患儿，男，年龄26日龄，患儿系第一胎第一产（G1P1），胎龄36+4周，因孕母“胎心监护异常；高危妊娠监督（胎儿股骨长小6周）”剖宫产娩出，阿普加（Apgar）评分10-10分，出生体质量2 550 g，生后逐渐出现气促、口吐泡沫入住新生儿科。患儿入院查体示：体温36.5℃，脉搏149次/min，呼吸60次/min。患儿神清，易激惹，反应一般，口唇紫绀，四肢末梢紫绀，口吐泡沫，呼吸急促，双肺呼吸音粗糙，可闻及湿性啰音，心率律齐，心前区I/6 SM（心脏杂音分级），腹平软，四肢肌张力降低。

入院第6天，患儿出现癫痫发作，予以苯巴比妥注射液6 mg q12 h ivgtt治疗3 d后仍有癫痫发作，加用左乙拉西坦0.75 ml q12 h po治疗，完善辅助检查显示：血氨43.7 μmol/L，胸片提示左肺透亮度减低，心脏彩超提示房间隔缺损（Ⅱ孔、多孔型），头颅MRI提示左侧侧脑室前角盘小出血灶，视频脑电图提示爆发抑制，诊断为大田原综合征。针对大田原综合征，临床医生初始给药方案为口服左乙拉西坦口服液0.75 ml q12 h、托吡酯片1.37 mg q12 h及苯巴比妥片3.3 mg q12 h联合抗癫痫治疗。

联合抗癫痫治疗1周后，患儿癫痫仍无法控制，考虑治疗效果不佳。临床行基因检测显示SCN2A基因突变（c.770T>C, p.Phe257Ser），根据该基因致病特点临床医生拟加用奥卡西平口服液抗癫痫治疗。然而，家属因奥卡西平相关不良反应拒绝使用。针对SCN2A基因突变相关的癫痫性脑病，奥卡西平作为一种钠通道阻断剂，在一些研究中显示出对携带SCN2A基因变异的癫痫患者可能有效。然而，也有研究指出，钠通道阻断剂可能在某些患者中加剧癫痫发作^[4]。

考虑到患儿现用的抗癫痫药物方案疗效不佳，与家属沟通后逐渐减停苯巴比妥（图1），停用苯巴比妥后拟加用苯妥英钠抗癫痫治疗，患儿26日龄，体重5.2 kg，初始给药剂量为5 mg/（kg•d），给药后第3天，测苯妥英钠血药浓度为4 μg/ml，期间患儿仍有频繁抽搐发作。苯妥英钠的有效治疗血药浓度通常在10~20 μg/ml之间^[6]。患儿目前的血药浓度为4 μg/ml，低于有效治疗浓度范围，这可能是导致患儿抽搐发作未得到控制的原因之一。因此，临床药师建议需要增加苯妥英钠的剂量，并考虑患儿体重增加情况，以达到有效的血药浓度。由于苯妥英钠的半衰期约为7~42 h，需要一段时间才能达到稳态血药浓度，因此，临床药师建议苯妥英钠加量为8 mg/（kg•d）（患儿体重为5.25 kg），调整剂量后3 d监测血药浓度。3 d后监测患儿血药浓度为7 μg/ml，患儿仍有抽搐发作，临床药师再次建议将苯妥英钠剂量增加至10 mg/（kg·d）（患儿体重为5.7 kg），调整剂量后3 d血药浓度为10.2 μg/ml，血药浓度在有效治疗浓度范围内，后续患儿未出现癫痫发作，维持原方案继续治疗。患儿在该方案治疗后5 d出院，患儿用药过程详见图1。

图  1  患儿用药药力图

由于SCN2A基因突变导致的癫痫往往与钠通道功能的改变有关，因此针对特定基因型的治疗可能更为有效。例如，一些SCN2A突变导致Nav1.2通道功能增强，表现为增益功能，可能对钠通道阻断剂有更好的反应。因此，对于这类患者，可以考虑使用钠通道阻断剂进行治疗。尽管奥卡西平/卡马西平被推荐为SCN2A 突变的一线药物，但本例因家属顾虑不良反应未能应用。值得注意的是，苯妥英钠通过选择性结合失活态钠通道，显著降低通道再开放概率^[6]，其疗效可能与突变特异性通道动力学改变相关，提示同类突变患者可优先考虑苯妥英钠。

SCN2A基因突变导致的癫痫性脑病多呈难治性，同时SCN2A突变引起的大田原综合征表型多为功能增强型，钠离子通道阻滞剂如奥卡西平、卡马西平、苯妥英钠、拉莫三嗪等能使SCN2A基因突变导致的癫痫发作缓解或减少，但部分患儿无效，可能与药物浓度未达标有关^[1]。

苯妥英钠是一种钠离子阻滞剂，通过减少钠离子内流，降低神经元的兴奋性，从而控制癫痫发作。由于SCN2A基因突变导致的大田原综合征在临床表现和严重程度存在异质性，因此个体化给药尤为重要。苯妥英钠在新生儿中的应用存在双重挑战：一是 CYP2C9/CYP2C19代谢酶活性随日龄动态变化，导致剂量-浓度关系难以预测；二是血脑屏障发育不成熟可能增加游离药物比例^[7]。

本例中10 mg/（kg·d）剂量下血药浓度10.2 μg/ml虽仅达常规治疗窗下限（10~20 μg/ml），但仍实现完全无发作，其机制可能涉及以下两方面：一方面，游离药物比例升高，新生儿期低白蛋白血症可降低苯妥英钠蛋白结合率（正常结合率90%），导致游离药物浓度显著增加（即使总浓度偏低），而本例未检测血清白蛋白水平及游离药物浓度。另一方面，突变特异性通道敏感性增强：SCN2A突变导致钠通道失活延迟（功能获得性），使神经元对钠通道阻滞剂的反应阈值降低。苯妥英钠通过优先结合失活态通道，可能在该突变背景下产生超常疗效。

本例患儿前期三联抗癫痫治疗效果不佳，可能是由于未联用钠离子通道阻滞剂，根据2015年国际抗癫痫联盟推荐指南，对于SCN2A基因突变相关的癫痫性脑病，应考虑使用钠离子通道阻滞剂作为治疗手段。苯妥英钠不推荐用于3月以下婴儿，是因为苯妥英钠的药代动力学特征在婴儿体内可能与成人不同，且婴儿的代谢和排泄能力尚未完全发育，可能会导致药物在体内积累，增加毒副作用的风险。此外，苯妥英钠的说明书中指出，其最大剂量为8 mg/（kg·d），而有效治疗血药浓度范围仅为10~20 μg/ml。这意味着在婴儿中使用苯妥英钠需要非常谨慎，以避免剂量过高导致的不良反应。因此，在治疗3个月以下婴儿应用苯妥英钠需要密切监测血药浓度。

本例中，临床药师主导TDM流程（每3 ~5 d测定血药浓度），结合癫痫发作频率与脑电图演变，逐步调整剂量。初始剂量阶段5 mg/（kg·d）：给药后第3天监测苯妥英钠血药浓度为4 μg/ml，低于治疗窗（10~20 μg/ml），患儿仍频繁抽搐（5~6次/d）。医疗团队决定维持当前剂量并密切观察72 h，排除其他诱因（如代谢紊乱或感染）。首次剂量调整为8 mg/（kg·d）：增量后第3天血药浓度升至7 μg/ml，癫痫发作频率减少50%（2~3次/d）。经神经科评估未出现眼球震颤或共济失调等神经毒性体征后，临床药师建议继续上调剂量。目标剂量达成[10 mg（kg·d）]：剂量调整后3d，血药浓度达到10.2 μg/ml（治疗窗下限），患儿癫痫发作完全终止。同期脑电图显示背景节律连续性改善，爆发-抑制模式消失。临床药师与医疗团队确认疗效后维持该剂量，并制定出院随访计划。

同时，监测患儿的不良反应。苯妥英钠的不良反应呈现剂量与时间依赖性特征：急性毒性（血药浓度>20 μg/ml）表现为眼球震颤、共济失调、意识障碍，慢性毒性（长期用药）表现为齿龈增生、骨代谢异常、巨幼红细胞贫血（叶酸拮抗效应）。

本例中患儿治疗周期短（累计用药14 d），总浓度始终低于中毒阈值，且通过以下策略规避风险：①药学监护，每日监测生命体征、喂养耐受性及神经行为变化；②实验室筛查，基线及每周检测血红蛋白（维持120~130 g/L）、肝功能（ALT/AST无异常）；③药物相互作用管理，停用苯巴比妥后，苯妥英钠代谢速率恢复正常，避免浓度波动。

本研究首次证实苯妥英钠在SCN2A p.Phe257Ser突变新生儿中的剂量-效应关系，突破传统新生儿用药禁忌，为同类病例提供以下启示：SCN2A突变分型应作为抗癫痫药物选择的核心依据；新生儿苯妥英钠治疗需以TDM为基础，结合基因表型制定个体化目标浓度；

多学科协作模式可显著提升难治性癫痫救治成功率，特别是临床药师利用TDM保障了患儿的用药安全。

该患儿是一位SCN2A基因突变致大田原综合征患儿，其癫痫发作频繁且3种抗癫痫药物治疗后仍难以控制癫痫发作，在此情况下对患儿家属进行合理用药指导，加用苯妥英钠抗癫痫治疗，同时指导患儿家属如何观察药物副作用，交代用药和日常生活注意事项。该患儿经过治疗后癫痫发作得到有效控制，病情改善予以出院，考虑患儿需长期口服抗癫痫药物，嘱其定期到医院随访。本例SCN2A基因突变致大田原综合征患儿的药学监护实践表明，精准治疗和药学监护相结合，可以有效控制患儿病情，改善预后。