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甲巯咪唑（MMI）为硫脲类抗甲状腺药物（ATD），是治疗甲状腺功能亢进症的一线药物，其常见的不良反应为过敏性皮肤反应，一般较轻微，罕见的不良反应有血液系统异常（如全血细胞减少）和肝损伤等，若未及时治疗可危及生命。全血细胞减少是指患者未接受过放、化疗，至少连续2次外周血三系细胞数量均低于正常值，即WBC<4.0×109/L(ANC<1.5×109/L)、RBC<3.5(3.0)×1012/L或Hb<110(100)g/L、PLT<100×109/L[1]。据报道，ATD致全血细胞减少的发生率在日本约为0.01%[2]，在我国约为0.04%[3]，同时合并肝损伤就更为少见。笔者对1例甲巯咪唑致全血细胞减少及肝损伤患者进行病例分析，为治疗该类患者提供用药参考。
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患者女，30岁，54 kg，因“发热、咽痛、乏力3 d”于2019年10月6日入院。患者6个月前无明显诱因出现怕热多汗、多食易饥、易怒、心悸、失眠症状，7月25日查甲状腺功能：FT3 31.55 pmol/L，TT3 7.38 nmol/L，FT4 85.15 pmol/L，TT4 260.5 nmol/L，TSH<0.005 mIU/L，甲状腺球蛋白抗体（TgAb） 267 IU/ml，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb） 72.4 IU/ml；肝功能、血常规正常；甲状腺摄碘率：3 h 46.1%，6 h 67.7%，24 h 71.2%；诊断为甲状腺功能亢进症，予甲巯咪唑片10 mg/次，3次/d。9月2日复查甲功：TSH 0.0014 mIU/L，FT3 7.17 pmol/L，FT4 22.51 pmol/L，Anti-TSHR 7.57 IU/L；血常规正常；肝功：ALT 95 IU/L，AST 53 IU/L；予复方甘草酸苷片（含甘草酸苷25 mg）1片/次，3次/d保肝治疗。10月3日患者出现发热、咽痛伴乏力，最高体温40 ℃，自行服用对乙酰氨基酚片0.75 g/次，2次/d。10月5日患者病情无好转，于本院急诊科查血常规：WBC 0.56×109/L，NEUT 0.031×109/L，Hb 94 g/L，PCT 16.24 ng/ml，立即停用甲巯咪唑，予莫西沙星、头孢哌酮舒巴坦、重组人粒细胞刺激因子等治疗1 d，复查血常规：WBC 0.64×109/L，NEUT 0.009×109/L，Hb 97 g/L，为进一步治疗收治入院。患者无心、肝、血液系统疾病史，无药物过敏史，无低碘区居住史。
入院查体：T 40.4 ℃，P 106次/min，R 20次/min，BP 133/68 mmHg；皮肤及巩膜轻度黄染；咽部黏膜充血，扁桃体Ⅱ度肿大、脓性分泌物附着；甲状腺Ⅰ度肿大、质软、无压痛、未扪及结节；右下肢散在黄豆大小皮肤破溃。
入院诊断：甲状腺功能亢进症，中性粒细胞缺乏，化脓性扁桃体炎。
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该患者在本院住院治疗期间的主要临床信息及药物治疗经过详见图1。
图 1 患者住院期间主要临床信息及药物治疗经过
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疾病方面，甲亢和严重感染性疾病均可致全血细胞减少。患者出现典型甲亢症状约3个月后开始口服MMI治疗，用药前血常规正常，服药后FT3、FT4降至正常，可排除甲亢导致的全血细胞减少。患者初诊时严重中性粒细胞缺乏、轻度贫血，入院第5天PCT、hsCRP下降明显，仍发展为三系细胞减少，当感染治愈后中性粒细胞未恢复至正常值，可排除严重感染性疾病导致的全血细胞减少。药物方面，无复方甘草酸苷片各组分致全血细胞减少的报道，虽有甘草合剂致血小板减少的个案，但二者关联性不明确[4]。日本一项50 385例的回顾性研究发现，MMI致全血细胞减少的中位时间为41 d（32～97 d），累计剂量为1 200～2 109 mg，但发病机制尚不明确，可能与ATD致中性粒细胞缺乏的机制重叠，当严重的粒细胞缺乏不及时干预可发展为全血细胞减少[2]。患者服用MMI 71 d，累计剂量为2 130 mg，根据Naranjo评估量表患者得分情况如下：该ADR先前有结论性报告（1分）、该ADR是在使用MMI后发生（2分）、存在客观证据证实该ADR与MMI有关（1分），总分4分，故患者全血细胞减少可能与MMI相关。
药物性肝损伤为排他性诊断，患者无肝病史、嗜酒史，经辅助检查可排除甲亢、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、肝脏占位及胆囊结石导致的肝损伤，故考虑药物因素可能性大。MMI致肝损伤大多发生在用药12周内[5]，主要为胆汁淤积型，其次为肝细胞损伤型和混合型。本例肝损伤首先表现为AST和ALT轻度升高，虽服用复方甘草酸苷片仍出现黄疸，TBIL>5ULN，R值=1.74，为胆汁淤积型重度肝损伤[6], 根据RUCAM量表患者得分情况如下：首次服用MMI 39 d后出现肝脏生化学检查异常（2分）、排查其他原因（2分）、MMI说明书中有肝毒性报告（2分），总分6分，故患者肝损伤很可能与MMI相关。
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甲亢患者ATD疗程一般为12～18个月，但当ANC≤0.5×109/L[7]（或ANC<1.5×109/L[8]），或转氨酶>3 ULN或持续升高，或出现黄疸时应停药。患者入院时NEUT 0.009×109/L，皮肤及巩膜可见黄染，因此需立即停用MMI。由于ATD致粒细胞缺乏可能在再次服药时出现，且ATD之间有交叉反应，不宜换用另一种药物，后续可采用放射性131I或外科手术治疗。
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患者10月6日NEUT 0.01×109/L，危险度分层为高危，宜采取降阶梯抗感染的策略，初始方案须覆盖铜绿假单胞菌等严重G-菌[9]。患者使用美罗培南4 d，体温波动于39.5 ℃，扁桃体I度肿大，PCT 0.31 ng/ml，评估抗感染效果不佳。由于患者右下肢皮肤破溃未愈合，不排除该处为感染灶之一，因此，临床药师建议联用万古霉素加强抗金黄色葡萄球菌等G+菌力度，于用药48 h后监测谷浓度以确保万古霉素达有效治疗浓度（10～15 mg/L）。患者经美罗培南联合万古霉素抗感染5 d后，体温下降至36.8 ℃，生命体征平稳，选用头孢哌酮舒巴坦行降阶梯治疗。
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临床上通常使用粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）以降低化疗药物引起的粒细胞缺乏者的感染风险，但二者未被批准用于非化疗药物导致的粒细胞缺乏症。GM-CSF用于ATD诱导的粒细胞减少缺少文献报道，且可引起血小板下降。多数作者主张在严重粒细胞缺乏或预后不佳的重症患者中使用G-CSF，以帮助其度过危险期[3, 10]。一项Meta分析表明，G-CSF可有效缩短亚洲人群ATD致粒细胞缺乏的恢复时间[WMD=−3.16 d(95%CI：−4.58～−1.74，P=0.000)][11]。因骨髓中成熟中性粒细胞约2.5×1012个，而原始粒细胞分化为成熟中性粒细胞需7～14 d，故使用G-CSF后，中性粒细胞绝对值（ANC）曲线呈双峰形。首先，G-CSF促进骨髓中成熟粒细胞向外周血释放形成第1峰，由于新的成熟粒细胞未生成，此时不宜停药；其次，G-CSF刺激骨髓粒系造血祖细胞加速增殖、分化、成熟和释放，使ANC降至最低点后再次逐渐上升形成第2个峰[12]。根据CTCAE5.0标准，患者为中性粒细胞减少4级，使用G-CSF 150 μg/d 4 d后，ANC曲线第1个高峰不明显，可能与药物剂量不足或骨髓长时间被抑制有关。G-CSF升高ANC呈剂量依赖性，一般给药剂量为300 μg/d或5 μg/(kg·d)，重症患者可根据临床效果增加剂量[13-14]，在G-CSF治疗无效时使用小剂量泼尼松可有效升高ANC水平。由于糖皮质激素可抑制免疫反应，患者当前感染严重，因此，临床药师建议将G-CSF的用量增至300 μg/d，同时警惕肌肉、骨骼疼痛等ADR，糖皮质激素仅在G-CSF治疗无效后且在足量抗菌药物的前提下慎重使用[15]。ANC<0.1×109/L是公认的预后不佳的因素之一，可作为G-CSF的停药指征[16]。2015版《临床用药须知》指出，严重感染伴粒细胞减少者，ANC≥1.0×109/L时停用G-CSF。本例患者的ANC经第一个高峰后升至1.593×109/L，此时感染已控制，予以停用G-CSF，合理把握了停药时机。
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全血细胞减少合并肝损伤是ATD罕见的严重不良反应，早诊断、早治疗则预后良好，否则可能继发严重感染从而威胁生命。因此，如何防范并及早发现上述不良反应，需临床药师做好用药教育：①建议患者监测血常规，在治疗初期前3个月每周1次，维持治疗期间每月1次，当WBC<4.0×109/L但ANC>1.5×109/L时，通常不用停药，可服用维生素B4等升白细胞药物。②提醒患者服药期间若出现咽喉疼痛、口腔炎、发热等症状，应立即就诊，并告知医生正在服用ATD。③建议患者在治疗初期的前3个月，每月监测1次肝功能，若出现厌食、上腹部疼痛、黄疸等症状时，应立即就诊。
Pharmaceutical care for a patient with pancytopenia and liver injury induced by methimazole
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摘要:
目的 探讨甲巯咪唑致全血细胞减少及肝损伤的治疗对策，为临床药师参与此类患者的治疗提供用药参考。 方法 临床药师结合病例特点，从药品不良反应关联性评价、治疗效果评估、治疗方案调整和药学监护等方面提供药学服务。 结果 医生采纳临床药师的建议，患者药源性全血细胞减少及肝损伤情况好转，生化指标基本恢复正常。 结论 临床药师应充分了解药物的特点，从治疗方案优化、药学监护方面发挥药学专业特长，对改善患者临床结局具有积极意义。 Abstract:Objective To explore the treatment of pancytopenia and liver injury induced by methimazole and provide medication therapy reference for clinical pharmacists in clinical practice. Methods The clinical pharmacists provided clinical interventions by the evaluation of adverse drug reactions, assessment of the therapeutic effects, adjustment of therapeutic regime based on the patient′s disease condition. Results The physician adopted the recommendations from the clinical pharmacists. The patient with pancytopenia and liver injury induced by methimazole gradually recovered with biochemical indices back to normal levels. Conclusion The therapeutic outcome was improved with clinical pharmacist’s knowledge on medication, optimization of therapeutic regime and implement of pharmaceutical care. -
Key words:
- methimazole /
- pancytopenia /
- liver injury /
- pharmaceutical care
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随着医疗改革的深入，针对药品与医用耗材的“两票制”“零加成”“集中带量采购”等新医改政策的施行，医院的运营环境发生了很大的变化。如何提升临床医疗服务内涵与质量、控制医疗成本，成为目前公立医院工作调整的重点。当前一些大医院已经普遍地导入了供应-加工-配送(supply processing distribution mode, SPD)的供应链模式，对于降低医院药品和医用耗材采购成本、减轻院内配送负担、降低医院库存资金占用、提升药品和医用耗材精细化管理水平，发挥了积极的作用[1-2]。由于外部SPD服务商介入院内服务和管理，影响了传统的医院药品和医用耗材管理体系[3]。
本研究通过对实施SPD供应链前后，医院药品和耗材的20项主要管理职能的履行效率和管理实施成效的变化进行调研、打分、评估，并进行统计分析，以期评估SPD供应链实施后对医院各项职能的影响，从而提出可能的解决策略和建议。
1. 医院药品和耗材管理导入SPD供应链模式的动因与成效分析
传统的药品和耗材管理模式，由医院根据自己业务需要自行采购、储存保管和配送到临床，往往存在着技术手段落后、信息化水平较低、成本控制困难等问题。主管科室忙于应对数量众多的供应商的订单、收发货、院内配送、结算等烦琐工作，在加强药品、耗材精细化管理和采用系统科学的方法持续降低耗材成本方面的工作力量较为薄弱[4-5]。为改善传统管理模式带来的一系列问题，提升医院管理效率，降低医院运营成本，许多医院尝试导入SPD供应链管理模式[6-7]。目前，较为成熟的SPD供应链管理模式，是SPD供应链的商业公司在医院的指导下，站在医院的立场，链接医院与上游厂商，实施整合的采购管理与服务[8]；在院内运营中，对科室请领与物资发放等核心业务流程、信息系统、仓储设施设备、临床及手术室的智能存取设施等，实施改进和优化；通过医院管理信息系统、物资管理系统、SPD管理系统的互联互通，实现从采购到临床使用的全程可追溯[9]。
2. 调研方法与数据结果
本研究对上海地区实施药品和医用耗材SPD模式的9家三级医院和大型专科医院进行调研分析，根据申康医疗发展中心公布的各家医院医疗数据，采用调查问卷的形式，对医院药品和耗材管理过程中涉及的20项主要管理职能的履行效率和实施成效进行打分，取平均值，然后进行统计分析，评估实施SPD供应链后，各家医院各项管理职能的变化。结果如表1所示。
表 1 医院药品和医用耗材管理职能的履行和能力变化管理职能 传统模式 SPD模式 资源投入
变化管理能力变化 新产品准入 医院负责流程管理，并负责寻源、供应商谈判工作 医院负责院内流程管理；SPD运营商参与寻源，并与医院确认的供应商进行价格谈判 减少 强化 供应商评估 医院定期对供应商服务态度、送货及时性和耗材价格进行评估 医院对SPD服务商进行评估，SPD服务商对供应商进行评估 持平 强化 医保类药品和耗材价格谈判 医院根据阳光平台红黄线监控对耗材价格进行降价谈判 医院主导或指导下SPD服务商实施 减少 强化 药品和医用耗材临床试验的管理 根据使用科室或部门的使用申请，药剂和耗材管理部门组织实施 医院负责临床应用前试用的流程管理，SPD服务商提供药品、耗材和发放试用，收集试用情况反馈 减少 强化 日常采购订单处理 医院负责处理日常采购订单的记录 医院物资系统与SPD服务商系统对接，基于临床申领需求，SPD服务商负责日常采购订单操作 减少 强化 资质证照管理 医院负责供应商及产品资证证照的收集、存档、效期管理 SPD服务商根据GSP管理要求，对资质证照管理，设备科监管 减少 强化 耗材验收管理 医院依据GSP及医院管理要求，对产品进行验收 SPD服务商进行验收入库，院内SPD人员对送达医院的产品进行二次验收 减少 强化 药品和医用耗材进货查验记录管理 药剂和耗材管理部门负责 SPD服务商管理进货查验记录，现场存档，医院监管和定期检查 减少 强化 院内一级库管理 医院负责一级库的库存和出入库作业管理 SPD服务商负责一级库库存和作业管理；医院不承担库存资金占用 减少 强化 临床二级库管理 临床科室负责二级库的库存管理和数据统计，医院监管 临床科室负责二级库产品出入库管理；SPD服务商负责二级库库存效期和退换货管理 减少 强化 院内配送 医院管理院内一级库发放药品、耗材，药剂科和设备科组织人员配送至科室或临床来一级库领取 SPD服务商负责向临床科室实施定期和临时配送，参与临床二级库货物整理上架 减少 强化 发票对账 医院管理供应商的发票对账和结算工作 医院对SPD服务商提供的发票和系统出库数据、院内配送单据进行核查对账 减少 强化 阳光平台数据管理 医院管理供应商在阳光平台的授权、议价和发票信息上传 医院授权并指导SPD服务商进行阳光平台发票上传操作，SPD服务商协助对阳光平台上传数据和院内收费数据进行对照分析 持平 强化 物资系统字典表维护 医院管理药品、物资系统字典表的新增和禁用，并确保产品与代码一一对应 SPD负责产品与物资系统字典表的对应关系核对，医院负责药品、物资系统字典表的维护操作 持平 强化 高值耗材介入追溯管理 耗材管理部门负责红十字会高值耗材追溯系统的维护、高值耗材的扫描和数据统计，临床负责高值耗材的盘点和出入库记录 医院加强高值耗材实际使用和数据分析管理；SPD服务商负责红十字会系统的扫描录入、高值耗材出库明细与病人已用耗材明细的核对 持平 强化 耗材临床库存差异和计费差错管理 设备科负责监督、检查 医院引入基于RFID的智能存储设备、实施药品和医用耗材计费标签扫码确费等，完善临床库存差异和计费差错的管理手段 增加 强化 临床不良反应事件管理 临床发现药品、耗材使用中的问题，上报至药品和耗材管理部门，医院进行事件调查、约谈供应商和厂家、提供解决方案和上报药监局 SPD服务商参与配合事件调查、约谈供应商和厂家、提供解决方案 持平 强化 应急物资管理 医院负责采购、存储和发放应急物资 医院强化应急物资的采购计划和临床发放管理，SPD服务商发挥其渠道优势和院外物流中心储备能力优势，参与应急物资供应管理 增加 强化 临床耗材申领预算审批和耗占比管理 医院基于系统数据分析来审核临床提交的月度/季度耗材预算，并制作每月/季度各科室药品、耗材占比分析报告 SPD服务商提供分析数据支持，不参与具体管理流程 增加 强化 药品和医用耗材超常使用预警 医院负责对超出常规使用的药品和医用耗材及时进行预警 SPD服务商不参与 增加 强化 上述20项管理职能中，有11项药剂科和设备科的履职精力和资源投入普遍减少，主要为药品、耗材的日常供应操作管理；有5项持平；在药品、耗材成本与预算管理、应急物资管理等4项职能上加大了精力投入，从“医院+SPD供应链的整体”来看，各项职能的管理能力均得以加强。调研发现，引入SPD供应链后，药品和耗材的采购和管理更多的聚焦于耗材成本精细化管控和耗材管理与临床服务标准的提升，大大节约了运营成本，提升了医院的运营效率。
3. SPD供应链实践过程中存在的典型问题分析
SPD模式下，医院药品和耗材原有的管理体系从组织、流程、信息系统，到服务评价和绩效考核，难以直接覆盖对新模式及服务商的管理，同时伴随实践的深入和医改的深化，一些问题会逐步暴露出来。
3.1 规章制度与流程体系未及时更新
在院内药品、耗材管理体系中引入SPD供应链这一新的参与者之后，医院引入了与SPD供应链配套的管理和作业流程，这些流程往往集中在以SPD供应链为作业主体的环节，一些医院并未及时修订完善原有的规章制度和流程。
3.2 院方与SPD供应链运营方的角色权限、责任定义不够清晰
典型的包括对于发生在院内流转环节的物权责任边界定义含糊，不仅包含院内各部门、科室的责任，也包含院方与SPD供应链运营方及其上游供应商直接的物权责任界定；在信息系统对接和日常作业中对信息安全和敏感数据缺乏完备的权限分配和保密细则约定。
3.3 面向SPD供应链药品、耗材供应的服务评估与绩效考核缺乏针对性
大多数案例中，院方对SPD服务商的考核管理尚未形成体系并清晰纳入药品、耗材主管部门的工作职责范围，也未建立与医院药品、耗材管理目标相对应的专门的SPD供应链服务评估与绩效考核体系。
3.4 对SPD供应链运营商的定位局限
从服务范围看，大多数项目将SPD供应链运营商局限在药品和医用耗材的供应，对于办公用品、小型设备等可共享流程和作业资源的领域还存在成本和效率挖潜空间。
从药品和耗材的品牌和渠道决策看，鉴于质量与服务的担忧等因素，院方普遍未向SPD供应链运营商放权，SPD供应链运营商往往停留在按照院方既定的品牌和渠道决策进行采购执行，很少能主动提供更低成本的替代方案。
4. 对策分析
4.1 通过SPD供应链模式导入完善医院药品和医用耗材内控体系
实施SPD供应链模式，是梳理和提升医院自身药品和医用耗材内控管理体系的一个契机[10-11]，做好此项工作需要注意5个要点：①管住人。在原有制度和流程中进行更新和修订，将SPD供应链运营商各岗位和人员纳入医院管理体系中，包括人员招聘、培训、考勤、考核、行为规范等，均需以SPD供应链运营商备案审批的方式纳入到院方的管理范围中。②管住事。需要针对SPD模式的服务解决方案，对医院原有制度和流程进行修订或增补，避免SPD供应链服务流程游离于医院内控体系之外。③管住风险与责任。在制度和流程体系再造中，对风险与责任（比如涉及合规及人财物的各类风险问题、产品质量责任、安全生产责任、物权责任、信息安全责任等）需要尽可能用细化的书面形式描述，对常见问题需要进行穷举式约定，并对实践中发生的无法沿用原有制度和流程进行责任判定和操作指引的问题进行及时更新增补[12]。④制度与流程先行。做好事前控制，这一点非常重要，对于已经实施SPD模式的医院，也要力求做到在引入新的服务方案时，比如新增某种针对手术室的服务方案，先行编制和颁布详细的制度和流程[13]，并开展培训。⑤及时更新。在内控体系中往往第一个文件就是“关于制度的制度” “关于流程的流程”，制度和流程的版本需要根据实际管理与作业的需求和变化进行及时更新，这一点在实践中极易被忽视。
4.2 建立完善的SPD供应链运营商的服务评估与绩效考核体系
对SPD供应链运营商的绩效考核，根本目的在于找到需要坚持的优点和需要改善的问题，参照医院耗材主管部门自身的工作目标，形成下一阶段SPD供应链运营商的工作目标和重点工作计划。医院对药品、耗材主管部门的考核指标与考核办法不能直接套用于SPD供应链运营商。建立SPD供应链运营商的服务评估与绩效考核体系需关注如下3个方面的内容：一是建立日常的检查与自查制度；二是建立量化指标体系，对产品供应、服务品质、数据准确性、成本控制等进行定期（半年度）评估；三是进行定期的（年度）服务满意度问卷调查，访谈调查对象应涵盖临床科室（产品供应、产品质量和人员服务）、安保部门（安全生产）、信息部门（信息安全、系统对接）、上游厂商等。
4.3 从发展的视野对SPD服务商进行新的定位
4.3.1 拓展SPD服务商的服务范围
对于经实践检验具备药品和耗材服务能力的SPD供应链运营商，院方可以逐步将小型医疗设备、后勤办公用品等纳入其服务范围，以进一步降低医院成本[14]。
4.3.2 进一步发挥SPD供应链运营商及SPD模式在降低药品、耗材成本中的作用
为充分发挥SPD供应链运营商在产品、渠道、采购规模方面的优势能力[15]，需要给予其在产品进院决策流程中的清晰目标、责任和对应的权力。可以将供货渠道从院方审批/审核制转变为备案制为起点，即院方决策确定产品品牌后由SPD供应链运营商确定价格最优的供货渠道，然后逐步要求SPD供应链运营商提供不同品牌的效价比/性价比分析，让其适度参与品牌选择决策。在未来疾病诊断相关分组(DRG)/DIP模式下，不同手术方案中耗材品牌和供货渠道/供货价格对医院收支影响程度更为显著，医院需要前瞻性地选择和培育具有优秀的渠道能力、价格谈判能力和具备一定的产品知识的SPD供应链运营商作为战略合作伙伴。
同时，要关注和主动寻找其他医疗机构实施联合带量采购的问题。国家层面的单品种带量采购谈判、医疗机构联合体或其他形式的联合带量采购、单家医院自身的耗材采购与成本优化，是共为一体的耗材降本组合拳。医院借助SPD供应链运营商实现从医疗机构联合体的层面搭建和完善医院药品和医用耗材管理体系的市场化运作模式，具有较高的可操作性。
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