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腹主动脉瘤（AAA）是一种严重的慢性炎症性退行性主动脉疾病，特征是腹主动脉壁进行性病理性扩张[1-2]。当局部扩张的腹主动脉直径>正常值的50%时（人体中，最大直径≥30 mm），即可诊断为AAA[3]。大多数AAA患者没有症状，通常缓慢发展，然而也可能迅速进展为大AAA并破裂，死亡率极高[4]。研究表明，每年全球约20万人死于腹主动脉瘤体破裂[5]。高龄、男性、高血压、吸烟、动脉粥样硬化、家族史和环境污染均会增加AAA的患病风险[6-9]。目前大AAA（人体中，最大直径>50 mm）的唯一治疗方法就是开放性或血管内动脉修补术，而对于小AAA（人体中，最大直径<50 mm），尚无明确可以延缓其进展的药物[5]。因此进一步明确AAA的分子调控机制，寻找潜在的药理学干预靶点至关重要。
α7烟碱乙酰胆碱受体（α7nAChR）是一种由5个相同的α7亚单位组成的配体门控离子通道型受体[10]。作为“胆碱能抗炎通路（CAP）”的核心，参与了机体的急慢性炎症过程[11-12]。研究表明，激活α7nAChR在多种心脑血管疾病（如心肌缺血再灌注、缺血性脑卒中）中发挥保护作用[13-14]。主动脉细胞外基质（ECM）降解、血管平滑肌细胞（VSMC）凋亡和血管壁慢性炎症是AAA发病机制的重要病理过程[15-17]。炎症细胞释放的细胞因子不仅会加剧ECM降解，还会导致VSMC细胞凋亡。多种抗炎药物如塞来昔布、c-Jun N-末端激酶抑制剂和缓激肽2受体拮抗剂等均已被证明可以减缓小鼠AAA的进展并降低其破裂的风险[18]。因此抑制炎症反应已被推测是治疗AAA的可行手段[1]。
由此，我们推设激活α7nAChR可通过抑制炎症反应减轻CaCl2诱导的小鼠AAA损伤。本研究通过构建CaCl2诱导的小鼠AAA模型及体外细胞实验来研究激活α7nAChR对AAA的作用及可能机制。
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α7nAChR基因敲除（α7nAChR−/−）和野生型（WT）小鼠由同济大学附属第十人民医院赠送，其饲养与繁育工作于内蒙古医科大学SPF级实验动物室完成。SD大鼠购买自内蒙古医科大学实验动物中心，用于VSMC的提取。实验进行期间，动物房温度维持在22~25℃，湿度保持在70%左右，且保持7:00～19:00的照明状态。所有动物均能够自由饮水、饮食，且笼内能够循环通风。本实验过程中所有动物操作，均符合内蒙古医科大学动物中心的管理规范。
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TNF-α抗体（BA0131，Boster公司）；IL-1β抗体（ab205924）、Gasdermin D(GSDMD)抗体（ab209845）、基质金属蛋白酶2（Matrix Metalloproteinases2，MMP2）MMP2 抗体（ab92536） （abcam公司）；NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3(NLRP3)抗体 （#15101）、cleaved Caspase 1抗体（#89332）（cst公司）；GAPDH抗体、β-actin抗体、DAPI染色液（碧云天生物技术公司）；Donkey anti-mouse荧光二抗、Donkey anti-rabbit 荧光二抗（Li-cor公司）；PNU-282987、戊巴比妥钠、氯化钙（Sigma公司）；动物组织DNA抽提试剂盒、琼脂糖、α7nAChR敲除鼠鉴定引物、胶原酶（Ⅱ型）（上海生工生物公司）；Taq酶（Takara公司）；NaRed 染料（北京派拓科技有限公司）；组化试剂盒DAB显色剂（DAKO公司）；OCT包埋剂（Sakura公司）；EVG染液套装（Service biology公司）；蛋白Marker、BCA蛋白测定试剂盒（Thermo Scientific公司）；伊红染液、苏木精染液（武汉谷歌生物公司）；PBS缓冲液、50 X TAE溶液（上海博光生物有限公司）；FBS、胰蛋白酶（Gibco公司）；高糖DMEM培养基（Hyclone公司）；TNF-α重组蛋白（Peprotech公司）。
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Odssey红外荧光显像系统（Li-Cor公司）；全自动酶标仪、二氧化碳细胞培养箱（Thermo Scientific公司）；包埋机、切片机（武汉俊杰电子有限公司）；超净工作台（苏州净化有限公司）；台式离心机、普通PCR仪（Eppendorf公司）；琼脂糖凝胶电泳仪（Tanon公司）；生物电泳图像分析系统（上海复日科技有限公司）。
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剪取小鼠鼠尾约4 mm，加入组织裂解液，56℃水浴1~3 h使鼠尾裂解完全。用动物组织DNA抽提试剂盒进行小鼠DNA的提取。将DNA溶液与Taq酶、α7nAChR的3种引物及水配制成扩增体系，于PCR仪上扩增。
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称取适量琼脂糖，加入1 XTAE溶液后于微波炉加热使其完全溶解，在冷却之前加入NaRed染料，混匀，倒入配胶装置并插入加样孔梳。待完全冷却后拔出梳子，加样后开始电泳。电泳结束后在生物电泳图像分析系统仪器上成像并拍照分析。
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7~8周龄的雄性WT小鼠及α7nAChR−/−小鼠随机分为4组，分别为野生型对照组（WT）、敲除鼠对照组(α7nAChR−/−)、野生型模型组（WT+CaCl2）和敲除鼠模型组（α7nAChR−/−+CaCl2）。使用戊巴比妥钠（50 mg/kg，i.p.）麻醉小鼠后，开腹，充分暴露腹主动脉。对肾动脉分支以下至髂总动脉段的腹主动脉进行充分游离，用生理盐水（对照组）或0.5 mol/L的CaCl2溶液（模型组）浸泡后的无菌纱布完全包裹腹主动脉外膜15 min，随后将残留的CaCl2溶液使用生理盐水冲洗，关腹，缝合。术后3 d内于腹部伤口处涂抹青霉素以防感染。28 d后麻醉处死小鼠，获取主动脉标本。小鼠主动脉最大直径扩张1.5倍即判定主动脉瘤形成，即造模成功。
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固定后的主动脉标本，使用梯度酒精脱水后进行石蜡包埋，切片机连续切片，厚度约4 μm/片。将石蜡切片脱蜡处理后再水化，进行HE染色；染色封片后置于显微镜下观察，评估组织学特征。对脱蜡后再水化的切片进行EVG染色以评估主动脉壁的弹性蛋白完整性。
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将石蜡切片脱蜡处理后与一抗（TNF-α，IL-1β，NLRP3，GSDMD；按照说明书推荐比例配制成相应溶液）于4℃孵育过夜，PBS缓冲液洗涤切片，随后加入相应二抗孵育1 h，再次用PBS缓冲液洗涤后用DAPI对细胞核进行染色。染色结束后将切片置于显微镜下观察并评估抗体表达水平。
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SD大鼠麻醉后开腹获取主动脉。转移至超净台，用胶原酶溶液于37℃细胞培养箱中消化30 min，取出主动脉用PBS缓冲液清洗后置于含20% FBS的高糖DMEM培养基中，于37℃细胞培养箱中培养24 h。随后用PBS缓冲液清洗后将其置于含有胶原酶和胰蛋白酶的混合消化液中，37℃反应2 h。终止消化后收集组织细胞悬液，离心弃上清液，加入含20% FBS的高糖DMEM培养基重悬细胞，置于37℃继续培养，2~3 d后换液并传代。选用第3~8代细胞用于后续实验。
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探究TNF-α刺激VSMC不同时间点（0、3、6、12、24、48 h）的炎症因子表达，分为6组，分别为对照组（Con，即TNF-α刺激细胞0 h）、3 h处理组（3 h）、6 h处理组（6 h）、12 h处理组（12 h）、24 h处理组（24 h）和48 h处理组（48 h）。探究PNU-282987激活α7nAChR对VSMC炎症因子表达的影响，分为对照组（Con）、模型组（TNF-α，TNF）和模型加药组（TNF-α+PNU-282987，TNF + PNU）。
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取各组处理后VSMC细胞，采用BCA法测定蛋白浓度。蛋白经SDS-PAGE分离后转移至PVDF膜，封闭后与一抗NLRP3，MMP2于4℃孵育过夜，洗涤后加入荧光二抗孵育液，室温避光孵育2 h后重复洗涤3次。用Odyssey红外成像系统成像并拍照，结合Quantity One软件分析蛋白表达水平，以β-actin或GAPDH为内参。
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计量资料以均数±标准误（means±SEM）表示。利用GraphPad Prism 8.0 软件进行统计分析，两组间比较采用非配对T检验，多组之间选用单因素方差分析。P<0.05表示差异有统计学意义。
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根据以下小鼠繁育模式，我们将α7nAChR−/−小鼠与WT小鼠配种，可得到α7nAChR−/−小鼠、α7nAChR杂合子（α7nAChR+/−）小鼠、WT小鼠；通过获取小鼠尾部DNA并进行琼脂糖凝胶电泳，判定子代小鼠基因型。若在小分子量处出现一条带（187 bp），则为α7nAChR−/−小鼠；若在大分子量处出现一条带（390 bp），则为WT小鼠；若有两个条带（390 bp和187 bp）出现，则为α7nAChR+/−小鼠，见图1。
图 1 α7nAChR基因敲除鼠的繁育
为明确敲除α7nAChR对小鼠基本生理指标是否有影响，我们同步记录α7nAChR−/−小鼠和WT小鼠（8~12 周龄）的进食、饮水量及体重变化；同时选用8周龄α7nAChR−/−小鼠与WT小鼠，检测两者心脏、肝脏、脾脏、肾脏、肺与体重的比值，见图2。结果发现：两组小鼠的体重、进食饮水量及重要脏器体重比均无显著差异。以上结果提示敲除α7nAChR对小鼠基本生理体征无明显影响。
图 2 WT小鼠与α7nAChR−/−小鼠的基本生理指标（n=6）
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与其他啮齿类动物AAA模型相比，CaCl2诱导的AAA小鼠模型病变部位常位于肾动脉分支下段的腹主动脉，与人类AAA相似[19]。故我们选用CaCl2诱导小鼠形成AAA模型。如图3所示，对照组的WT与KO小鼠主动脉壁的3层组织结构即内膜、中膜和外膜均清晰可见，弹性纤维结构完整，走形规则，厚度均匀。与对照组相比，CaCl2孵育后的AAA小鼠主动脉壁组成结构明显被破坏，中膜的弹性纤维层显著变薄，甚至断裂、消失，中膜部分僵直并失去正常的波浪状结构，有的呈烧焦状。值得注意的是，敲除α7nAChR的小鼠CaCl2孵育后其主动脉的损伤更为严重。
图 3 各组小鼠主动脉HE染色及EVG染色结果（×200 μm）
对HE染色结果进行统计分析发现：WT和α7nAChR−/−小鼠的主动脉直径及中膜厚度，无明显差异；CaCl2孵育后，模型组小鼠主动脉明显扩张，中膜明显变薄，证明我们成功构建小鼠AAA模型；与WT+CaCl2小鼠相比，α7nAChR−/−+CaCl2小鼠主动脉进一步扩张，中膜厚度进一步减小，即α7nAChR−/−小鼠AAA模型中腹主动脉损伤更严重，见图4。
图 4 各组小鼠氯化钙孵育处主动脉最大直径及中膜厚度统计图（n=7）
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研究认为，血管慢性炎症是腹主动脉瘤形成的核心因素之一[20]。我们前面的研究证明敲除α7nAChR明显加重了AAA小鼠的主动脉损伤。为了验证这一结果是否与加重小鼠血管壁炎症反应相关，我们通过IHC染色检测了各组小鼠主动脉中炎症因子的表达情况。结果显示，CaCl2诱导后，与WT+CaCl2小鼠相比，敲除α7nAChR显著增加了AAA小鼠主动脉中炎症因子TNF-α及IL-1β的表达，见图5。
图 5 CaCl2诱导的AAA小鼠主动脉中炎症因子的表达（n=3，×100 μm）
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近来，许多研究表明NLRP3炎症小体与AAA的发生发展有一定相关性[21-22]。NLRP3的激活可以促进pro-Caspase-1的自我剪切，GSDMD可以被激活的Caspase-1切割，N-GSDMD通过在细胞膜上形成寡聚孔从而引发细胞焦亡[23]。因此，我们评估了NLRP3和GSDMD在AAA中的表达。IHC染色结果显示，与WT+CaCl2小鼠相比，小鼠缺失α7nAChR后，其主动脉中NLRP3和GSDMD的表达水平明显上调，见图6。这一结果提示敲除α7nAChR使AAA小鼠主动脉损伤更严重，可能是通过激活NLRP3及下游GSDMD进一步促进炎症因子释放所致。
图 6 CaCl2诱导的AAA小鼠主动脉中NLRP3/GSDMD的表达（n=3，×50 μm）
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选用100 ng/ml的TNF-α刺激大鼠原代VSMC以模拟AAA血管慢性炎症的微环境[24]。首先我们在大鼠来源的原代VSMC上，明确了TNF-α刺激细胞不同时间对MMP2，cleaved Caspase1，NLRP3蛋白表达的影响。结果表明：随着TNF-α刺激VSMC时间的增加，MMP2，cleaved Caspase1，NLRP3的蛋白表达逐渐增多，在24 h时达到峰值，见图7。因此我们后续实验选择的TNF-α给药时间点为24 h。
图 7 不同时间的TNF-α刺激下大鼠原代VSMC细胞中MMP2、cleaved Caspase1、NLRP3蛋白的表达（n=6）
上述体内实验已证明敲除α7nAChR可能通过激活NLRP3炎症小体进一步促进炎症因子的释放而加重AAA小鼠主动脉损伤。因此我们猜测，激活α7nAChR能够抑制NLRP3炎症小体的激活。通过western-Blot检测PNU-282987（10 µmol/L）激活α7nAChR对NLRP3表达的影响。结果显示，与对照组相比，TNF-α模型组NLRP3的表达明显上调，与AAA小鼠中NLRP3表达增加一致；激活α7nAChR能够显著抑制TNF-α诱导的NLRP3表达上调，见图8。
图 8 激活α7nAChR抑制大鼠原代VSMC中NLRP3蛋白的表达（n=4）
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AAA一旦破裂，其致死率高达80%以上[25]。近年来，我国逐步迈入老龄化社会，随着人口老龄化的加剧，AAA的患病率也逐年增加[26]。因此探寻减慢AAA扩张、延缓AAA病理进程的药理学干预靶点迫在眉睫。
血管壁慢性炎症在AAA发生发展过程中发挥着十分重要的作用。不论是在动物AAA模型还是人体病变的AAA组织中，均能检测到炎症细胞的浸润，如CD4+T细胞和巨噬细胞[26]。Ang Ⅱ诱导ApoE−/−小鼠形成AAA模型是目前应用最广泛的造模方式，但该模型更接近主动脉夹层的病理特征，且瘤体多发生在肾动脉分支以上部位的主动脉处，与人类不同[19]。而CaCl2诱导的小鼠AAA模型的病变部位常位于肾动脉分支下段的腹主动脉，正是人类AAA的常见部位，且该模型与人类AAA疾病相似的病理特征包括主动脉组织钙化、平滑肌细胞凋亡、蛋白酶活性增强、弹性蛋白被吸收、中膜变薄等[20]。因此，我们选用CaCl2诱导小鼠AAA模型来探究α7nAChR在AAA中的作用。结果表明，CaCl2孵育成功诱导小鼠AAA模型，且与WT小鼠AAA组相比，α7nAChR敲除鼠AAA组的主动脉损伤更为严重，α7nAChR的缺失也进一步加重了AAA小鼠的炎症反应。
最近的研究报道，α7nAChR可通过抑制小胶质细胞的NLRP3炎症小体对小鼠缺血性脑卒中起保护作用[13]。MCC950通过阻断巨噬细胞中NLRP3炎症小体激活而抑制小鼠AAA的形成[27]。众所周知，NLRP3炎症小体的激活可以促进pro-Caspase-1的自我剪切，GSDMD可以被活化的Caspase-1切割，N-GSDMD通过在细胞膜上形成寡聚孔促使炎症因子释放从而引发细胞焦亡[23]。我们猜测NLRP3炎症小体的激活参与了AAA的病理生理进程，并评估了NLRP3及GSDMD在AAA中的表达。研究发现，敲除α7nAChR显著增加了AAA中NLRP3及GSDMD蛋白的表达；激活α7nAChR可抑制TNF-α诱导的VSMC中NLRP3表达的上调。
综上所述，敲除α7nAChR促使炎症因子增多加重CaCl2诱导的小鼠AAA损伤，而激活α7nAChR可减少炎症因子释放减轻小鼠AAA损伤，其机制可能与调控NLRP3/GSDMD通路相关。本实验对激活α7nAChR减轻CaCl2诱导小鼠AAA损伤的可能机制进行了初步探索，相关作用机制仍需更深入的研究。
Amelioration chloride-induced abdominal aortic aneurysm injury by activation of α7nAChR s calcium in mice
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摘要:
目的 探讨激活α7烟碱乙酰胆碱受体（α7nAChR）对氯化钙（CaCl2）诱导的小鼠腹主动脉瘤（AAA）损伤的影响。 方法 采用CaCl2诱导野生型（WT）小鼠及α7nAChR敲除（α7nAChR−/−）小鼠形成AAA模型。通过HE染色、Elastica van Gieson（EVG）染色及IHC染色评估敲除α7nAChR对CaCl2诱导的小鼠AAA组织学损伤及炎症因子表达的影响。以肿瘤坏死因子-α（TNF-α）刺激大鼠来源原代血管平滑肌细胞（VSMC）模拟AAA炎症微环境，采用Western-Blot检测PNU-282987激活α7nAChR后其炎症相关蛋白表达的变化。 结果 CaCl2处理后，模型组小鼠主动脉扩张明显且腹主动脉结构被破坏，敲除α7nAChR进一步加重损伤，并且显著上调AAA小鼠炎症相关蛋白的表达。体外实验结果表明TNF-α刺激VSMC后增加炎症相关蛋白表达，而激活α7nAChR可阻断这一现象。 结论 激活α7nAChR可能通过抑制炎症应答减轻CaCl2诱导的小鼠AAA损伤。 -
关键词:
- α7烟碱乙酰胆碱受体 /
- 炎症 /
- 氯化钙 /
- 腹主动脉瘤
Abstract:Objective To investigate the effect of activating α7 nicotinic acetylcholine receptor （α7nAChR） on calcium chloride （CaCl2）-induced abdominal aortic aneurysm （AAA） injury in mice. Methods AAA model was induced by CaCl2 in wild type （WT） mice and α7nAChR knockout （α7nAChR−/−） mice. The effects of knockout of α7nAChR on histological damage in CaCl2-induced AAA mice and expression of inflammatory factors were assessed by HE staining, Elasticavan Gieson（EVG） staining and IHC staining. Rat-derived primary vascular smooth muscle cells （VSMC） were stimulated with Tumor necrosis factor-α(TNF-α), which mimicked the inflammatory environment of AAA. The expressions of inflammation-related proteins were detected by using Western-Blot with or without PNU-282987 to activate α7nAChR. Results Aortic dilatation was obvious, and the aortic structure was disrupted in CaCl2-induced AAA mice. Knockout of α7nAChR further exacerbated the histological injury and significantly up-regulated the expression of inflammation-related proteins in aorta of AAA mice. It was showed that TNF-α stimulation of VSMC increased inflammation-related protein expression, whereas activation of α7nAChR prevented the phenomenon. Conclusion Activation of α7nAChR could attenuate CaCl2-induced AAA injury in mice by suppressing the inflammatory response. -
Key words:
- α7 nicotinic acetylcholine receptor /
- inflammation /
- CaCl2 /
- abdominal aortic aneurysm
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图 2 WT小鼠与α7nAChR−/−小鼠的基本生理指标（n=6）
A-B. WT小鼠与α7nAChR−/−小鼠（8~12周龄）的进食饮水量；C. WT小鼠与α7nAChR−/−小鼠（8~12周龄）的体重；D. 8周龄WT小鼠与α7nAChR−/−小鼠的组织体重比
图 4 各组小鼠氯化钙孵育处主动脉最大直径及中膜厚度统计图（n=7）
A.主动脉最大直径统计；B.中膜厚度统计注：野生型对照组均一化为1；**P<0.01，与野生型对照组比较；##P<0.01，与敲除鼠对照组比较；▲P<0.05，与野生型模型组比较。
图 5 CaCl2诱导的AAA小鼠主动脉中炎症因子的表达（n=3，×100 μm）
A. TNF-α及IL-1β免疫组化染色图；B. TNF-α免疫组化统计；C. IL-1β免疫组化统计*P<0.05，**P<0.01，与野生型模型组比较。
图 6 CaCl2诱导的AAA小鼠主动脉中NLRP3/GSDMD的表达（n=3，×50 μm）
A. NLRP3和GSDMD免疫组化染色图；B. GSDMD免疫组化统计；C. NLRP3免疫组化统计**P<0.01，***P<0.001，与野生型模型组比较。
图 7 不同时间的TNF-α刺激下大鼠原代VSMC细胞中MMP2、cleaved Caspase1、NLRP3蛋白的表达（n=6）
A. MMP2蛋白表达及统计；B. cleaved Caspase1蛋白的表达及统计；C. NLRP3蛋白的表达及统计注：对照组均一化为1； *P<0.05，**P<0.01，与对照组比较。
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