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患者，女，52岁，因“乏力3个月，月经量增多3个多月”于2019-03-08就诊于海军军医大学附属长海医院。就诊前4个月诊断为2型糖尿病，未使用降糖药物，无吸烟、饮酒史，近期未服用中草药及保健品，否认近期食用海鲜。患者于2018年12月末出现阴道出血，经当地妇科检查确诊为子宫肌瘤，开始服用炔诺酮片（上海信谊康捷药业有限公司，批号：160704）1个月，3.75 mg，tid，po，及止血与散结镇痛胶囊（江苏康缘药业股份有限公司，批号：110905）1.6 g，bid，po，镇痛治疗。服药近1个月后，患者出现疲倦、全身乏力、纳差、伴四肢酸软，休息后不能缓解，发现尿黄，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无瘙痒。2019-01-04查肝功：谷丙转氨酶 (ALT)790 U/L，谷草转氨酶 (AST) 593 U/L，总胆红素(TBIL) 14.3 μmol/L，谷氨酰转肽酶(γ-GT) 139 U/L，碱性磷酸酶（ALP）239 U/L，国际标准化比值（INR）1.24。就诊后嘱停用散结镇痛胶囊，因阴道出血未停用炔诺酮，减量至1.875 mg，tid，po，予保肝对症治疗，嘱定期复查肝功能。患者继续减量服用炔诺酮片50多天，中途未复查肝功能，仍觉乏力纳差，2019-02-26再次外院就诊查肝功：ALT 501 U/L，AST 449 U/L，ALP 203 U/L，TBIL 7.9 μmol/L，医师嘱减量炔诺酮至1.25 mg，bid，po。患者减量服用炔诺酮10 d后阴道出血多，伴血块，于2019-03-08就诊我院，查体：血压114/72 mmHg，心率72次/min，肝病面容，全身皮肤巩膜无黄染，肝脾肋下未触及，余无阳性体征。妇科查体（2019-03-10）：宫颈肥大，子宫肌瘤，子宫如孕4个月大小，形态不规则。辅助检查（2019-03-08）：血糖12.14 mmol/L，凝血功能：血浆D-二聚体5.90 μmol/L，凝血酶原时间15.5 s，纤维蛋白降解产物22.05 μg/ml，凝血酶时间20.9 s，INR 1.2；肝生化：ALT 600 U/L，AST 604 U/L，ALP 172 U/L，γ-GT 134 U/L，总胆红素12.4 μmol/L，间接胆红素8.1 μmol/L；血常规：WBC 4.12×109/L，中性粒细胞百分比37.1%，血红蛋白85 g/L，血小板计数274×109/L。水电解质、肾功能、甲状腺功能、甲胎蛋白、CA125、SCC、CA199及癌胚抗原等无异常，甲、乙、丙、丁、戊肝炎病毒血清学指标均为阴性，自身免疫性肝病指标及抗核抗体谱阴性，上腹部CT未见异常。入院诊断：①肝功能异常：药物性肝损害？②子宫肌瘤；③2型糖尿病；④轻度贫血。
患者2019-03-08入院后规律注射胰岛素控制血糖，予静滴异甘草酸镁+口服双环醇片进行保肝治疗14 d，期间未停用炔诺酮（1.25 mg，bid，po）。患者为围绝经期女性，无生育要求，继续用药可致肝损伤加重风险上升，甚至出现急性/亚急性肝衰竭（ALF/SALF），医师及临床药师充分评估并征询患者意见后，于2019-03-27停用炔诺酮，行全子宫+双侧附件切除术，2019-04-01复查患者肝功能：ALT 206 U/L，AST 194 U/L，ALP156 U/L，INR 1.15，予出院，出院带药谷胱甘肽片0.4 g，po，tid，双环醇片25 mg，po，tid，嘱门诊随访，半个月后复查肝功能。
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患者发病前因“子宫肌瘤”服用炔诺酮1个月即出现乏力、尿黄，检查示转氨酶异常升高，期间同服散结镇痛胶囊1个月。患者可能为药物性肝损伤（DILI），炔诺酮及散结镇痛胶囊均不能排除致DILI的可能性，考虑两药减量或停药。查阅两种药物相关不良反应报道，散结镇痛胶囊说明书中记载其不良反应为偶见转氨酶轻度升高，炔诺酮则有致肝损伤的个案报道。由于患者为围绝经期女性，子宫肌瘤并阴道出血量大，自身要求保守治疗，故未停用炔诺酮。医师嘱停用散结镇痛胶囊，炔诺酮减量服用。减量服用炔诺酮50多天后，患者肝功能持续异常，就诊后考虑炔诺酮致DILI可能性高，若停药原发病难以控制，故再次减量，予保肝治疗。患者乏力，肝功能未转归，伴阴道出血，血红蛋白85 g/L，本次入院予保肝对症治疗，经妇科会诊，考虑患者持续ALT>8×ULN，若继续用药肝损伤加重的可能性大，询问患者意见后停用炔诺酮行全子宫切除术，停药后患者肝功能迅速恢复。
DILI诊断目前仍为排他性诊断，入院辅助检查确定患者存在肝损伤，但排除其他肝损伤病因，用药史明确。《药物性肝损伤诊治指南(2015年版)》[1]推荐采用RUCAM量表对药物与肝损伤的因果关系进行综合评估。患者用药至出现肝损伤时，初始ALT 790 U/L，ALP 593 U/L，R值[(ALT/ULN)÷(ALP/ULN)]为11.2，R≥5.0，且ALT>3 ULN，其中，ULN为正常上限值，判断肝损伤类型为肝细胞型。根据RUCAM量表7条标准逐一打分：该患者从初次用可疑药物至出现肝功能异常时间为90 d（加2分），停药8 d内ALT（2019-04-01复查肝功能：ALT 206 U/L）下降74%（加3分），年龄为52岁（0分），伴随用药已知有肝毒性（减2分），排除其他肝损伤病因（加2分），肝损伤未标明，但曾有报道（加1分），未再用药（0分），总分为6分，故认为炔诺酮与肝损伤的相关性评价为“很可能”。据患者病程，该患者属于急性肝损伤，严重程度1级（轻度肝损伤）。DILI致患者住院且炔诺酮说明书中不良反应未记载肝损伤，为新的严重不良反应。
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DILI发病机制复杂，迄今尚未充分阐明。目前研究显示炔诺酮引起的DILI主要为中毒性肝损伤[2]。
炔诺酮属于人工合成孕激素中的19-去甲睾酮类，在发挥孕激素作用的同时，还表现出雌激素及雄激素样作用[3]。炔诺酮口服生物利用度64%，主要由肝脏CYP3A4代谢，除了形成葡萄糖醛酸和硫化物结合物外，还可被代谢成雌二醇。大剂量炔诺酮长时间使用可使子宫内膜萎缩，达到止血目的，治疗功能性子宫出血效果稳定[3]。其常见不良反应为恶心、头晕、头痛、乳房胀痛、月经不调及子宫突破性出血。
既往临床报道的肝损伤病例多为口服雌激素或雌孕激素联合的复方口服避孕药（COC）群体。已报道的不良反应包括肝内胆汁淤积、窦扩张、肝豆状瘤、肝腺瘤、肝细胞癌、肝静脉血栓形成和胆囊结石风险增加等肝胆并发症，服用较高剂量的雌激素时更为常见，这与雌激素和COC轻度抑制胆红素和胆汁酸排泄相关[4]。单纯孕激素引起肝损伤的报道较少，但1962年即有炔诺酮致黄疸的个案[5]，2017年的文献则报道了3例炔诺酮致肝腺瘤的病例[6]。检索历年中英文文献炔诺酮致肝损伤的病例，炔诺酮多用于治疗痛经、子宫内膜异位症、乳腺癌和异常子宫出血等，多为长期大剂量使用，治疗剂量在10 mg/d以上，最高达40 mg/d，使用9周至1年后发现黄疸或肝酶升高，发现肝腺瘤病例的疗程在1年以上[4-8]。
炔诺酮致肝损伤可能由其体内代谢特点及代谢产物决定。研究表明，不同剂量炔诺酮在体内转化为雌二醇的比例为0.20%～0.33%，10 mg/d炔诺酮相当于口服雌二醇20～30 μg，长期口服较低剂量炔诺酮也会蓄积具有临床意义的雌二醇量[9]，除了引起胆汁淤积外，还易引起肝细胞溶解[10-11]。此外，炔诺酮为睾酮衍生物，表现雄激素样作用，有研究表明，雄激素也可导致胆汁淤积性黄疸、肝豆状病变、肝细胞癌及腺瘤[12]。性激素致肝毒性的机制尚不清楚，可能和氧化应激破坏肝细胞正常结构有关[12]。同时，炔诺酮为人工合成高效孕激素，体内代谢慢，尤其是长期大剂量下使肝细胞大量接触其代谢产物，更易致中毒性肝损伤。
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炔诺酮肝损害病例报道较少，发生率相对较低，个体差异显著，因而炔诺酮可能是特异质肝毒性，各种因素均会造成易感程度差别。该患者为女性，较男性表现出对某些药物更高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎的特点[1, 13]。患者合并2型糖尿病，有研究提示糖尿病是某些药物引起DILI的易感因素，糖尿病与DILI严重程度独立相关[1]。对于合并糖尿病的患者，一方面由于长期的糖、脂代谢紊乱，对一般治疗剂量药物的耐受性较差，药物在体内不良反应效果相对加重，增加了肝脏的负担和对机体的损害[14]；另一方面，合并糖尿病的患者自身调节能力下降，对某些药物的肝毒性不良反应较无合并症者敏感，引起肝脏对药物的过敏反应，加重了肝脏损伤，易导致DILI发生[15]。该患者诊断为2型糖尿病后并未服用降糖药治疗，未纠正自身糖代谢紊乱，可能导致炔诺酮更高的易感性。此外，炔诺酮引起的肝损伤可能与遗传性肝脏代谢酶缺乏和免疫损伤有关。
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孕激素类药物单独治疗出现肝损伤病例较少，在使用过程中常常忽略其肝毒性，未常规监测肝功能指标而不能及时发现潜在的DILI。本例报告提示，孕激素类长期大剂量应用的女性患者，在合并基础疾病、未规律治疗情况下对药物的易感性升高，临床医师和药师需提醒患者定期监测其肝功能，如有瘙痒、乏力、纳差等症状，应警惕DILI发生，及时诊断，一旦确诊，应及时适当减量、停药或者换用其他药物及治疗手段。而既往有肝功能不全的患者，更应警惕性激素类药物肝脏相关的不良反应。
临床药师应充分评估患者病情，就长期大剂量使用雌孕激素类药物的适应证及安全性与患者充分沟通，提醒患者定期检查肝功能指标，提高患者的依从性和用药安全意识，从而减少DILI的发生和危害。
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奥卡西平(oxcarbazepine, OXC)是第二代抗癫痫药物，可用于儿童全面强直-阵挛发作，部分伴或不伴继发性全面发作的一线治疗[1]，其具有与传统的抗癫痫药物（AEDs）如苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠相同的疗效，但其对肝药酶和自身的诱导作用小，药物间相互作用较少，临床上可用于替代传统的AEDs。OXC是卡马西平（carbamazepine, CBZ）的一种10-酮类衍生物，但两者之间的药动学存在差异，OXC的耐受性好且不良反应少[2]。OXC是无活性的前体药物，在体内经过肝脏内细胞溶质芳基酮还原酶的作用转化为具有药理活性的中间代谢产物单羟基卡马西平（monohydroxy carbamazepine, MHD）[3-4]。国际抗癫痫联盟推荐MHD血清浓度的参考范围为3～35 μg/ml[5]，有研究表明，当血药浓度高于30 μg/ml时，容易发生药物不良反应，且在许多患者中，不良反应间歇性的发生与MHD浓度的波动有关[6]。在临床用药中也发现OXC服药后的药物浓度个体化差异大，年龄、性别、体重、肝肾功能等均会影响MHD的药动学参数[7]，故需要对其血药浓度进行监测。本研究在参考既往研究的基础上[8-12]，对色谱条件进行了优化，并简化了血样处理的过程，建立了HPLC法测定OXC活性代谢产物MHD血药浓度的方法，该方法快速、简单、准确、选择性好、灵敏度高，为临床监测血药浓度、调整给药剂量提供了手段。
1. 仪器与材料
1.1 仪器
Agilent 1200高效液相色谱仪（美国Agilent公司）；H1850R型台式高速冷冻离心机（湖南湘仪实验室仪器开发有限公司）；DHG-9145A型电热恒温鼓风干燥箱（上海恒科仪器有限公司）；SHB-B95A型循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司）；Discovery DV215CD型分析天平（美国OHAUS公司）；Vortex-5型涡旋混合器（江苏海门市其林贝尔仪器制造有限公司）。
1.2 材料
MHD对照品（美国CATO公司）；内标：奥硝唑（中国食品药品检定研究院）；甲醇、乙腈（色谱纯，上海科丰化学试剂有限公司）；空白血浆（医院血库提供）；超纯水（实验室自制）。
2. 实验方法
2.1 色谱条件
色谱柱：ZORBAX Eclipse XDB-C18（150 mm×4.6 mm，5 μm），预柱为Eclipse XDB-C18（4.6 mm×12.5 mm，5 μm）；流动相：水-乙腈（80:20，V/V）；流速：1.0 ml/min；柱温：35 ℃；进样量：10 μl；双波长检测：在192 nm处检测MHD，318 nm处检测奥硝唑。
2.2 溶液及血浆样品的配制
2.2.1 储备液的配制
精密称取MHD对照品10 mg于10 ml的量瓶中，用甲醇溶解配制成浓度为1 mg/ml的储备液，置于−20 ℃下保存。
2.2.2 内标工作液的配制
精密称取奥硝唑1.4 mg于10 ml的量瓶中，用甲醇溶解配制成浓度为140 μg/ml的内标工作液，置于−20 ℃下保存。
2.2.3 血浆标准曲线和质控样品的配制
分别精密量取适量储备液，用甲醇稀释成20、50、100、200、300、400、500 μg/ml浓度梯度的标准对照溶液。取以上6个标准对照溶液，加入适量空白血浆，得2、5、10、20、30、40、50 μg/ml系列浓度的血浆标准曲线样品。同法配制相应的低、中、高浓度的血浆质控样品（QC），使得MHD对应的浓度分别为5、15、40 μg/ml。
2.3 血浆样品的预处理
取200 μl血浆样品，加入200 μl内标工作液、400 μl甲醇，涡旋混合30 s，10 ℃条件下13 000 r/min离心10 min，取上清液直接进样。
3. 结果
3.1 专属性试验
通过考察6份不同生物来源的空白血浆样品色谱图、空白血浆样品加入MHD对照品和内标的色谱图，以及临床实际用药后的患者血浆样品色谱图，以此反映方法的专属性。由图1可见，在本实验条件下，被测物MHD与内标的色谱峰分离良好，且血浆中的内源性物质不干扰测定。MHD和内标的保留时间分别为9.5 min和6.1 min。
3.2 标准曲线与线性范围
取上述浓度为2、5、10、20、30、40、50 μg/ml的血浆标准曲线样品按“2.3”项下方法处理。经HPLC法分析，以测得OXC的峰面积与内标峰面积之比（Y）作为纵坐标，以血浆MHD浓度（X）为横坐标，得到回归方程为：Y=0.047 1X+0.022 2（r=0.998 6）。线性范围：根据标准曲线，MHD血药浓度在2～50 μg/ml范围内线性关系良好，其定量下限浓度为2 μg/ml。
3.3 日内、日间精密度和准确度
配制定量下限、低、中、高（2、5、15、40 μg/ml）4种浓度的QC样品各6个，按“2.3”项下方法处理后测定，连续测定3 d，以当天的标准曲线计算QC样品的测定浓度，计算日内、日间精密度以及准确度。经测定，MHD的日内、日间精密度RSD均小于15%，准确度在95.57%～100.59%之间，均符合生物样品的测定要求，结果见表1。
表 1 单羟基卡马西平日内、日间精密度和准确度（n=6）理论浓度
（μg/ml）实测浓度
（μg/ml）RSD（%） RE（%） 日内精密度 日间精密度 2 1.85±0.16 8.64 12.21 −3.63 5 4.93±0.24 4.86 7.68 −4.43 15 14.32±0.37 6.86 6.16 −3.11 40 41.80±1.26 3.03 5.33 0.59 3.4 提取回收率
配制低、中、高（5、15、40 μg/ml）3种浓度的QC样品各6个，按“2.3”项下方法处理。同时另取18份空白血浆，除了不加系列对照品溶液和内标外，按“2.3”项下方法处理，在获得的上清液中加入MHD和内标溶液至相应浓度。进样分析，以每一浓度中2种不同处理方法的峰面积比值计算提取回收率。经测定，本法中MHD的平均提取回收率在89.62%～95.32%之间；内标的平均提取回收率为98.76%，符合生物学样品的分析要求，结果见表2。
表 2 单羟基卡马西平、MHD和内标提取回收率试验结果（n=6）化合物 浓度（μg/ml） 提取回收率（%） MHD 5 89.62±4.82 15 94.67±6.76 40 95.32±4.90 内标 140 98.76±5.92 3.5 稳定性试验
3.5.1 室温稳定性试验
取低、中、高（5、15、40 μg/ml）3种浓度的QC样品各5份，测定即时血药浓度，并在室温条件下放置4 h和10 h后测定样品血药浓度，求得RSD和RE值。经测定MHD血浆样品在室温下放置10 h后仍稳定，RSD均小于4.47%，RE值在1.50%～2.98%之间，结果见表3。
表 3 奥卡西平代谢产物单羟基卡马西平稳定性试验结果 (n=5)储存条件 理论浓度（μg/ml） 实测浓度（μg/ml） RSD（%） RE（%） 室温10 h 5 5.15±0.19 3.60 2.98 15 15.39±0.69 4.47 2.62 40 40.60±0.40 0.98 1.50 冻融3次 5 5.47±0.15 2.83 9.41 15 15.79±0.32 2.06 5.24 40 40.75±1.10 2.71 1.86 处理后36 h 5 5.39±0.27 5.09 7.74 15 15.66±0.58 3.70 4.39 40 39.46±1.80 4.57 −1.34 −20 ℃，30 d 5 5.16±0.23 4.39 3.19 15 14.62±0.39 2.64 −2.53 40 40.37±0.58 1.44 0.93 3.5.2 冻融稳定性试验
取低、中、高（5、15、40 μg/ml）3种浓度的QC样品各5份，测定即时血药浓度，并于−20 ℃冰箱中冷冻保存24 h后室温下解冻1 h后测定，反复冻融3次，求得RSD和RE值。经测定MHD血浆样品反复冻融3次后仍能保持稳定，RSD均小于2.83%，RE值在1.86%～9.41%之间，结果见表3。
3.5.3 处理后的血浆样品在自动进样器中储存的稳定性试验
取低、中、高3个浓度水平的血浆QC样品（5、15、40 μg/ml）各5份，测定即时血药浓度，然后放置在自动进样器内12 h、36 h后再次测定，求得RSD和RE值。经测定处理后的MHD血浆样品在进样器内放置36 h仍能保持稳定，RSD均小于5.09%，RE值在−1.34%～7.74%之间，结果见表3。
3.5.4 长期稳定性试验
取低、中、高3个浓度水平的血浆质控样品（5、15、40 μg/ml）各5份，测定即时血药浓度，并置于−20 ℃冰箱中冻存30 d后取出解冻后测定，求得RSD和RE值。经测定MHD血浆样品在−20 ℃冰箱中冻存30 d后仍能保持稳定，RSD均小于4.39%，RE值在−2.53%～3.19%之间，结果见表3。
4. 讨论
目前，有关MHD的检测方法的文献很多，其中,高效液相色谱法和高效液相色谱-质谱联用法都有报道，后者虽有灵敏度高、专属性强的特点，但其仪器昂贵，且需专业人员进行操作，很难在大部分的医疗机构普及[13-15]。另外，国内外文献报道中多使用固液萃取法或液液萃取法进行血样的前处理，但这种处理过程相对复杂、耗时，且经济成本较高[11, 16]。本方法采用甲醇沉淀蛋白进行血样的前处理，建立了HPLC法测定人血浆中MHD血药浓度的方法，整个过程操作简单、快速，样品分析时间较短，适用于临床大量样品的连续检测。
文献报道的流动相有乙腈-10 mmol/L磷酸二氢钾溶液（33∶67，V/V）[12]、水-乙腈（65∶35，V/V）[17]、水-甲醇-乙腈（64∶30∶6，V/V/V）[18]等。本方法采用了水-乙腈，按不同的配比进行试验，发现当水-乙腈的比例为80∶20时，色谱峰的峰形、出峰时间及分离度最佳。文献采用卡马西平[17]、苯巴比妥[19]和奥硝唑[20]等作为内标，本研究通过筛选发现奥硝唑的保留时间为6.1 min，不仅与MHD的保留时间相近，又能与其有很好的分离，且其性质稳定，满足内标的要求。
本实验建立的测定人血浆中OXC活性代谢产物MHD的HPLC法，MHD线性回归方程中的r=0.998 6，说明血药浓度在2～50 μg/ml范围内具有良好的线性关系，日内、日间精密度RSD均小于15%，准确度在95.57%～100.59%之间，MHD及内标的平均提取回收率在89.62%～98.76%之间。血浆样品的稳定性试验证明，在室温放置10 h、反复冻融、处理后放置进样器36 h以及低温保存30 d的情况下，样品未见明显降解，仍能保持稳定。本研究建立的HPLC法操作快速简单，精密度、回收率高，稳定性好，专属性强，不受血浆中内源性物质的干扰，结果准确可靠，且灵敏度高，适用于奥卡西平临床血药浓度的监测。
目前癫痫治疗主要以药物治疗为主，奥卡西平是第二代抗癫痫药物，我国诸多癫痫病专家也建议将其作为癫痫部分性发作和全面强直阵挛发作的首选药物[21]。但奥卡西平使用过程中可能出现瘙痒、荨麻疹、血管性水肿等超敏反应，包括Stevens Johnson综合征中毒性表皮坏死松解症[22]等，还可引起低钠血症、头晕、胃肠道不适等不良反应，有文献报道，其疗效及不良反应可能与血药浓度密切相关[23]，因此开展奥卡西平血药浓度的测定，能提高药物治疗的疗效，同时可以有效避免或减少可能产生的药物不良反应，提高癫痫患者服药的依从性。本研究建立了测定人血浆中MHD血药浓度的方法，应用于临床，为临床个体化给药提供依据，值得临床推广使用。
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