕吐、腹泻、十二指肠溃疡 4 2.53 96.21 C 6 中枢及外周神经系统 耳鸣、神经炎、头晕、共济失调、惊觉、谵妄、脑电图异常 3 1.90 98.11 C 7 心血管系统 潮红、低血压、心悸 2 1.26 99.37 C 8 泌尿系统 肾功能异常 1 0.63 100.00 C -
在158例ADR病例中，严重ADR有62例（39.24%），新的ADR 3例（1.90%）。21例（33.33%）严重ADR经及时停药和（或）对症处理后痊愈；经对症处理后好转或痊愈的有65.08%（41例）。主要临床表现为肝功能损害、骨髓抑制、十二指肠溃疡，涉及的药物种类主要为抗结核类、头孢菌素类，主要累及肝胆系统和消化系统。新的ADR主要表现为脑电图异常、共济失调、肾功能异常，涉及的药物种类主要为抗病毒类、磺胺类，主要累及中枢及外周神经系统、泌尿系统。
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在158例ADR病例中，男性发生ADR的比例高于女性，年龄集中在20～59岁，这主要与羁押人员中男性占比较高有关。经帕累托图分析发现，抗结核药物和头孢菌素类药物累计构成比高达79.75%，为主要因素；磺胺类药物累计构成比在80%～90%，为次要因素；其余均为一般因素。这与国家ADR监测年度报告及对非羁押人群的研究不一致[5-7]，羁押人员中存在男性中青年结核病患者较多、长疗程使用一线结核药、心理压力大拖延病情、抗菌药物品种少导致大量使用头孢菌素等因素，都会导致ADR的发生。
本院ADR发生率最高的是口服给药途径（78.48%），其次是静脉滴注给药（21.52%），这与国家ADR监测年度报告及社会医院报道的静脉给药引起的不良反应占比最高不一致[6, 8]；归因于本院ADR报告来源主要与羁押人员中结核病患者长疗程口服抗结核药物治疗有关。在ADR转归方面，痊愈93例(58.86%)，好转62例（39.24%），持续3例（1.89%）。多数ADR的临床表现较轻，停药后经过处理即可好转或痊愈。本研究显示，引起3例新的ADR的药物为复方磺胺甲唑、链霉素、阿米卡星；62例严重ADR的药物主要为异烟肼和利福平，长疗程联用一线抗结核药物是造成肝损的主要诱因。然而，抗结核药剂量递增也会增加抗结核类药物性肝损伤的发生率[9]，建议临床医师加强肝功能监测频次，并给予保肝药治疗，且应严格依据抗结核药物说明书和结核病治疗指南，规范使用抗结核药物的剂量。
抗结核药导致的ADR占比最高（65.19%），主要是利福平（122例，24.25%）、异烟肼（107例，21.79%）、吡嗪酰胺（102例，20.77%）、[1]乙胺丁醇（101例，20.57%）、链霉素（14例，2.85%）。羁押场所因其社会影响、环境的特殊性，结核病一直受到社会广泛关注[10]。羁押场所空间有限、人员流动性大、集中关押、羁押时间长，易导致疾病传播，结核病发病率是社会人群的几十倍甚至上百倍[11]。另外，营养不良、基础肝病、生理和病理等因素是发生抗结核药药物性肝损伤的危险因素[12]。本研究发现，抗结核药物是导致羁押人员发生ADR的主要药物，主要累及肝胆系统，诱发肝损伤是最常见的不良反应，可致急性肝功能衰竭甚至死亡，这主要与羁押场所环境、人员特点及药物本身毒性有关[11, 13]。应确保在押人员合理使用抗结核药物，并定期监测肝功能，以提高用药的安全性和有效性。
头孢菌素类抗菌药物占比次之（14.56%），主要是头孢唑啉钠注射剂（13例，2.65%）、头孢拉定胶囊（5例，1.02%）、注射用头孢拉定（2例，0.41%）和头孢曲松钠（3例，0.61%）。头孢菌素类抗菌药主要为一代和三代头孢菌素，这与本院的药品供应及医生的用药习惯有关。头孢菌素是导致在押人员发生ADR又一类重要药物，主要表现为各种过敏反应，严重者发生过敏性休克。其ADR的发生与药物β内酰胺环及侧链取代基结构、聚合物、生产工艺、使用剂量过大等密切相关，也与在押人员的体质、基础疾病和个体差异等相关[11, 14]。羁押人员需使用抗菌药时，临床医师应根据《抗菌药物临床应用指导原则》选择抗菌药物品种及剂量，掌握联合用药指征及警惕抗菌药物交叉过敏反应。此外，在药物使用环节，医护人员要注意溶媒、药物浓度、滴注速度、储存条件（遮光或避光）等影响因素，减少抗菌药物的滥用和避免ADR的发生。
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综上，笔者采用帕累托图法，首次对羁押人员抗感染类药物发生ADR的情况进行分析，找出反映该特殊群体抗感染药物导致ADR发生的关键的少数和次要的多数之间的关系，进而找出导致ADR发生的抗感染药物、种类及累及的器官和（或）系统。本研究提醒临床，需重点监控羁押人员抗结核药物和头孢菌素类抗菌药物的合理使用，以减少或避免ADR的发生。然而，采取有效干预后，帕累托图的主要、次要和一般问题之间可能会相互转化[15]。应适时更新本院抗感染药物的帕累托图，以及时知晓导致ADR药物的变化趋势。
Analysis on 158 detainees with adverse reactions due to anti-infective drugs
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摘要:
目的 分析上海市监狱总医院抗感染类药物所致不良反应的特点及规律，为羁押人员合理用药和药物警戒提供依据。 方法 收集本院2011年1月至2018年10月呈报国家药品不良反应监测中心的抗感染类药物ADR病例，应用帕累托图分析法研究导致ADR的抗感染药物的种类、累及器官和（或）系统的主要及次要因素。 结果 共收集158例抗感染药物所致的ADR病例，男性143例（90.51%），集中在20～59岁。经帕累托图分析发现，ADR主要涉及8类抗感染药物（抗结核药物、头孢菌素类药物、磺胺类药物、抗病毒类药物、青霉素类药物、氨基糖苷类药物、氟喹诺酮类和硝基咪唑类药物），ADR主要累及肝胆系统、皮肤及其附件、全身性反应和血液系统，以肝功能异常、肝功能损害、皮疹和过敏反应最为常见。 结论 应用帕累托图法揭示的“关键的少数和次要的多数”来分析羁押人员抗感染药物所致的ADR，重点关注抗结核药物及头孢菌素类药物的治疗，减少或避免ADR的发生。 Abstract:Objective To analyze the characteristics and trends of adverse drug reactions (ADR) induced by anti-infective drugs in Shanghai Prison General Hospital and provide a guideline of rational drug use and pharmacovigilance for detainees. Methods The anti-infective drug induced ADR cases reported to the national ADR monitoring center in our hospital from January 2011 to October 2018 were collected. The primary and secondary factors of types, organs and (or) systems affected by anti-infective drugs that lead to ADR were studied with Pareto diagram. Results 158 ADR cases caused by anti-infective drugs were collected. 143 cases (90.51%) were male in 20-59 years old. Pareto diagram analysis showed that ADRs mainly involved eight kinds of anti-infective drugs (antituberculosis drugs, cephalosporins, sulfonamides, antiviral drugs, penicillin, aminoglycosides, fluoroquinolones and nitroimidazoles). ADRs mainly involved in hepatobiliary and blood system. Both topical and systemic reactions were reported. Abnormal liver function, liver injury, rash and allergic reaction were the most common. Conclusion Pareto diagram method reflected the "critical minority and minor majority" analysis on detainees with ADRs caused by anti-infective drug. It was recommended to focus on anti-tuberculosis drugs and cephalosporin drugs to reduce or avoid the occurrence of ADR. -
Key words:
- adverse drug reaction /
- anti-infective drug /
- detainee /
- Pareto diagram analysis
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超多孔水凝胶（SPF）是一种三维结构的亲水性高分子聚合网格，在水中能够溶胀但不溶解，且因其具有良好的生物相容及生物可降解性，被广泛应用于医学、药学等领域。与传统水凝胶相比，超多孔水凝胶通过致孔剂、模板等方法调整孔隙率，从而改变溶胀速率以及释药速率[1-3]。胰岛素等生物大分子类药物不仅体内稳定性差、易被酶解、生物半衰期短、不易透过生理屏障，故现有给药方式多以注射为主，患者依从性差[4]。有研究显示[5]，超多孔水凝胶承载胰岛素灌胃后可以显著降低大鼠血糖：给药2 h后血糖显著下降，4～6 h降至最低，但12 h即回至最初血糖的80%，说明该制剂起效快但持续时间短，血糖波动大，需频繁给药，患者依从性差。上述情况，结合胃肠道对胰岛素的灭活等原因，本实验拟合成具有缓释作用的聚（丙烯酸-丙烯酰胺）/O-羧甲基壳聚糖[P(AA-co-AM)/O-CMC]互穿网络聚合物超多孔水凝胶（SPH-IPN），以期通过皮下给药包载胰岛素的SPH-IPN后，实现长效、减小血糖波动的目的。
1. 材料与仪器
1.1 材料与试剂
丙烯酰胺（AM）、丙烯酸（AA）、N,N′-亚甲基-双丙烯酸胺（Bis）、过硫酸铵（APS）、N,N,N′,N′-四甲基乙二胺（TEMED）均购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；泊洛沙姆127（PF127，北京化工厂）；O-羧甲基壳聚糖（O-CMC，大连美仑生物技术有限公司）；戊二醛（GA，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；姜黄素（宝鸡国康生物科技有限公司）；牛胰岛素（上海源叶生物有限公司）；十二烷基硫酸钠（SDS）、乙二胺四乙酸二钠（EDTA）、碳酸氢钠、盐酸、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、氢氧化钠均为分析纯，实验用水为去离子水。
1.2 仪器
85-2型恒温磁力搅拌器（上海司乐仪器有限公司）；恒温水浴锅（余姚市东方电工仪器厂）；透析袋（Viskase，美国）；Nicolet iS50傅里叶变换红外光谱仪（Thermo，美国）；AVANCE III 400核磁共振谱仪（Bruker，德国）；FE28型pH计（Mettler Toledo，美国）；Waters UPLC：二元溶剂管理系统、在线脱气机、自动进样器、PDA检测器（Waters公司，美国）；TTL-DC型多功能氮吹仪（北京同泰联科技发展有限公司）；SHA-B双功能恒温水浴振荡器（常州金坛良友仪器有限公司）。
1.3 实验动物
雄性SD大鼠，体重范围（220±20）g，合格证号：SCXK（京）2017-0002，购自北京斯贝福实验动物科技有限公司，饲养于北京中医药大学动物房。
2. 方法与结果
2.1 超多孔水凝胶（SPH-IPN）的制备[5]
依次向西林瓶中加入50% AM和AA溶液，以10 mol/L NaOH调节pH至5.0。随后再加入2.5% Bis溶液、10% PF 127溶液、20%APS溶液和50 μl 16.7% TEMED溶液，磁力搅拌混匀。室温放置15 min后，逐滴加入 6% O-CMC溶液，使溶液中O-CMC/单体比（w/w）为0.144，迅速加入NaHCO3粉末，搅拌约20 s使其产生气泡，将其置于40 ℃水浴加热5 min，室温固化30 min，即得半互穿网络水凝胶（semi-IPN）。将所得semi-IPN置于GA/O-CMC比（w/w）为2∶10的GA溶液（用0.2 mol/L的盐酸溶液调节pH至1.0）中至将其吸干，室温放置1 h，得粗P(AA-co-AM)/O-CMC超多孔水凝胶（SPH-IPN）。将SPH-IPN置于0.1 mol/L盐酸溶液中，透析5 d，无水乙醇中脱水透析2 d，30 ℃烘干至恒重，干燥密闭保存，即得纯化后的SPH-IPN。
2.2 SPH-IPN的结构表征
将样品充分干燥，KBr压片法制样，使用傅里叶变换红外光谱仪测定500～4 000 cm−1波数的SPH-IPN的IR谱。将样品置于氧化锆样品管（A=4 mm），转速5 000 Hz，固体碳谱测定。
2.3 SPH-IPN的溶胀性能测定
取干燥的SPH-IPN，室温下浸于过量水中（pH 7.0），于不同时间点用筛网取出SPH-IPN，吸去表面残余水后称重，根据以下公式计算SPH-IPN在不同时间点的溶胀比（QS）：
$$ {Q_{\rm{S}}} = \frac{{{W_{\rm{S}}} - {W_{\rm{d}}}}}{{{W_{\rm{d}}}}} $$ 其中，WS为溶胀后SPH-IPN质量（g）；Wd为干SPH-IPN质量（g）。
2.4 SPH-IPN孔隙率测定
采用乙醇替代法测定SPH-IPN的孔隙率[6]。取干燥的SPH-IPN，置无水乙醇中浸泡12 h，取出后吸去表面残余乙醇，称重，根据以下公式计算孔隙率：
$$ {\text{孔隙率}}=\frac{{M}_{2}-{M}_{1}}{\rho V}\times 100\;\text{%}$$ 其中，M1为干SPH-IPN质量（g）；M2为乙醇浸泡后的SPH-IPN质量（g）；ρ为乙醇密度（g/cm），V为SPH-IPN体积（cm3，以游标卡尺测量长方体SPH-IPN的长、宽、高后计算而得）。
2.5 载胰岛素SPH-IPN的制备及含量测定
2.5.1 载胰岛素SPH-IPN的制备
取胰岛素15 mg，精密称定，置10 ml量瓶中，加0.1 mol/L pH 7.4 PBS溶解并定容至刻度，得1.5 mg/ml的胰岛素溶液。称取50 mg SPH-IPN置装有10 ml胰岛素溶液的西林瓶中，37 ℃温浴放置2 h，取出，置烘箱内，30 ℃恒温干燥。
2.5.2 载药量的测定
取胰岛素SPH-IPN适量，研磨粉碎，取20 mg，精密称定，置10 ml量瓶中，加入0.1 mol/L pH 7.4 PBS，定容至刻度。37 ℃温浴2 h，超声10 min，精密量取上清液20 μl注入HPLC仪，记录色谱图，计算胰岛素含量，并根据以下公式计算载药量：
$$ {\text{载药量}}(\%)=\frac{cV}{M}\times 100$$ 其中，c为测得胰岛素的浓度（mg/ml），V为量瓶体积（ml），M为SPH-IPN的质量（mg）。
2.6 载胰岛素SPH-IPN降血糖实验
2.6.1 不同方法载药SPH-IPN的制备
按“2.5.1”项下方法制备载胰岛素SPH-IPN，采用冷冻干燥法将其冻干即得含胰岛素的冻干SPH-IPN。称取空白凝胶200 mg置于1.5 mg/ml的胰岛素溶液37 ℃中溶胀2 h，备用，即得含胰岛素的预溶胀SPH-IPN。
2.6.2 糖尿病大鼠模型的建立
给大鼠喂食高脂饲料（88.8%基础饲料、1%胆固醇、10%猪油和 0.2%胆盐[7]）喂养4周，动物自由进食和饮水，每周记录体重。于喂养的第28天晚禁食，在第29天一次性腹腔注射链脲佐菌素（STZ）35 mg/kg，将一次性注射STZ 3 d后大鼠空腹血糖≥11.1 mmol/L或随机血糖≥16.7 mmol/L作为成模标准[8]。对照组大鼠则腹腔注射无菌生理盐水（0.3 ml/100 g）。注意测血糖前应禁食12 h，空腹测血糖。造模期间要防止感染，注意消毒。未造模成功的大鼠再次注射STZ35 mg/kg，3 d后测血糖验证是否造模成功。
2.6.3 分组、给药及血糖测定
取糖尿病大鼠12只，按随机数字表分为2组，即模型1组和模型2组；取正常大鼠12只，按随机数字表分为2组，即正常1组和正常2组。模型组1组和正常1组皮下埋植含胰岛素的预溶胀SPH-IPN，模型2组和正常2组皮下埋植含胰岛素的冻干SPH-IPN。给药后分别于1、2、4、6、8、10、12、24、28、32、36、48、60、72 h不同时间间隔大鼠尾部取血0.02 ml，用血糖仪测定血糖值，考察不同时间血糖值的变化情况。
3. 实验结果
3.1 IPN结构表征
3.1.1 傅立叶变换红外光谱（FTIR）
图1为SPH-IPN的FTIR图。在1 651 cm−1处有-COOH的伸缩振动峰，且1 615 cm−1附近无AA和AM的C=C双键吸收峰，说明已聚合成P(AA-co-AM)，SPH-IPN中存在P（AA-co-AM），图中3 335和2 922 cm-1处分别为-O-H和-C-H的伸缩振动峰；1 604和1 416 cm−1处分别为羧酸盐-COO-的反对称伸缩振动峰和对称伸缩振动峰；1 086、1 044和1 171 cm−1处分别为O-CMC中糖环羟基-CH-OH、一级羟基-CH2-OH和醚基C-O-C中的C-O伸缩振动峰。以上结果表明SPH-IPN中存在P(AA-co-AM)，还存在的一些杂峰可能是还有一些未反应单体未被除尽。
3.1.2 核磁共振（13C-NMR）
图2为SPH-IPN的13C-NMR图。图中41.926×10−6为P(AA-co-AM)上主链碳原子的化学位移峰；179.499处为羧基碳原子的化学位移峰，说明结构中含有羧基官能团，AA与AM已聚合形成P(AA-co-AM)。
由于制得的水凝胶未找到合适的溶液将其溶解，因此在测定核磁共振图谱时，采用的是固体核磁技术[9]。
综合红外和碳谱结果可知，通过该方法可聚合形成P(AA-co-AM)结构，而该结构又是超多孔水凝胶SPH-IPN的主要结构，由此可说明已成功聚合SPH-IPN。
3.2 SPH-IPN的溶胀性能
图3为不同温度介质中SPH-IPN的溶胀曲线，可见随着温度升高，SPH-IPN的溶胀速率加快，平衡溶胀比增大，原因是温度较高时相互缠绕的聚合物链松开，破坏分子间的氢键，增加链运动，水分子在凝胶骨架内外的扩散速率加快，从而促进了聚合物的溶胀[10]。
3.3 SPH-IPN孔隙率的测定
表1为SPH-IPN孔隙率测定结果，所制SPH-IPN超多孔水凝胶空隙分布均匀。除此之外，与传统水凝胶相比[11]，孔隙率高，更利于药物的释放。
表 1 SPH-IPN的孔隙率测定结果干重M1
(m/g)湿重M2
(m/g)乙醇密度
(g/cm3)体积
(V/cm3)孔隙率
(%)平均值
(%)RSD
(%)0.5425 0.6327 0.816 0.13 85.03 81.63 3.88 0.5751 0.6779 0.816 0.16 78.74 0.5628 0.6621 0.816 0.15 81.13 3.4 SPH-IPN载胰岛素含量测定结果
37 ℃时SPH-IPN溶胀比较大，温度过高易引起胰岛素变性，故选择37 ℃温度载药，胰岛素的载药量试验结果见表2。
表 2 SPH-IPN对胰岛素的载药量试验组 载药量(w/w,%) 平均值(w/w,%) RSD（%） 1 3.13 3.19 1.88 2 3.25 3 3.20 3.5 载胰岛素凝胶降血糖实验
图4是含胰岛素的预溶胀SPH-IPN和冻干SPH-IPN对糖尿病大鼠和正常大鼠降糖作用的比较。图中预溶胀模型组在10 h时血糖值才有所降低，最低值为10 h的16.8 mmol/L，之后血糖又开始慢慢升高；预溶胀正常大鼠组在给药4 h后血糖开始降低，到24 h时血糖达到7.3 mmol/L，之后维持平稳状态；冻干模型组在包埋1 h后血糖便开始下降，血糖值降到6.7 mmol/L，在24 h后血糖开始慢慢升高，冻干正常大鼠组在1 h后血糖降至5.3 mmol/L，之后虽有起伏，但也一直在正常范围内。说明冻干凝胶的降糖作用较预溶胀组好，冻干凝胶在1～24 h时间段内的降糖作用较平稳。
4. 讨论
4.1 SPH-IPN的制备
本实验选用了能够迅速聚合的水溶性原料AA、AM为聚合反应单体；以APS/TEMED为引发体系；PF127为泡沫稳定剂，使产生的泡沫稳定时间更长；NaHCO3为起泡剂；O-CMC在合成过程中作为增稠剂，维持合适的起泡速率，使产生的气泡均匀、稳定，不致产生的气泡过快逸散[12]。采用溶液聚合法制备了含semi-IPN的水凝胶。因为该聚合反应在反应过程中会产生大量热量，这对泡沫的稳定极为有利，因此在常温条件下便能进行聚合反应，条件温和。以pH 1.0的GA溶液交联O-CMC时，可避免过度溶胀对孔隙结构的破坏，且pH 1.0时GA的交联能力较好。除此之外，相较于参考文献[5]，本实验中O-CMC/单体比较高，当O-CMC/单体比为0.144时，虽然可形成具有大量相互贯通孔隙的聚合物，但会导致其溶胀速率减慢，溶胀比降低，从而影响载药量和释药速率。随着溶胀速率减慢，药物溶出速率也相应减慢；随着溶胀比的降低，吸收的药物溶液减少，载药量随之降低。本实验提高O-CMC/单体的目的是希望通过减慢SPH-IPN的溶胀速率，从而尝试制备缓释制剂。
4.2 水凝胶的载药方法
水凝胶的载药方法通常有2种：一是将药物与单体溶液混合，随着单体聚合、交联将药物包埋于水凝胶中[13]；另一种方法为吸附载药，即凝胶在被载药液中溶胀，将载药水凝胶干燥，实现药物包埋[14]。姜黄素属于脂溶性药物，课题组前期研究结果表明，0.5%的SDS对姜黄素有一定的增溶效果；0.1 mol/L pH 7.4 PBS中SPH-IPN的溶胀比较大，对胰岛素具有一定的增溶作用，故分别选用这两种溶剂配制胰岛素溶液。
4.3 超多孔水凝胶的释药性能
文献[5]表明，超多孔水凝胶载药后的释药性能与O-CMC的含量、pH、离子强度、温度等多个因素有关，同时也有可能与载药SPH-IPN的制备过程有关。
笔者曾用SPH-IPN包载姜黄素，并开展探索性实验。结果发现20、40、60目不同粒径的凝胶累积释放率不同，前13 h三者的累积释放率均几乎一样（接近0），13 h后累积释放率逐渐增加，以40目凝胶的效果最佳，48 h后达到6.00%，明显高于其他组，但其释放速度慢，见图5。灌胃给予载姜黄素SPH-IPN后，部分大鼠排泄物中可见载姜黄素SPH-IPN，说明SPH-IPN在体内溶胀速率很慢；而载姜黄素SPH-IPN组和姜黄素原药组，灌胃后大鼠眼眶血中均未检出姜黄素，也进一步体现SPH-IPN未促进姜黄素的吸收。
将载胰岛素SPH-IPN予灌胃给药溶胀很慢，降糖效果极不明显，为延长SPH-IPN溶胀时间，最终考虑将其进行皮下包埋给药。
载胰岛素SPH-IPN皮下包埋给药发现，载胰岛素冻干SPH-IPN组的降糖效果优于载胰岛素溶胀SPH-IPN组，表明载药SPH-IPN的释放性能除与溶胀比有关外，其制备过程也会一定程度影响被载药物的疗效，与文献[5]报道一致。实验中将冻干组和溶胀组均进行包埋，均可延长溶胀时间，但冻干SPH-IPN组的降糖效果优，皮下包埋2 h后表现出明显的降糖作用，相比溶胀组而言，起效时间快（8 h左右）且持续时间长，24 h之内均具有良好的降糖作用。提示我们在制备载药SPH-IPN的过程中应该时刻关注被载药物的活性及稳定性，应在适当的条件下对药物进行包载以提高药物疗效，同时也说明载胰岛素冻干SPH-IPN可作为控释制剂，实现调节大鼠血糖的目的。结合实验结果分析可知，SPH-IPN能够增强药物的稳定性，提高生物利用度，比较适合作为蛋白质药物给药载体。
4.4 SPH-IPN载胰岛素的微针给药展望
文献研究发现，胰岛素经皮给药具有不错的疗效，与皮下给药效果几无差异，且依从性好，成为最新、有效、方便的给药方式。Norduist等[15]将微针贴剂用于胰岛素给药，结果发现，血浆胰岛素浓度变化与传统的皮下注射并无太大差异，但微针贴剂能极大地提高实验大鼠的依从性。无痛中空微针皮内胰岛素给药系统已获得 FDA批准，进入II期临床，相关产品有以色列纳米通道技术公司采用MEMS技术开发的中空微针器具，其中包括用于无痛释放胰岛素薄片与胰岛素微型泵相结合。Liu等[16]将可溶性材料透明质酸制备成负载胰岛素的微针阵列。在体实验发现，负载胰岛素的微针能够在1 h内完全溶解，携带的胰岛素快速释放入体内。
与上述研究及应用相比，本实验的载胰岛素SPH-IPN，释放药物无需微型泵，皮下包埋给药可以24 h内保持平稳、正常的血糖浓度，适合作为一日一次给药的控释制剂。为了提高患者的依从性，进一步研究将载胰岛素SPH-IPN制备为微针阵列的形式，以期得到一种方便、快捷、安全的胰岛素缓释递药系统。
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表 1 发生ADR患者的性别与年龄分布（n=158）
年龄（岁） 男性（例） 女性（例） 总例数 构成比（%） 20～29 33 1 34 21.52 30～39 30 3 33 20.88 40～49 35 2 37 23.42 50～59 38 7 45 28.48 ≥60 7 2 9 5.70 合计 143 15 158 100 
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表 2 导致ADR药物种类分布（n=158）
序号 药品分类 例数 构成比（%） 累计构成比（%） 因素类型 1 抗结核药 103 65.19 65.19 A 2 头孢菌素 23 14.56 79.75 A 3 磺胺类 14 8.86 88.61 B 4 抗病毒类 8 5.06 93.67 C 5 青霉素类 3 1.90 95.57 C 6 氨基糖苷类 3 1.90 97.47 C 7 氟喹诺酮类 2 1.27 98.73 C 8 硝咪唑类 2 1.27 100.00 C
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表 3 ADR累及器官和（或）系统及临床表现
序号 累及系统 主要临床表现 例数 构成比（%） 累计构成比（%） 因素类型 1 肝胆系统 肝功能异常、肝细胞损害、肝炎、转氨酶升高、尿素氮升高 95 60.13 60.13 A 2 皮肤及其附件 皮疹、瘙痒、荨麻疹、斑丘疹 30 18.99 79.12 A 3 全身性反应 过敏性休克、变态反应、发热 17 10.76 89.88 B 4 血液系统 白细胞减少、贫血、骨髓抑制、血小板减少 6 3.80 93.68 C 5 消化系统 恶心、呕吐、腹泻、十二指肠溃疡 4 2.53 96.21 C 6 中枢及外周神经系统 耳鸣、神经炎、头晕、共济失调、惊觉、谵妄、脑电图异常 3 1.90 98.11 C 7 心血管系统 潮红、低血压、心悸 2 1.26 99.37 C 8 泌尿系统 肾功能异常 1 0.63 100.00 C
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