编码SGLT2的基因位于16号染色体的p11.2→qter处，SGLT2主要表达于肾近曲小管前S1节段细胞的顶端膜上，在胰岛、肝脏、小脑、甲状腺、肌肉和心脏等组织也有极少量表达。不同物种的SGLT2具有较高的同源性，大概由670~673个氨基酸构成^[5]。人类SGLT2由672个氨基酸构成，大小约为75kD，具有14个跨膜结构域，能够被高度糖基化。其中14个外显子跨越约7 000个基因组DNA，外显子13和14与在相反链上被称为C16orf58基因的外显子13重叠^[6]。

已有文献报道证实的SGLT2基因多态性主要是单核苷酸多态性，SGLT2基因中存在多个SNP位点。Wang等^[7]使用UK Biobank资源，鉴定了位于SLC5A2基因或5′和3′侧翼区25kb内的264个SNP，其中91个具有小于1%的等位基因频率，27个SNP与糖化血红蛋白（HbA1c）相关。根据千人基因组计划的公开数据，6个常见SLC5A2基因的SNP为：内含子1中的rs9924771G/A、rs11646054G/C、rs3116149G/A和rs9934336G/A，以及内含子5中的rs3813008G/A和rs3116150G/A^[8]。

SGLT2由位于人类染色体16p11.2上的SLC5A2基因编码。SLC5A2基因中几个罕见突变影响SGLT2表达、膜定位或转运蛋白功能，并导致家族性肾性糖尿，其特征是在正常血糖水平的情况下尿糖排泄异常高。除了这些罕见的错义突变外，SLC5A2基因中还报道了几种常见的遗传变异，研究发现这些变异可能在葡萄糖稳态中发挥作用，并可能影响T2DM的风险以及对SGLT2i治疗的反应^[2,9]。

Enigk等^[10]研究了SLC5A2中常见4个SNP（rs9934336、rs3813007、rs3813008和rs3116150）对T2DM和相关代谢特征的影响。所研究的SNP均未显示与T2DM风险相关，而在Sorbs列队907名的非糖尿病受试者中，rs9934336G等位基因与口服葡萄糖耐量试验中30 min血糖、120 min胰岛素浓度和120 min血糖曲线下面积（AUC）相关（p<0.05）。在柏林队列的糖耐量受损和空腹血糖受损亚组中，rs9934336与60 min血糖相关（p<0.05）。两个队列的联合分析中，rs9934336与非糖尿病受试者（n = 2590）的120 min胰岛素浓度相关（校正p<0.05）。此研究表明SLC5A2遗传变异在非糖尿病个体，尤其是糖耐量受损和空腹血糖受损亚组的胰岛素和葡萄糖水平调节中的作用。

为研究SLC5A2遗传变异对T2DM危险因素（例如超重、胰岛素抵抗和β细胞衰竭）的影响，Zimdahl等^[8]对T2DM风险增加的广泛表型横断面研究人群（n=2 600）进行研究，SLC5A2 中4个常见SNP（rs9934336、rs3116149、rs3813008和rs3116150）均未影响糖尿病相关代谢体征，如体脂、胰岛素敏感性/抵抗性、胰岛素释放、HbA1c、血浆葡萄糖或收缩压等（所有p≥0.0083）。该研究结果与Enigk等前述报道的不一致^[10]。此外，他们从来自四项III期临床试验患者（603人接受恩格列净，305人接受安慰剂）中研究了SLC5A2中五个常见SNP（rs11646054GG>C、rs3116149G>A、rs9934336G>A、rs3813008G>A和rs3116150G>A）是否通过干扰T2DM患者对恩格列净治疗的反应而具有药物遗传学相关性，发现SLC5A2常见的基因多态性与恩格列净治疗反应之间缺乏关联，并且与恩格列净治疗患者的HbA1c水平、空腹血糖、体重或收缩压无关^[8]。

Bonner等^[11]发现SGLT2i或可增加胰高血糖素的分泌，证明了SGLT2在胰岛分泌胰高血糖素的α细胞中表达。受SGLT2在调节胰高血糖素释放中的这种新作用的启发，Ordelheide等^[12]研究在375名T2DM风险增加的健康受试者队列中，测试的四个标记SNP在任何情况下均与空腹状态或OGTT葡萄糖激发时的血浆胰高血糖素浓度没有相关性。

Jamalizadeh等^[13]对14例既往治疗无效的T2DM患者，加用恩格列净10 mg，治疗6个月后平均空腹血糖（FBS）、餐后2 h、白蛋白/肌酐比和总胆固醇显著降低。SLC5A2（rs11646054）的变异可能与恩格列净的疗效相关，GG基因型患者在SGLT2i治疗后FBS下降。但基于小样本量，检测适度SNP对T2DM的影响的统计能力有限，SLC5A2（rs11646054）变异对恩格列净临床疗效的影响可以忽略不计。

Klen等^[14]从181名临床特征良好的斯洛文尼亚T2DM患者的SLC5A2 rs9934336 G>A多态性的基因分型中，在显性遗传模型下，SLC5A2 rs9934336与空腹血糖水平升高（p < 0.001）和HbA1c水平显著相关（p = 0.030）。在调整T2DM病程后，与非携带者相比，携带至少一个多态性SLC5A2 rs9934336 A等位基因的携带者患糖尿病视网膜病变的风险显著高于非携带者，但未观察到与其他微血管或大血管并发症的风险相关。

Drexel等^[15]研究1684名接受冠状动脉造影的高危心血管患者（包括400名T2DM患者）中常见的SLC5A2 SNP（rs9934336、rs3813008、rs3116150）与葡萄糖稳态以及心血管疾病之间的联系。发现变体rs9934336与HbA1c降低显著相关（p=0.023）。此外，他们结合本研究和之前数据（Enigk^[10]等人和Zimdahl^[8]等人的研究），进行了荟萃分析，观察到变体rs9934336与T2DM的显著关联，但在7.6±2.7年的随访中，该SNP与T2DM患者的冠状动脉疾病（CAD）或心血管事件发生率无关。

Katzmann等^[16]在来自UK Biobank的416 737名及路德维希港风险和心血管健康研究（LURIC）的3 316名心血管事件高风险参与者的验证队列中研究了SLC5A2 SNP与心力衰竭之间的关联。在UK Biobank中发现SLC5A2变异与普遍或偶发心力衰竭的风险相关，这种关联由多种机制介导，也存在于没有T2DM或CAD的参与者中。LURIC研究证实，SLC5A2变异或遗传评分与动脉粥样硬化性心血管疾病结果无关。

目前，对于SGLT2i的研究集中在影响肾脏葡萄糖重吸收的基因（例如 SLC5A2）上，但尚未发现SLC5A2变异对SGLT2i治疗的反应之间关系。由于遗传效应小、样本量小、统计能力有限、基因-药物相互作用统计数据不足和混杂因素的解释不充分以及缺乏重复研究，纳入研究的相关性有限。药物遗传学领域仍处于新兴领域，关于基因变异在新型降糖药物治疗效果中发挥的作用仍缺乏研究，需要进一步研究来探索SGLT2转运蛋白遗传变异性是否会影响SGLT2i的治疗结果^[17]。

T2DM是一种代谢性疾病，由外周胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗引起的，从而导致高血糖^[5]。SGLT2参与了肾脏中大部分葡萄糖的重吸收，通过抑制SGLT2来靶向调节肾脏葡萄糖排泄是一种降低高血糖的新选择。这种有益效果的证据不仅来自家族性肾糖尿（FRG）患者，还来自根皮苷，一种从苹果树根皮中分离出来的天然产物，抑制肾葡萄糖重吸收并将葡萄糖从尿液排出。通过糖尿病动物模型已经证实根皮苷与降低血糖、改善胰岛素敏感性有关。但根皮苷被停用，因为它容易水解且肠道吸收不良，并且它对SGLT1和SGLT2是非选择性抑制^[18]。

为了克服以上缺点，通过修饰根皮苷结构得到了根皮苷C-葡萄糖苷衍生物达格列净，其对SGLT2的选择性是SGLT1的1 200倍，完成对T2DM临床前研究和临床实践后，2014年美国FDA批准用于治疗T2DM^[19]。此后又研发出一些新的C-葡萄糖苷衍生物，目前全球已上市的SGLT2i包括：卡格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净、伊格列净、鲁格列净、托格列净^[18]。

与其他降糖药相比，无论T2DM的胰岛素量或敏感性如何，SGLT2i均能显著降低血糖和HbA1c水平^[18]。大量研究表明，它们在单药治疗中可将HbA1c的比例降低0.80~1.03，与其他降糖药联合使用可降低0.71~0.93，且不增加体质量或产生低血糖（这是传统降糖药常见的不良反应）^[9]。

EMPA-REG OUTCOME试验^[20]、CANVAS实验^[21]、DECLARE-TIMI 58实验^[22]这些大规模的临床终点试验均证实了SGLT-2i的心血管保护作用。关于SGLT2i的心血管保护机制有多种理论：SGLT2i增加钠的排泄，从而减少血管内容量，导致收缩压显著降低，后负荷减少，心肌耗氧量减少；SGLT2i也影响神经体液通路，特别是抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使血管紧张素Ⅱ水平下降，达到有效的降压效果；轻度高酮血症导致β-羟基丁酸的吸收和氧化增加，有助于改善心脏功能；所有这些机制都显著降低了心力衰竭（HF）的风险^[9]。研究者进一步比较了SGLT2i对射血分数不同患者的治疗效果，证实了恩格列净和达格列净能改善射血分数降低的心衰患者的心脏及肾脏预后^[23,24]。

在肾脏病领域，EMPEROR-reduced^[24]及DAPA-CKD^[25]实验均证实了恩格列净和达格列净对非糖尿病慢性肾脏疾病患者的肾脏保护作用，有助于慢性肾脏疾病的的治疗及预防。在作用机理上，SGLT2i可降低肾小管葡萄糖吸收、减轻体重、降低收缩压和肾小球内压力、减少白蛋白尿的发生，并减缓肾小球滤过率（eGFR）的降低^[21,26,27]。不仅如此，最近的数据支持SGLT2i可使肾脏氧化应激降低50%以上，减缓血管紧张素原增加并降低NLRP3炎症小体活性^[28-30]。CREDENCE研究检查了患有T2DM和既往慢性肾病患者的肾结局。接受血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素II抑制剂（ARB）的患者被分配到安慰剂组或卡格列净组，卡格列净组肾功能衰竭和心血管事件的风险较低^[27]。eGFR≥30 ml/min的晚期肾病患者被纳入EMPA-REG研究，恩格列净减缓了肾功能衰竭的进展，并且该组临床相关的肾脏事件较少^[31]。

ADA-EASA一致认为，在有明确ASCVD、心力衰竭或慢性肾脏疾病（CKD）的T2DM患者，以及需要减轻体重和过度低血糖问题的患者，建议优先使用SGLT2i和GLP-1受体激动剂（只要估计的eGFR足够）^[18]。

T2DM患者常伴有高脂血症或高尿酸血症。脂血症加速胰岛β细胞恶化，导致血管内皮功能紊乱，加速动脉粥样硬化；高尿酸不仅引发心血管事件的危险，还使肾脏血管收缩，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起高血压。SGLT2i可能会降低甘油三酯水平，这可能是由于提高了胰岛素敏感性以及降低了细胞功能中的糖毒性，从而降低了肝脏合成并增加了富含甘油三酯的脂蛋白的分解代谢^[32]。另外，SGLT2i还抑制肾小管尿酸转运蛋白，减少尿酸重吸收，从而使血尿酸的水平降低10%~15%^[33]。

SGLT2i发生低血糖的风险很低。最常见的副作用是由糖尿引起的真菌感染易感性增加，一般发生在用药初期且程度较轻，抗感染治疗后通常不必停用SGLT2i^[9]。达格列净可能更常见鼻咽炎^[34]。一些临床试验发现达格列净与膀胱癌和乳腺癌风险增加之间存在关联^[35]。T2DM患者很少发生危及生命的糖尿病酮症酸中毒（DKA）,服用SGLT2i期间出现恶心、呕吐、乏力等表现时，应考虑是否发生DKA并积极处理^[36]。CANVAS项目研究发现，在卡格列净组既往有神经病变、截肢和外周血管疾病的患者中，踝关节以下截肢的风险增加^[37]。据报道，在卡格列净使用者中，特别是在eGFR较低且因心血管疾病而使用较多利尿剂的老年患者中，骨矿物质密度损失和骨折风险增加^[38]。

药物遗传学发现遗传差异不仅影响疾病的发生及其进展，还影响所用药物的剂型与剂量、治疗效果以及药物不良反应的风险，这有助于开发个性化药物治疗方法。

SLC5A2中的变异为药物遗传学研究提供了一个有前景的靶标，SGLT2i的研究为糖尿病的治疗带来了福音，其不依赖于内源性胰岛素而发挥降糖作用，还可减轻体重、改善血压和血脂代谢从而保护其他脏器。但对其作用靶点及其基因多态性的研究并不多，可用的少数数据表明SLC5A2变体对SGLT2i治疗的反应没有临床相关差异，尽管有证据表明SGLT2多态性可能在血糖控制中发挥作用以及与T2DM并发症的风险之间存在生物学合理关联，但在遗传信息可能用于T2DM治疗的进一步个性化之前，需要更多证据证明它们对SGLT2i治疗结果的影响。

对SGLT2转运机制及遗传学变异性进行更广泛深入的研究来探讨SGLT2的遗传变异性是否会影响SGLT2i的治疗结果，使SGLT2i能够更加安全、有效的用于T2DM的治疗，具有重大的临床意义。