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基本药物制度是我国药物政策的核心，基本药物目录（简称“基药目录”）是基本药物制度的基石。2012年版基药目录[1]对目录内药品的剂型、规格做了具体的规定；2018年版基药目录在2012年版基础上进一步规范了药品剂型和规格，685种药品涉及剂型1 110余个，规格1 810余个[2-3]。不同剂型发挥药效的速度不同，所适应的人群也有所差别；药物规格的选择受到药物临床使用的影响，只有选择合适的规格，才能在最大程度上保障药物的合理使用，避免浪费。张闪闪[4]通过比较分析2012及2018年版基药目录的调整情况，指出2018年版目录剂型调整充分关注到儿童用药的需求，在原通用名下增加适宜儿童使用的剂型等。薛慧颖等[5]对比2018年版以及2012年版基药目录剂型规格变化，指出2018年版基药目录对于剂型、规格的增补充分考虑了特殊人群用药的适应性，但我国仍缺少儿童用药的专用剂型和规格。历版基药目录收录药品上市分析的文献中，从批准上市企业及采购平台挂网企业的数量进行可获得性分析以及从价格进行可负担性分析的研究较少。据调查[6-7]显示，我国每年约3万例儿童因用药不当致聋，儿童药物不良反应发生率是成人的2倍，在每年死于用药不当的人群中，儿童占1/3。电解质和解热镇痛药为儿童最常用的药物，因此，本课题以此为研究对象，研究基药目录收录药品的不同剂型、规格的可获得性和可负担性。
笔者通过系统检索国家药品监督管理局官方网站获准生产上市药品的数据库及相关药学网站，统计分析纳入2018年版基药目录中电解质和解热镇痛药西药的相关信息，为进一步完善和提高基药目录遴选标准，促进基本药物可及性提供数据参考。
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在国家药品监督管理局网站（https://www. nmpa.gov.cn/）国产药品和进口药品数据查询窗口，选取2018年版《国家基本药物目录》中调节水、电解质及酸碱平衡药以及镇痛、解热药，以2018年版《国家基本药物目录》中品种名称为检索词，检索各品种下具体获准上市情况，检索时间截至2019年11月。纳入主要化学成分名称一致的药品，包括不同的酸根或不同盐基，摘录其产品名称、剂型、规格，并统计出相同产品名称的批准文号（注册证号）数以及各个规格的批准文号数，逐一录入Excel表。在河南省公共资源交易中心（http:// www.hnggzy.com/hnsggzy/）医药采购平台-目录管理-河南省药品交易目录中，逐一对2018年版基药目录收载调节水、电解质和酸碱平衡药以及镇痛、解热、抗炎、抗风湿、抗痛风药进行查询，统计各个药品的品种、剂型和规格的生产企业在河南省挂网的数量，逐一录入Excel表。另外，对其中需要价格查询的药品，利用药智网，查询其最小单位制剂在2017、2018以及2019年的中标价格，从而与相应的基本药物做对比分析。
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采用Excel软件做进一步的数据处理和统计分析，当所录入的某一产品具有不同的规格时，将其不同的规格按批准文号数由多到少排序，最后标注出所有的基本药物；采用SPSS 25.0软件对部分药品的同一年份不同规格中标价格进行t检验。
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调节水、电解质及酸碱平衡药是临床常用的一类药品，涉及各种疾病和各个年龄段的患者。该部分共收录8个药品，经统计，批准文号数多的产品基本上都是基本药物，但氯化钾注射液的遴选并不符合这一规律。小规格的药品更适合儿童使用，不易造成浪费，但50 ml的葡萄糖没有入选基药。
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氯化钾注射液为临床上常用的补钾药，可治疗各种原因引起的低血钾症[8-9]，在我国上市的有10 ml∶1 g和10 ml∶1.5 g两种规格，其批准文号数分别是85和16。2018年版基药目录收录规格为10 ml∶1.5 g，而批准文号数较多的10 ml∶1 g不是基本药物。氯化钾注射液供应情况及价格见表1，部分省份中标价格见表2。
表 1 氯化钾注射液的可及性
氯化钾注射液规格 批准文号数 挂网企业数 2017年中标价格（元） 2018年中标价格（元） 2019年中标价格（元） 平均值 中位数 平均值 中位数 平均值 中位数 10 ml∶1.5 g① 16 10 0.99 0.95 1.34 0.80 2.80 1.44 10 ml∶1 g 85 26 0.76 0.50 0.86* 0.52 1.62* 0.84 注：“①”代表基药；*P<0.05，与基药规格比较。 表 2 部分省份氯化钾注射液中标价格（元）
药品规格 省份 2017年 2018年 2019年 平均价 中位数 平均价 中位数 平均价 中位数 10 ml∶1.5 g① 辽宁 1.15 1.11 1.64 1.64 0.85 0.85 湖南 0.45 0.45 − − 0.57 0.45 广西 − − 5.95 5.95 10.20 15.00 10 ml∶1 g 辽宁 0.66 0.63 0.82 0.59 0.29 0.29 湖南 0.49 0.21 0.54 0.21 0.39 0.22 广西 1.72 1.80 1.17 0.80 2.83 2.40 注：“①”代表基药；“−”代表未查询到该价格。 批准文号数越多，该药的供应保障能力越强，通常情况下价格相对合理，这符合国家基本药物的遴选原则。同样，省级药品集中采购平台上，国家基本药物的挂网情况可以在一定程度上反映各省对基药的配备和供应情况。
在临床使用中，其一般用法为将10%氯化钾注射液10～15 ml加入5%葡萄糖注射液500 ml中滴注[8-9]。与10 ml∶1.5 g的氯化钾注射液相比，10 ml∶1 g为更常用的规格，更便于计算和剂量的调整；从全国中标价格可以看出，10 ml∶1 g规格的氯化钾在2018、2019年的价格显著低于基药剂型。因此，从临床使用便利性、生产供应及价格等角度考虑，建议将10 ml∶1 g氯化钾注射液列入基药目录。针对表2中各省份之间中标价格差别较大，广西中标价格较辽宁、湖南高的现象。经查询发现，广西中标企业数较少，且中标价格相对较高，例如：2019年10 ml∶1.5 g氯化钾在广西中标企业共3家，2家企业中标平均价均高达15元，导致该地区中标价格较高；而湖南中标企业共5家，其中4家企业中标平均价均低于0.5元，甚至某企业中标平均价低至0.09元；10 ml∶1 g氯化钾也存在同样的问题：2019年广西4个中标企业中，有2个中标平均价均在4元以上，湖南8个中标企业中，只有2个企业中标平均价高于1元。
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葡萄糖注射液是临床最常用的一种注射制剂，可以补充能量和体液，也可以用于治疗低血糖症和高血钾症[8]。2018年版国家基本药物目录收录有5%、10%、25%和50%葡萄糖注射液20、100、250、500和1 000 ml，而在临床使用中，50 ml的葡萄糖注射液更适合儿童使用，不易造成浪费，使用也更加方便。其生产供应及价格与基药100和250 ml的葡萄糖注射液比较，详见表3（因未查询到2018年葡萄糖注射液的中标价格，故表3只列出2017和2019年数据）。从临床使用便利性、生产供应及价格等角度考虑，建议将50 ml葡萄糖注射液纳入基药目录。
表 3 葡萄糖注射液的可及性
规格 批准文号数 挂网企业数 2017年（元） 2019年（元） 平均价 中位数 平均价 中位数 50 ml 125 31 4.14 3.70 3.06 2.72 100 ml① 414 58 4.22 3.90 2.60 2.08 250 ml① 476 57 5.64 5.12 − − 注：“①”代表基药；“−”代表未查询到该价格。 -
对乙酰氨基酚为临床上常用的解热镇痛药，用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻度至中度疼痛，是WHO推荐用于2个月以上小儿首选解热药，疗效较好，不良反应少，耐受性好且用药安全[10]。由表4可见，对乙酰氨基酚在国内上市了大量的剂型和规格。我国2012、2018年版的基药目录收录了片剂（0.5 g）、颗粒剂（0.1 g）、口服溶液剂（100 ml∶2.4 g）、干混悬剂和混悬液，可见其考虑到了儿童和有吞咽困难患者的用药需要。但本课题组通过临床调查并咨询医生及药师发现，除了基药目录中这几种适合于儿童使用的剂型、规格之外，滴剂也是临床上十分常用的剂型，栓剂、糖浆剂、泡腾颗粒和泡腾片等在临床实际应用中也各有优势。
表 4 对乙酰氨基酚上市剂型统计
序号 剂型 批准文号数 挂网企业数 1 片剂① 921 43 2 栓剂 55 4 3 口服溶液剂① 25 5 4 注射液 17 0 5 胶囊剂 12 1 6 颗粒剂① 11 1 7 滴剂 9 4 8 糖浆剂 9 0 9 灌肠剂 8 0 10 颗粒剂 7 1 11 泡腾片 5 1 12 咀嚼片 5 0 13 干混悬剂① 4 2 14 缓释片 2 2 15 分散片 2 0 16 口腔崩解片 2 0 17 混悬液① 2 1 18 片剂 1 1 19 软胶囊 1 0 20 丸剂 1 0 21 混选滴剂 1 0 22 口服混悬剂 1 0 23 凝胶剂 1 0 24 制剂中间体 1 0 注：“①”代表基药。 （1）对乙酰氨基酚栓：由表4可见，对乙酰氨基酚栓剂有55个批准文号，仅次于片剂；在河南省挂网目录上，有4个厂家供应，仅次于排名第一的片剂和第二的口服溶液剂，说明其市场供应能力较强。由表5可知，与口服溶液剂和干混悬剂相比栓剂价格更为便宜，2017、2018、2019年各栓剂规格全国中标价格均显著低于口服溶液剂，2018年各栓剂全国中标价格显著低于干混悬剂，且栓剂属于医保乙类[11-12]。栓剂适用于儿童或进食困难患者，而且可避免首过效应，减少不良反应，且起效快。郭春彦等[13]指出，根据儿童用药特点，新生儿应首选栓剂；婴幼儿首选滴剂和糖浆剂。卢梦情等[14] 对比《国家基本药物目录（2018年版）》（NEML）以及《世界卫生组织儿童基本药物标准清单》（WHO EMLc）发现，WHO EMLc中，对乙酰氨基酚剂型除口服溶液剂、干混悬剂、混悬液外，还收录有对乙酰氨基酚栓剂，便于儿童使用。综上，从临床使用便利性、生产供应及价格等角度综合考虑，建议将对乙酰氨基酚栓剂列入基药目录。
表 5 对乙酰氨基酚不同剂型的可及性[中标价（元）]
剂型与规格 批准文号数（个） 2017年 2018年 2019年 医保类别 平均价 中位数 平均价 中位数 平均价 中位数 口服溶液100 ml∶2.4 g① 17 11.19 10.54 11.71 12.71 12.03 12.71 乙类 颗粒0.1 g① 2 1.00 1.00 0.42 0.42 0.45 0.43 甲类 干混悬剂1.01 g∶0.3 g① 1 1.93 1.75 1.93 1.67 1.73 1.66 乙类 栓剂0.3 g 21 0.88* 0.31 0.85*# 0.60 0.70* 0.41 乙类 栓剂0.125 g 1 0.27* 0.18 0.35*# 0.33 0.17* 0.17 乙类 栓剂0.15 g 27 0.80* 0.74 0.65*# 0.40 0.66* 0.28 乙类 滴剂15 ml∶1.5 g(10%) 2 10.37 8.70 8.99△ 8.70 8.49△ 8.69 乙类 泡腾片0.3 g 1 1.97 1.72 1.78 1.68 1.68 1.68 无 分散片0.1 g 2 0.66 0.66 0.63 0.60 0.66 0.66 甲类 糖浆剂100 ml∶2.4 g 5 15.10 14.40 14.40 14.40 14.40 14.40 乙类 咀嚼片0.16 g 2 0.62 0.60 0.59 0.58 0.39 0.39 无 注：“①”表示基药；*P<0.05，与口服溶液剂比较；#P<0.05，与干混悬剂比较；△P<0.05，与口服溶液比较。 （2）对乙酰氨基酚滴剂：由表4可知，在对乙酰氨基酚已上市的24种剂型中，对乙酰氨基酚滴剂的批准文号数有9个，排第7位。在河南省挂网目录上，供应厂家数仅次于排在第一、第二的片剂和口服溶液剂，这与临床使用情况的调查结果相一致。从这两个结果可以看出，滴剂具有较强的市场供应能力，其应用也较为广泛。
由表5可知，对乙酰氨基酚滴剂平均每克只比口服溶液贵1元左右，价格相对合理，而且属于医保乙类[11-12]。从全国中标价格来看，除2017年外，对乙酰氨基酚滴剂中标价格均显著低于口服溶液剂。王晓玲等[15]通过对国外儿童用药剂型规格现状进行分析时指出，儿童用药辅料一般应采用其可接受的添加剂，以保障儿童用药的顺应性。在临床实际应用中，对乙酰氨基酚滴剂一般是水果香味澄清液体，配有滴管，剂量准确，使用方便、简单。从临床使用便利性、生产供应及价格等角度综合考虑，建议将对乙酰氨基酚滴剂列入基药目录。
表 6 部分省份对乙酰氨基酚中标价格（元）
剂型与规格 省份 2018年 2019年 平均价 中位数 平均价 中位数 口服液100 ml∶2.4 g① 浙江 9.88 8.90 − − 山东 13.05 13.70 11.12 12.89 干混悬剂1.01 g∶0.3 g① 浙江 1.78 1.78 1.71 1.71 山东 1.66 1.66 1.66 1.66 栓剂0.3 g 浙江 0.27 0.27 0.27 0.27 山东 − − 0.53 0.53 栓剂0.125 g 浙江 0.17 0.17 0.17 0.17 山东 − − − − 栓剂0.15 g 浙江 0.20 0.18 0.20 0.18 山东 0.87 1.17 1.20 1.32 滴剂15 ml∶1.5 g(10%) 浙江 9.45 9.45 8.33 8.33 山东 7.97 7.97 7.97 7.97 注：“①”代表基药；“−”代表未查询到该价格。 （3）对乙酰氨基酚片0.3 g：如表7所示，对乙酰氨基酚片0.3 g是批准文号数最多的规格，而2018年版国家基药目录收录的是0.5 g。在河南省挂网目录中，0.3 g和0.5 g的对乙酰氨基酚片分别有16和27个厂家供应，可见0.3 g也是临床常用剂量，其价格相对合理。
表 7 对乙酰氨基酚片不同规格的可及性[中标价（元）]
对乙酰氨基酚片规格 批准文号数 挂网企业数 2017年 2018年 2019年 平均价 中位数 平均价 中位数 平均价 中位数 0.5 g① 367 27 0.51 0.17 0.30 0.16 0.62 0.46 0.3 g 411 16 0.24 0.15 0.17 0.11 0.47 0.48 0.1 g 143 0 0.39 0.40 − − 0.35 0.35 注：“①”代表基药；“−”代表未查询到该价格。 从表7可以看出，除了0.5 g和0.3 g片剂之外，对乙酰氨基酚还存在0.1 g的规格。但由于片剂在临床使用中并不适合于儿童，已被口服液体剂型所取代，因此，本课题组不推荐其进入基药目录。
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布洛芬为解热镇痛类非甾体抗炎药，是世界卫生组织和美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药，是公认的儿童首选抗炎药，适用于6个月以上儿童和成人[16]。现已上市的适合儿童使用的布洛芬剂型中，不仅有2018年版基药目录中的颗粒剂和混悬液，还有非基药剂型糖浆剂、栓剂、口腔崩解片、混悬滴剂和口服溶液、干混悬剂等。现将已上市的布洛芬所有剂型情况汇总如下（表8）。
表 8 布洛芬已上市剂型统计
序号 剂型 批准文号数 挂网企业数 1 片剂① 422 21 2 胶囊剂① 37 3 3 颗粒剂① 11 6 4 混悬液① 11 13 5 缓释胶囊① 22 8 6 缓释片① 6 2 7 糖浆剂 6 1 8 颗粒剂（精氨酸布洛芬颗粒） 4 1 9 栓剂（小儿布洛芬栓） 4 2 10 口腔崩解片 3 1 11 软胶囊 3 0 12 搽剂 3 0 13 咀嚼片 2 0 14 分散片 2 0 15 混悬滴剂 2 3 16 口服溶液剂 2 2 17 凝胶剂 2 0 18 乳膏剂 2 0 19 注射液 2 1 20 泡腾片 1 0 21 散剂（精氨酸布洛芬散） 1 0 22 干混悬剂 1 1 23 缓释混悬液 1 1 注：“①”代表基药。 根据调查并向临床医生咨询表8中布洛芬各剂型临床使用情况，发现除了基药收录的颗粒剂和混悬液比较适用于儿童外，非基药剂型如混悬滴剂、糖浆剂、口服液和干混悬剂同样适合儿童使用。但结合表9数据发现，这些剂型的批准文号数相对较少且价格较高，因此认为这些非基药剂型可及性不高。
表 9 布洛芬不同剂型的可及性[中标价（元）]
序号 剂型与规格 批准文号数 2017年 2018年 2019年 医保类别 平均价 中位数 平均价 中位数 平均价 中位数 1 片剂0.2 g① 142 0.32 0.25 0.13 0.10 0.40 0.20 甲类 2 颗粒剂0.2 g① 8 1.11 1.01 1.1 1.17 1.08 1.16 乙类 3 胶囊0.2 g① 37 0.91 0.50 0.35 0.34 0.57 0.49 甲类 4 混悬液1.2 g① 1 8.44 6.50 8.62 7.47 6.57 5.25 乙类 5 缓释片0.3 g① 4 0.75 0.71 0.88 1.00 0.86 0.94 乙类 6 分散片0.2 g 1 0.43 0.40 0.19 0.11 0.43 0.29 无 7 糖浆剂1.2 g 1 19.60 19.60 18.60 18.60 20.15 18.60 无 8 小儿栓剂0.1 g 1 7.83 7.84 7.43 7.39 7.10 7.10 甲类 9 口腔崩解片0.1 g 2 1.72 1.59 1.72 1.61 1.59 1.59 无 10 混悬滴剂0.6 g 2 10.32 9.71 9.73 9.55 9.33 9.55 无 11 口服溶液0.1 g 2 3.23 1.95 2.81 2.35 2.16 1.88 乙类 12 干混悬剂1.2 g 1 16.62 14.43 16.41 14.89 14.48 14.35 乙类 注：“①”代表基药。 在临床使用中，基药剂型中的片剂、胶囊、缓释片和缓释胶囊等剂型适合普通成人患者，颗粒剂和混悬剂适用于儿童和吞咽困难的患者。曹勇[17]曾指出，布洛芬混悬液口感较好，患儿易于接受，这一结果表明，在遴选布洛芬剂型进入基药目录时，已考虑到其作为世界公认的儿童退烧药，其主要针对人群的特点。因此可以认为基药目录已考虑不同患者情况将剂型涵盖完全，根据表8中数据可以看出：在布洛芬现已上市的23种剂型中，6种基药剂型的批准文号数和挂网企业数均占据前6位，说明布洛芬的基药剂型市场供应能力强，体现了临床首选，保障了药品的供应，有利于医联体和分级诊疗等政策的推进。结合表9中数据分析发现，基药剂型的价格明显低于非基药剂型，而且均被纳入医保范围，有效降低了患者负担。以上分析可以看出，基药中布洛芬药品不仅剂型涵盖全面，而且与医保有效衔接，让病患有药可用、用得起药。
2018年版基药目录进一步规范了剂型、规格，体现了临床首选，并考虑了特殊人群，部分药品剂型、规格的收录仍有待商榷，建议基药目录收录药品剂型及规格的遴选应从药品的批准文号数、各省医药采购平台挂网企业数、价格以及特殊人群的临床需要等方面予以综合评价。
Dosage form and specification analysis on electrolytes and antipyretic analgesics in 2018 National Essential Medicines List
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摘要:
目的 为完善我国基本药物目录中电解质和解热镇痛药收录药品剂型和规格的遴选标准提供数据参考，以提高该部分药品对儿童的适用性及基本药物的可及性。 方法 通过系统检索电解质及解热镇痛药相关药品上市及价格情况，使用Excel软件对数据进行处理，对不同剂型规格进行对比和分析。 结果 水、电解质及酸碱平衡药共收录8个品种，镇痛、解热、抗炎、抗风湿、抗痛风药共收录16个品种。该部分基药的剂型和规格大多具有批准文号数多、医药采购平台挂网企业多且考虑儿童用药所需的特点，同时这些药品也考虑到了不同剂型、规格之间价格的适宜性，但氯化钾注射液、葡萄糖注射液和对乙酰氨基酚所收录的剂型和规格还有待完善。 结论 基药目录收录药品剂型及规格的遴选应从基药的批准文号数、各省医药采购平台挂网企业数及价格和特殊人群的临床需要综合评价，建议将10 ml:1 g氯化钾注射液、50 ml葡萄糖注射液、对乙酰氨基酚栓剂及滴剂纳入基药目录。 Abstract:Objective To provide data reference for improving the selection criteria of the dosage forms and specifications of the electrolytes and antipyretic analgesics in the Essential Medicines List, and to improve the applicability of these medicines to children and the availability of essential medicines. Methods The market and prices of electrolytes and antipyretic analgesics were retrieved by the system. The data were processed by Excel software, and the different dosage forms were compared and analyzed. Results 8 medication classes were included for adjusting water, electrolytes and acid-base balance, and another 16 classes were analgesic, antipyretic, anti-inflammatory, anti-rheumatic and anti-gout drugs. Those medications were characterized with many registered approval numbers, manufacturers and some considerations for pediatric uses. The proper prices were given for different dosage forms and specifications. There is a room for improvement regarding the specifications of potassium, glucose injections, and acetaminophen preparations. Conclusion The selection of pharmaceutical dosage forms and specifications in the Essential Medicines List should be comprehensively evaluated from the registered approval numbers of base medicines, the manufacturers and related prices in pharmaceutical procurement platforms from various provinces, and the clinical needs for special populations. It is recommended that 10 ml: 1 g potassium chloride injection, 50 ml glucose injection, acetaminophen suppositories and drops were included in the Essential Medicines List. -
奥卡西平(oxcarbazepine, OXC)是第二代抗癫痫药物，可用于儿童全面强直-阵挛发作，部分伴或不伴继发性全面发作的一线治疗[1]，其具有与传统的抗癫痫药物（AEDs）如苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠相同的疗效，但其对肝药酶和自身的诱导作用小，药物间相互作用较少，临床上可用于替代传统的AEDs。OXC是卡马西平（carbamazepine, CBZ）的一种10-酮类衍生物，但两者之间的药动学存在差异，OXC的耐受性好且不良反应少[2]。OXC是无活性的前体药物，在体内经过肝脏内细胞溶质芳基酮还原酶的作用转化为具有药理活性的中间代谢产物单羟基卡马西平（monohydroxy carbamazepine, MHD）[3-4]。国际抗癫痫联盟推荐MHD血清浓度的参考范围为3～35 μg/ml[5]，有研究表明，当血药浓度高于30 μg/ml时，容易发生药物不良反应，且在许多患者中，不良反应间歇性的发生与MHD浓度的波动有关[6]。在临床用药中也发现OXC服药后的药物浓度个体化差异大，年龄、性别、体重、肝肾功能等均会影响MHD的药动学参数[7]，故需要对其血药浓度进行监测。本研究在参考既往研究的基础上[8-12]，对色谱条件进行了优化，并简化了血样处理的过程，建立了HPLC法测定OXC活性代谢产物MHD血药浓度的方法，该方法快速、简单、准确、选择性好、灵敏度高，为临床监测血药浓度、调整给药剂量提供了手段。
1. 仪器与材料
1.1 仪器
Agilent 1200高效液相色谱仪（美国Agilent公司）；H1850R型台式高速冷冻离心机（湖南湘仪实验室仪器开发有限公司）；DHG-9145A型电热恒温鼓风干燥箱（上海恒科仪器有限公司）；SHB-B95A型循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司）；Discovery DV215CD型分析天平（美国OHAUS公司）；Vortex-5型涡旋混合器（江苏海门市其林贝尔仪器制造有限公司）。
1.2 材料
MHD对照品（美国CATO公司）；内标：奥硝唑（中国食品药品检定研究院）；甲醇、乙腈（色谱纯，上海科丰化学试剂有限公司）；空白血浆（医院血库提供）；超纯水（实验室自制）。
2. 实验方法
2.1 色谱条件
色谱柱：ZORBAX Eclipse XDB-C18（150 mm×4.6 mm，5 μm），预柱为Eclipse XDB-C18（4.6 mm×12.5 mm，5 μm）；流动相：水-乙腈（80:20，V/V）；流速：1.0 ml/min；柱温：35 ℃；进样量：10 μl；双波长检测：在192 nm处检测MHD，318 nm处检测奥硝唑。
2.2 溶液及血浆样品的配制
2.2.1 储备液的配制
精密称取MHD对照品10 mg于10 ml的量瓶中，用甲醇溶解配制成浓度为1 mg/ml的储备液，置于−20 ℃下保存。
2.2.2 内标工作液的配制
精密称取奥硝唑1.4 mg于10 ml的量瓶中，用甲醇溶解配制成浓度为140 μg/ml的内标工作液，置于−20 ℃下保存。
2.2.3 血浆标准曲线和质控样品的配制
分别精密量取适量储备液，用甲醇稀释成20、50、100、200、300、400、500 μg/ml浓度梯度的标准对照溶液。取以上6个标准对照溶液，加入适量空白血浆，得2、5、10、20、30、40、50 μg/ml系列浓度的血浆标准曲线样品。同法配制相应的低、中、高浓度的血浆质控样品（QC），使得MHD对应的浓度分别为5、15、40 μg/ml。
2.3 血浆样品的预处理
取200 μl血浆样品，加入200 μl内标工作液、400 μl甲醇，涡旋混合30 s，10 ℃条件下13 000 r/min离心10 min，取上清液直接进样。
3. 结果
3.1 专属性试验
通过考察6份不同生物来源的空白血浆样品色谱图、空白血浆样品加入MHD对照品和内标的色谱图，以及临床实际用药后的患者血浆样品色谱图，以此反映方法的专属性。由图1可见，在本实验条件下，被测物MHD与内标的色谱峰分离良好，且血浆中的内源性物质不干扰测定。MHD和内标的保留时间分别为9.5 min和6.1 min。
3.2 标准曲线与线性范围
取上述浓度为2、5、10、20、30、40、50 μg/ml的血浆标准曲线样品按“2.3”项下方法处理。经HPLC法分析，以测得OXC的峰面积与内标峰面积之比（Y）作为纵坐标，以血浆MHD浓度（X）为横坐标，得到回归方程为：Y=0.047 1X+0.022 2（r=0.998 6）。线性范围：根据标准曲线，MHD血药浓度在2～50 μg/ml范围内线性关系良好，其定量下限浓度为2 μg/ml。
3.3 日内、日间精密度和准确度
配制定量下限、低、中、高（2、5、15、40 μg/ml）4种浓度的QC样品各6个，按“2.3”项下方法处理后测定，连续测定3 d，以当天的标准曲线计算QC样品的测定浓度，计算日内、日间精密度以及准确度。经测定，MHD的日内、日间精密度RSD均小于15%，准确度在95.57%～100.59%之间，均符合生物样品的测定要求，结果见表1。
表 1 单羟基卡马西平日内、日间精密度和准确度（n=6）理论浓度
（μg/ml）实测浓度
（μg/ml）RSD（%） RE（%） 日内精密度 日间精密度 2 1.85±0.16 8.64 12.21 −3.63 5 4.93±0.24 4.86 7.68 −4.43 15 14.32±0.37 6.86 6.16 −3.11 40 41.80±1.26 3.03 5.33 0.59 3.4 提取回收率
配制低、中、高（5、15、40 μg/ml）3种浓度的QC样品各6个，按“2.3”项下方法处理。同时另取18份空白血浆，除了不加系列对照品溶液和内标外，按“2.3”项下方法处理，在获得的上清液中加入MHD和内标溶液至相应浓度。进样分析，以每一浓度中2种不同处理方法的峰面积比值计算提取回收率。经测定，本法中MHD的平均提取回收率在89.62%～95.32%之间；内标的平均提取回收率为98.76%，符合生物学样品的分析要求，结果见表2。
表 2 单羟基卡马西平、MHD和内标提取回收率试验结果（n=6）化合物 浓度（μg/ml） 提取回收率（%） MHD 5 89.62±4.82 15 94.67±6.76 40 95.32±4.90 内标 140 98.76±5.92 3.5 稳定性试验
3.5.1 室温稳定性试验
取低、中、高（5、15、40 μg/ml）3种浓度的QC样品各5份，测定即时血药浓度，并在室温条件下放置4 h和10 h后测定样品血药浓度，求得RSD和RE值。经测定MHD血浆样品在室温下放置10 h后仍稳定，RSD均小于4.47%，RE值在1.50%～2.98%之间，结果见表3。
表 3 奥卡西平代谢产物单羟基卡马西平稳定性试验结果 (n=5)储存条件 理论浓度（μg/ml） 实测浓度（μg/ml） RSD（%） RE（%） 室温10 h 5 5.15±0.19 3.60 2.98 15 15.39±0.69 4.47 2.62 40 40.60±0.40 0.98 1.50 冻融3次 5 5.47±0.15 2.83 9.41 15 15.79±0.32 2.06 5.24 40 40.75±1.10 2.71 1.86 处理后36 h 5 5.39±0.27 5.09 7.74 15 15.66±0.58 3.70 4.39 40 39.46±1.80 4.57 −1.34 −20 ℃，30 d 5 5.16±0.23 4.39 3.19 15 14.62±0.39 2.64 −2.53 40 40.37±0.58 1.44 0.93 3.5.2 冻融稳定性试验
取低、中、高（5、15、40 μg/ml）3种浓度的QC样品各5份，测定即时血药浓度，并于−20 ℃冰箱中冷冻保存24 h后室温下解冻1 h后测定，反复冻融3次，求得RSD和RE值。经测定MHD血浆样品反复冻融3次后仍能保持稳定，RSD均小于2.83%，RE值在1.86%～9.41%之间，结果见表3。
3.5.3 处理后的血浆样品在自动进样器中储存的稳定性试验
取低、中、高3个浓度水平的血浆QC样品（5、15、40 μg/ml）各5份，测定即时血药浓度，然后放置在自动进样器内12 h、36 h后再次测定，求得RSD和RE值。经测定处理后的MHD血浆样品在进样器内放置36 h仍能保持稳定，RSD均小于5.09%，RE值在−1.34%～7.74%之间，结果见表3。
3.5.4 长期稳定性试验
取低、中、高3个浓度水平的血浆质控样品（5、15、40 μg/ml）各5份，测定即时血药浓度，并置于−20 ℃冰箱中冻存30 d后取出解冻后测定，求得RSD和RE值。经测定MHD血浆样品在−20 ℃冰箱中冻存30 d后仍能保持稳定，RSD均小于4.39%，RE值在−2.53%～3.19%之间，结果见表3。
4. 讨论
目前，有关MHD的检测方法的文献很多，其中,高效液相色谱法和高效液相色谱-质谱联用法都有报道，后者虽有灵敏度高、专属性强的特点，但其仪器昂贵，且需专业人员进行操作，很难在大部分的医疗机构普及[13-15]。另外，国内外文献报道中多使用固液萃取法或液液萃取法进行血样的前处理，但这种处理过程相对复杂、耗时，且经济成本较高[11, 16]。本方法采用甲醇沉淀蛋白进行血样的前处理，建立了HPLC法测定人血浆中MHD血药浓度的方法，整个过程操作简单、快速，样品分析时间较短，适用于临床大量样品的连续检测。
文献报道的流动相有乙腈-10 mmol/L磷酸二氢钾溶液（33∶67，V/V）[12]、水-乙腈（65∶35，V/V）[17]、水-甲醇-乙腈（64∶30∶6，V/V/V）[18]等。本方法采用了水-乙腈，按不同的配比进行试验，发现当水-乙腈的比例为80∶20时，色谱峰的峰形、出峰时间及分离度最佳。文献采用卡马西平[17]、苯巴比妥[19]和奥硝唑[20]等作为内标，本研究通过筛选发现奥硝唑的保留时间为6.1 min，不仅与MHD的保留时间相近，又能与其有很好的分离，且其性质稳定，满足内标的要求。
本实验建立的测定人血浆中OXC活性代谢产物MHD的HPLC法，MHD线性回归方程中的r=0.998 6，说明血药浓度在2～50 μg/ml范围内具有良好的线性关系，日内、日间精密度RSD均小于15%，准确度在95.57%～100.59%之间，MHD及内标的平均提取回收率在89.62%～98.76%之间。血浆样品的稳定性试验证明，在室温放置10 h、反复冻融、处理后放置进样器36 h以及低温保存30 d的情况下，样品未见明显降解，仍能保持稳定。本研究建立的HPLC法操作快速简单，精密度、回收率高，稳定性好，专属性强，不受血浆中内源性物质的干扰，结果准确可靠，且灵敏度高，适用于奥卡西平临床血药浓度的监测。
目前癫痫治疗主要以药物治疗为主，奥卡西平是第二代抗癫痫药物，我国诸多癫痫病专家也建议将其作为癫痫部分性发作和全面强直阵挛发作的首选药物[21]。但奥卡西平使用过程中可能出现瘙痒、荨麻疹、血管性水肿等超敏反应，包括Stevens Johnson综合征中毒性表皮坏死松解症[22]等，还可引起低钠血症、头晕、胃肠道不适等不良反应，有文献报道，其疗效及不良反应可能与血药浓度密切相关[23]，因此开展奥卡西平血药浓度的测定，能提高药物治疗的疗效，同时可以有效避免或减少可能产生的药物不良反应，提高癫痫患者服药的依从性。本研究建立了测定人血浆中MHD血药浓度的方法，应用于临床，为临床个体化给药提供依据，值得临床推广使用。
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表 1 氯化钾注射液的可及性
氯化钾注射液规格 批准文号数 挂网企业数 2017年中标价格（元） 2018年中标价格（元） 2019年中标价格（元） 平均值 中位数 平均值 中位数 平均值 中位数 10 ml∶1.5 g① 16 10 0.99 0.95 1.34 0.80 2.80 1.44 10 ml∶1 g 85 26 0.76 0.50 0.86* 0.52 1.62* 0.84 注：“①”代表基药；*P<0.05，与基药规格比较。 
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表 2 部分省份氯化钾注射液中标价格（元）
药品规格 省份 2017年 2018年 2019年 平均价 中位数 平均价 中位数 平均价 中位数 10 ml∶1.5 g① 辽宁 1.15 1.11 1.64 1.64 0.85 0.85 湖南 0.45 0.45 − − 0.57 0.45 广西 − − 5.95 5.95 10.20 15.00 10 ml∶1 g 辽宁 0.66 0.63 0.82 0.59 0.29 0.29 湖南 0.49 0.21 0.54 0.21 0.39 0.22 广西 1.72 1.80 1.17 0.80 2.83 2.40 注：“①”代表基药；“−”代表未查询到该价格。
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表 3 葡萄糖注射液的可及性
规格 批准文号数 挂网企业数 2017年（元） 2019年（元） 平均价 中位数 平均价 中位数 50 ml 125 31 4.14 3.70 3.06 2.72 100 ml① 414 58 4.22 3.90 2.60 2.08 250 ml① 476 57 5.64 5.12 − − 注：“①”代表基药；“−”代表未查询到该价格。
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表 4 对乙酰氨基酚上市剂型统计
序号 剂型 批准文号数 挂网企业数 1 片剂① 921 43 2 栓剂 55 4 3 口服溶液剂① 25 5 4 注射液 17 0 5 胶囊剂 12 1 6 颗粒剂① 11 1 7 滴剂 9 4 8 糖浆剂 9 0 9 灌肠剂 8 0 10 颗粒剂 7 1 11 泡腾片 5 1 12 咀嚼片 5 0 13 干混悬剂① 4 2 14 缓释片 2 2 15 分散片 2 0 16 口腔崩解片 2 0 17 混悬液① 2 1 18 片剂 1 1 19 软胶囊 1 0 20 丸剂 1 0 21 混选滴剂 1 0 22 口服混悬剂 1 0 23 凝胶剂 1 0 24 制剂中间体 1 0 注：“①”代表基药。
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表 5 对乙酰氨基酚不同剂型的可及性[中标价（元）]
剂型与规格 批准文号数（个） 2017年 2018年 2019年 医保类别 平均价 中位数 平均价 中位数 平均价 中位数 口服溶液100 ml∶2.4 g① 17 11.19 10.54 11.71 12.71 12.03 12.71 乙类 颗粒0.1 g① 2 1.00 1.00 0.42 0.42 0.45 0.43 甲类 干混悬剂1.01 g∶0.3 g① 1 1.93 1.75 1.93 1.67 1.73 1.66 乙类 栓剂0.3 g 21 0.88* 0.31 0.85*# 0.60 0.70* 0.41 乙类 栓剂0.125 g 1 0.27* 0.18 0.35*# 0.33 0.17* 0.17 乙类 栓剂0.15 g 27 0.80* 0.74 0.65*# 0.40 0.66* 0.28 乙类 滴剂15 ml∶1.5 g(10%) 2 10.37 8.70 8.99△ 8.70 8.49△ 8.69 乙类 泡腾片0.3 g 1 1.97 1.72 1.78 1.68 1.68 1.68 无 分散片0.1 g 2 0.66 0.66 0.63 0.60 0.66 0.66 甲类 糖浆剂100 ml∶2.4 g 5 15.10 14.40 14.40 14.40 14.40 14.40 乙类 咀嚼片0.16 g 2 0.62 0.60 0.59 0.58 0.39 0.39 无 注：“①”表示基药；*P<0.05，与口服溶液剂比较；#P<0.05，与干混悬剂比较；△P<0.05，与口服溶液比较。
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表 6 部分省份对乙酰氨基酚中标价格（元）
剂型与规格 省份 2018年 2019年 平均价 中位数 平均价 中位数 口服液100 ml∶2.4 g① 浙江 9.88 8.90 − − 山东 13.05 13.70 11.12 12.89 干混悬剂1.01 g∶0.3 g① 浙江 1.78 1.78 1.71 1.71 山东 1.66 1.66 1.66 1.66 栓剂0.3 g 浙江 0.27 0.27 0.27 0.27 山东 − − 0.53 0.53 栓剂0.125 g 浙江 0.17 0.17 0.17 0.17 山东 − − − − 栓剂0.15 g 浙江 0.20 0.18 0.20 0.18 山东 0.87 1.17 1.20 1.32 滴剂15 ml∶1.5 g(10%) 浙江 9.45 9.45 8.33 8.33 山东 7.97 7.97 7.97 7.97 注：“①”代表基药；“−”代表未查询到该价格。
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表 7 对乙酰氨基酚片不同规格的可及性[中标价（元）]
对乙酰氨基酚片规格 批准文号数 挂网企业数 2017年 2018年 2019年 平均价 中位数 平均价 中位数 平均价 中位数 0.5 g① 367 27 0.51 0.17 0.30 0.16 0.62 0.46 0.3 g 411 16 0.24 0.15 0.17 0.11 0.47 0.48 0.1 g 143 0 0.39 0.40 − − 0.35 0.35 注：“①”代表基药；“−”代表未查询到该价格。
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表 8 布洛芬已上市剂型统计
序号 剂型 批准文号数 挂网企业数 1 片剂① 422 21 2 胶囊剂① 37 3 3 颗粒剂① 11 6 4 混悬液① 11 13 5 缓释胶囊① 22 8 6 缓释片① 6 2 7 糖浆剂 6 1 8 颗粒剂（精氨酸布洛芬颗粒） 4 1 9 栓剂（小儿布洛芬栓） 4 2 10 口腔崩解片 3 1 11 软胶囊 3 0 12 搽剂 3 0 13 咀嚼片 2 0 14 分散片 2 0 15 混悬滴剂 2 3 16 口服溶液剂 2 2 17 凝胶剂 2 0 18 乳膏剂 2 0 19 注射液 2 1 20 泡腾片 1 0 21 散剂（精氨酸布洛芬散） 1 0 22 干混悬剂 1 1 23 缓释混悬液 1 1 注：“①”代表基药。
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表 9 布洛芬不同剂型的可及性[中标价（元）]
序号 剂型与规格 批准文号数 2017年 2018年 2019年 医保类别 平均价 中位数 平均价 中位数 平均价 中位数 1 片剂0.2 g① 142 0.32 0.25 0.13 0.10 0.40 0.20 甲类 2 颗粒剂0.2 g① 8 1.11 1.01 1.1 1.17 1.08 1.16 乙类 3 胶囊0.2 g① 37 0.91 0.50 0.35 0.34 0.57 0.49 甲类 4 混悬液1.2 g① 1 8.44 6.50 8.62 7.47 6.57 5.25 乙类 5 缓释片0.3 g① 4 0.75 0.71 0.88 1.00 0.86 0.94 乙类 6 分散片0.2 g 1 0.43 0.40 0.19 0.11 0.43 0.29 无 7 糖浆剂1.2 g 1 19.60 19.60 18.60 18.60 20.15 18.60 无 8 小儿栓剂0.1 g 1 7.83 7.84 7.43 7.39 7.10 7.10 甲类 9 口腔崩解片0.1 g 2 1.72 1.59 1.72 1.61 1.59 1.59 无 10 混悬滴剂0.6 g 2 10.32 9.71 9.73 9.55 9.33 9.55 无 11 口服溶液0.1 g 2 3.23 1.95 2.81 2.35 2.16 1.88 乙类 12 干混悬剂1.2 g 1 16.62 14.43 16.41 14.89 14.48 14.35 乙类 注：“①”代表基药。
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