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巴戟天属植物环烯醚萜类化学成分及生物活性研究进展

沈燚,  张奇,  刘梦琴,  何玉琼,  辛海量,  秦路平,  张巧艳

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文章导航 > 药学实践与服务  > 2020 >  38(2): 110-114, 119
俞月, 路娟, 柴瑞平, 吕欣锴, 邓明慧, 陈曦. 基于抗氧化和抗炎生物效应的生脉注射液质量评价[J]. 药学实践与服务, 2020, 38(2): 143-147. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.201906029
引用本文: 沈燚, 张奇, 刘梦琴, 何玉琼, 辛海量, 秦路平, 张巧艳. 巴戟天属植物环烯醚萜类化学成分及生物活性研究进展[J]. 药学实践与服务, 2020, 38(2): 110-114, 119. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.201907143
shu
YU Yue, LU Juan, CHAI Ruiping, LYU Xinkai, DENG Minghui, CHEN Xi. Quality control and evaluation of Shengmai injection based on anti-oxidant and anti-inflammatory biological effects[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2020, 38(2): 143-147. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.201906029
Citation: SHEN Yi, ZHANG Qi, LIU Mengqin, HE Yuqiong, XIN Hailiang, QIN Luping, ZHANG Qiaoyan. Research on chemical components and biological activities of the iridoids in Morinda genus[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2020, 38(2): 110-114, 119. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.201907143
shu

巴戟天属植物环烯醚萜类化学成分及生物活性研究进展

doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.201907143
  • 1.

    海军军医大学药学院生药学教研室，上海 200433

  • 2.

    福建中医药大学药学院，福州 350122

  • 3.

    浙江中医药大学药学院，杭州 310053

基金项目: 国家自然科学基金项目（U1505226）
详细信息
    作者简介:

    沈　燚，硕士研究生，Email：18065148122@163.com

    秦路平，博士，教授，研究方向：内生真菌的研究，Email：lpqin@zcmu.edu.cn

    通讯作者: 张巧艳，博士，教授，研究方向：生药活性及道地性研究，Email：zqy1965@163.com

  • 中图分类号: R284

Research on chemical components and biological activities of the iridoids in Morinda genus

  • 1.

    Department of Pharmacognosy, School of Pharmacy, Naval Medical University, Shanghai 200433, China

  • 2.

    School of Pharmacy, Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 350122, China

  • 3.

    School of Pharmacy, Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine, Hangzhou 310053, China

摘要

  • 摘要: 茜草科巴戟天属植物在国内外医药中有广泛的应用，主要的药用部位包括根、茎、叶、枝和种子等。通过在线数据库的搜索，本文对巴戟天属环烯醚萜类化学成分及生物活性进行研究总结。迄今为止，已鉴定巴戟天属环烯醚萜类化合物50余种，多具有抗炎镇痛、抗氧化、抗肿瘤、骨保护作用等多种生物活性，以期为巴戟天属环烯醚萜类成分的进一步开发利用提供理论依据。
    Abstract: Morinda genus of Rubiaceae has been widely used in medicine at home and abroad. Many parts of Morinda tree are utilized in research, mainly including roots, stems, leaves, branches and seeds. Through the research of online databases, the chemical components and biological activities of the iridoids in Morinda genus were summarized in this paper. Up to now, more than 50 kinds of iridoids have been identified. In addition, more and more studies proved that Morinda iridoids might benefit human via such anti-inflammatory, antinociceptive, anti-oxidation, anti-tumor and bone protection. The theoretical basis was provided for the further development and utilization of the iridoids in Morinda genus.

  • 生脉注射液临床上常用于辅助治疗心肌梗塞、心源性休克、脓毒症和感染性休克。心肌梗塞引起组织产生大量氧自由基，直接损伤心肌细胞并触发细胞凋亡，免疫介导的炎症损伤会加大心梗范围和心梗损伤[1]。心源性休克激活的炎症反应可诱导产生大量NO，促进细胞凋亡[2]。脓毒血症是由细菌引起的全身性炎症，大量致炎因子破坏机体的免疫平衡，从而导致机体代谢紊乱[3]，严重者可能引起感染性休克。本研究特选择抗氧化及抗炎能力作为生物效应指标，考察生脉注射液质量与生物效应之间的相关性。

    课题组前期对生脉注射液中11种成分[4]进行了指认并进行了定量，均符合药典标准。药理学实验表明，生脉注射液中人参皂苷、木质素和麦冬皂苷等多种化学成分均在细胞及动物模型上表现出良好的抗炎效果[5-8]，且临床研究表明其可以通过抗炎通路发挥对器官损伤的保护作用[9-10]。现今生物效应评价在中药材和中成药质量控制研究中有所应用[11-12]，2015版《中国药典》收录了生物活性测定法作为质量控制标准，如洋地黄生物测定法和黄体生成素生物测定法，说明通过生物效应控制药品质量是可行的。

    抗炎和抗氧化损伤是生脉注射液产生药理作用的重要机制，但现今的质量标准仅对化学成分进行定性定量分析，不能全面体现其整体的药效活性，为此，本研究尝试通过评价其抗氧化能力以及抗炎活性，建立有效的生脉注射液生物学质量控制方法。

    1.   材料

    1.1   试剂与药品

    二苯基苦基苯肼（DPPH，质量分数≥97%，含10%～20%苯，批号：PRPDE-JO，梯希爱（上海）化成工业发展有限公司）；水溶性维生素E (Trolox)、DMEM培养基和磷酸盐缓冲液(PBS)均购自北京Solarbio公司；胎牛血清（FBS，德国PAN Seratech公司）；N-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）、NO检测试剂盒（上海碧云天生物技术有限公司）；无水乙醇（北京化工厂）；水（屈臣氏）。

    9批次生脉注射液分别由5个不同厂家生产，样品详细情况见表1。

    表  1  生脉注射液样品来源、批号及有效成分含量(μg/ml)[4]
    编号生产厂家批号规格人参皂苷Rb1人参皂苷Re人参皂苷Rg1五味子醇甲麦冬皂苷D
    S1A1612040100510 ml/支61.1651.3984.6951.431.48
    S2B16050210 ml/支101.6955.6188.9973.093.42
    S3C1707101410 ml/支56.9944.8780.4236.781.68
    S4C1704042320 ml/支63.1244.5181.5439.631.28
    S5D170425220 ml/支77.1562.1086.1129.053.62
    S6E1709130210 ml/支85.5257.7488.4533.551.40
    S7E1709290310 ml/支80.4341.5286.3637.301.33
    S8E1706110320 ml/支74.8861.0680.0035.181.72
    S9E1705300520 ml/支79.9748.5480.3444.831.59
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    1.2   主要仪器及设备

    电子分析天平（AB265-S，梅托勒-托利多有限公司）；超声波清洗仪（B25-12DT，宁波新芝生物科技股份有限公司）；TS-2000A脱色摇床（海门市其林贝尔仪器制造有限公司）；96孔板、多功能连续波长酶标仪（InfiniteM1000，TECAN公司）；低速离心机（SC-3610，安徽中科中佳科学仪器有限公司）；二氧化碳培养箱（MCO-15AC，三洋电机株式会社）。

    1.3   细胞培养

    RAW264.7细胞为小鼠单核巨噬细胞，购于中国医学科学院基础医学研究所细胞中心。培养条件：完全培养基为含10%FBS的DMEM培养基，在37℃含5% CO2的培养箱中培养。每天换液，细胞生长达对数生长期时，传代（传代比例为1:6）并开展实验，实验用细胞控制在10代以内。

    2.   方法与结果

    2.1   DPPH法评价生脉注射液质量

    2.1.1   实验过程

    取96孔板，每孔依次加入100 μl初浓度2.0%的受试液、100 μl 0.5 mmol/L DPPH溶液，震荡均匀后避光反应20 min。

    测定方法：每孔依次加入100 μl受试液和DPPH溶液，在摇床上振荡均匀，避光反应20 min后，用酶标仪测定波长在517 nm处的吸光度。

    2.1.2   方法学考察

    考察内容：①线性关系：分别吸取样品编号为S9的药液，用纯水定容得到浓度为8%的生脉注射液受试液。逐级稀释，测定其吸光度并计算该浓度下的平均吸光度。以终浓度为横坐标（X），平均吸光度为纵坐标（Y），绘制标准曲线，得到的线性关系方程为Y=-0.2081X+1.2209（r=0.9996）（图1-A），表明生脉注射液具有较强的DPPH自由基清除能力且具有浓度依赖性，体积浓度和平均吸光度具有良好的线性关系，在0%~2.0%范围内线性关系良好。②精密度：取样品S9，配制得到浓度2.0%的受试液，设置平行复孔，按照“2.1.1”项下操作测定吸光度，计算其吸光度的RSD值为2.25%（见表2），表明该方法满足方法学精密度要求。③重复性：取样品S9，配制得到浓度2.0%的受试液，设置平行复孔，按照"2.1.1“项下操作测定吸光度，计算其平均吸光度的RSD值为2.21%（见表2），表明该方法满足方法学重复性要求。④稳定性：取样品S9，分别于0、4、8、24、48和72 h，配制得到浓度2.0%的受试液，设置平行复孔，按照“2.1.1”项下操作测定吸光度，计算其平均吸光度的RSD值为2.47%（见表3），表明该方法在72 h内稳定性良好。

    图  1  生脉注射液抗氧化生物活性评价
    A. 生脉注射液对DPPH清除作用的标准曲线；B. Trolox对DPPH清除作用的标准曲线；C. 1.0%各批次生脉注射液相当于Trolox的量（mmol/L）
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    表  2  1.0%生脉注射液对DPPH清除作用的精密度和重复性考察
    编号精密度试验重复性试验
    吸光度均值RSD(%)吸光度均值RSD(%)
    11.063 41.087 92.251.138 91.135 62.22
    21.115 61.175 6
    31.098 31.135 7
    41.114 31.096 7
    51.064 91.129 2
    61.070 91.137 7
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    表  3  1.0%生脉注射液对DPPH的清除作用的稳定性
    时间吸光度均值RSD(%)
    01.038 51.078 82.47
    41.105 7
    81.072 2
    241.080 5
    481.065 7
    721.110 0
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    2.1.3   生脉注射液抗氧化生物活性的质量评价

    精密称定Trolox，加入100 μl无水乙醇溶解，纯水定容，得到初浓度为15.46 mmol/L的Trolox溶液。将其逐级稀释，按照“2.1.1“项下操作测定并计算平均吸光度，以终浓度为横坐标（X），平均吸光度为纵坐标（Y），绘制标准曲线。得到的线性关系方程为Y=–0.0789X+1.1674（r=0.9951）（见图1-B），表明Trolox清除DPPH能力在作用浓度0.43~5.56 mmol/L范围内具有良好线性关系。

    将9批次生脉注射液清除DPPH自由基的结果与Trolox比较，折算得到各批次生脉注射液相当于水溶性Trolox的作用浓度（见图1-C）。结果表明，终浓度1.0%的各批次生脉注射液清除自由基能力相对于Trolox作用浓度范围为1.2~1.9 mmol/L，在清除自由基即抗氧化能力方各批次不存在较大差异。

    2.2   Griess试剂盒评价生脉注射液的抗炎活性

    2.2.1   Griess试剂盒测定生脉注射液抑制NO释放能力

    使用完全培养基配制为1.2%的生脉注射液样品溶液，及初浓度100μg/ml的LPS样品溶液。

    取对数生长期的RAW264.7细胞，制备成2×106个/ml的细胞悬液，以每孔100 μl注入96孔板。培养24 h后，弃去培养基，每孔加入100 μl样品溶液和100 μl的LPS溶液，孵育24 h后吸取50 μl上清液，按照Griess试剂盒说明书操作，用酶标仪测定波长540 nm处的吸光度。

    2.2.2   方法学考察

    考察内容：①线性关系：精密吸取样品编号为S6的药液，用完全培养基制成浓度为4.0%的溶液。逐级稀释，测定吸光度并计算该浓度下的平均吸光度。以终浓度为横坐标（X），平均吸光度为纵坐标（Y），绘制标准曲线。得到线性方程为Y=–0.033ln(X)+0.243（r=0.9961）（见图2-A），表明生脉注射液具有良好的NO分泌抑制能力并具有浓度依赖性，终浓度和平均吸光度之间具有良好的线性关系，在0.2%~2.0%范围内线性关系良好。②精密度：取样品S6，配制得到浓度为1.2%的受试液，设置平行复孔，按照“2.1.1“项下操作测定吸光度，计算其吸光度的RSD值为1.71%（见表4），表明该法满足方法学精密度要求。③重复性：取样品S6，配制得到浓度为1.2%的受试液，设置平行复孔，按照“2.1.1“项下操作测定吸光度，计算其平均吸光度的RSD值为2.79%（见表4），表明该法满足方法学重复性要求。④稳定性：取样品S6，分别于0、4、8、24和48 h时，配制得到浓度1.2%的溶液，设置平行复孔，按照“2.1.1”项下操作测定吸光度，计算其平均吸光度的RSD值为2.66%（见表5），表明该方法在48 h内稳定性良好。

    图  2  生脉注射液抗炎活性评价
    A. 生脉注射液对RAW264.7细胞分泌NO的标准曲线；B. L-NAME对RAW 264.7细胞分泌NO的标准曲线；C. 0.60%各批次生脉注射液相当于L-NAME的量（mmol/L）
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    表  4  1.2%生脉注射液对LPS刺激264.7细胞分泌NO的精密度和重复性考察
    编号精密度试验重复性试验
    吸光度均值RSD(%)吸光度均值RSD(%)
    10.276 00.272 91.710.272 90.285 02.79
    20.272 30.281 1
    30.265 00.289 0
    40.276 10.291 6
    50.275 00.290 6
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    表  5  1.2%生脉注射液对LPS刺激264.7细胞分泌NO的稳定性考察
    时间吸光度均值RSD(%)
    00.264 50.262 32.66
    20.273 6
    40.257 4
    240.257 4
    480.258 6
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    2.2.3   生脉注射液抗炎生物活性的质量评价

    精密称定eNOS抑制剂L-NAME，逐级稀释，按照“2.1.1“项下操作，测定并计算平均吸光度，以终浓度为横坐标（X），平均吸光度为纵坐标（Y），绘制标准曲线。得到线性关系方程为Y=–0.052ln(X)+0.152（r=0.9957）（见图2-B），表明L-NAME抑制NO分泌能力在0.05~0.55 mmol/L范围内具有良好线性关系。

    将9批次生脉注射液抑制NO分泌能力的结果与L-NAME比较，折算得到各批次生脉注射液相对于L-NAME的作用浓度（见图2-C）。

    结果显示，除S2和S8样品外，终浓度0.6%的各批次生脉注射液对应的L-NAME浓度范围均在0.06~0.16 mmol/L范围内，表明在抑制NO分泌能力即抗炎能力方面S2和S8与其他样品存在较大差异。其中S2对应的L-NAME浓度远高于其他样品，其抗炎活性远高于其他样品组，推测这可能与化学成分含量差异有关，需要后续的实验加以证实。

    3.   讨论

    3.1   实验方法及阳性对照药的选择

    测定抗氧化活性常用的方法有氧化自由基吸收能力（ORAC）、二苯基苦基苯肼（DPPH）法和总抗氧化能力检测（ABTS）法等，本实验首先采用DPPH法测定抗氧化能力，该方法操作简便，常用于体外评价化合物的抗氧化活性，其中Trolox和维生素C是常用的抗氧化剂对照药[13-14]，但相较之下，Trolox可通过清除自由基产生抗氧化机制，且具有剂量依赖性[15]，而维生素C稳定性较Trolox差，所以该方法选择了该药作为阳性对照。内皮型一氧化氮合酶（eNOS）诱导产生NO是NO产生的重要途径[16]，L-NAME作为eNOS抑制剂，选择其作为对照药可以更加直观地评价药物对细胞产生NO的抑制能力。

    3.2   结果分析

    参考2015版药典生物测定方法，该试验通过测定生脉注射液的抗炎和抗氧化能力，初步建立了生脉注射液的生物效应质量控制方法，该方法不仅能满足方法学要求，而且可以克服现行质量控制方法的局限性，还可以有效的评价中药复方制剂在治疗过程中产生的效应强度，实现“质-量-效”的有效结合[17]。

    4.   展望

    中药复方是一个组分复杂，不仅化学成分复杂，未知组分众多，而且其可能通过不同成分的配伍产生作用机制，即其药理机制不是单一化学成分能够阐明的，因此，仅对中药复方的化学成分进行评价难以对其成分及作用进行全面阐述。生物效应质量控制方法能对中药复方的整体组分药效进行把控，从药理活性方面评价中药复方质量，弥补现有质控方法的不足。在生物效应质控方法建立过程中，应注意以下问题：①质控方法应根据药效及药理机制研究选择合适的生物效应指标，充分反映该药的药理活性特征；②选择的对照药应具有足够的专属性、关联性和可测性，能够充分准确地反映药物的生物效应[18-20]。参考已有的生物质量控制研究[11，21]并对生脉注射液可能的药理活性进行筛选，对此进行考察。重点考察其方法学验证，结果显示该方法可行性高，方法学符合生物效应评价要求，可以反映生脉注射液的整体生物效应。但抗炎活性的测定实验要求较高的实验操作，且该方法对中药复方的整体生物活性进行测定，并未对可能产生药理活性的化学组分和含量进行探究和测定，可能产生药理活性的化学成分及作用机制尚不明确，值得后续的探讨。

  • 表  1  巴戟天属植物中的环烯醚萜类化合物

    序号. 化合物名称 分子式 巴戟天属 植物部位 参考文献
    1 香茅苷（citrifolinoside） C27H30O17 M. citrifolia 叶 [4]
    2 骨化三醇A-1（citrifolinin A-1） C34H42O23 M. citrifolia 叶 [4]
    3 oruwacin C21H18O8 M. lucida 叶 [5]
    4 phumericin C15H14O6 M. lucida 叶 [5]
    5 车叶草苷（asperuloside） C18H22O11 M. citrifolia 果实、叶和根 [6-9]
    M. officinalis 叶 [10]
    M. corera 叶 [10]
    6 水晶兰苷（monotropein） C16H22O11 M. officinalis 根 [8]
    7 车叶草苷四乙酸脂（asperuloside tetraacetate） C26H30O15 M. officinalis 根 [8]
    8 车叶草苷酸（asperulosidic acid） C18H24O12 M. officinalis 根 [9]
    M. citrifolia 叶、果实 [7, 10]
    M. corera 果实 [11]
    9 去乙酰基车叶草苷（deacetyl asperuloside） C16H20O11 M. corera 叶 [9]
    10 去乙酰基车叶草苷酸（deacetyl asperulosidic acid） C16H22O11 M. officinalis 根 [9]
    11 morofficinaloside C17H26O11 M. officinalis 根 [9]
    12 morindolide C9H12O3 M. officinalis 根 [9]
    13 6-O-acetylscandoside C18H24O12 M. corera 叶和枝 [10]
    14 10-O-乙酰基水晶兰苷（10-O-acetylmonotropein） C18H24O12 M. corera 叶和枝 [10]
    15 yopaaosides A C27H28O15 M. corera 叶和枝 [10]
    16 yopaaosides B C26H28O14 M. corera 叶和枝 [10]
    17 yopaaosides C C17H26O12 M. corera 叶和枝 [10]
    18 香茅苷A（citrifolinoside A） C26H28O14 M. citrifolia 叶 [11]
    19 6α-hydroxyadoxoside C17H26O11 M. citrifolia 果实 [12]
    20 6β,7β-epoxy-8-epi-splendoside C17H24O12 M. citrifolia 果实 [12]
    21 morindacin C10H14O5 M. citrifolia 果实 [13]
    22 epoxygaertneroside C26H28O14 M. morindoides 叶 [14]
    23 epoxymethoxygaertneroside C27H30O15 M. morindoides 叶 [14]
    24 gaertneroside C26H28O13 M. morindoides 叶 [14]
    25 dehydrogaertneroside C26H26O13 M. morindoides 叶 [14]
    26 6-acetylgaertneroside C28H30O14 M. morindoides 叶 [14]
    27 dehydromethoxygaertneroside C27H28O14 M. morindoides 叶 [14]
    28 gaertneric acid C25H26O13 M. morindoides 叶 [14]
    29 dehydroepoxymethoxy-gaertneroside C27H28O15 M. citrifolia - [15]
    30 citrifoside C16H22O10 M. citrifolia 叶 [16]
    31 鸡矢藤苷甲酯（scandoside methyl ester） C17H24O11 M. citrifolia 果实 [17]
    32 9-epi-6α-methoxy geniposidic acid C17H24O11 M. citrifolia 果实 [17]
    33 tinctoroid C19H26O10 M. tinctoria 根 [18]
    34 morintoside A C20H26O13 M. tomentosa 叶 [19]
    35 morintoside B C26H26O14 M. tomentosa 叶 [19]
    36 umbellatolides A C9H12O4 M. umbellata 地上部分 [20]
    37 umbellatolides B C9H12O4 M. umbellata 地上部分 [20]
    38 longifolides A C9H12O4 M. longifolia 叶和枝 [21]
    39 longifolides B C9H12O4 M. longifolia 叶和枝 [21]
    40 molucidin C21H18O8 M. lucida. 叶 [22]
    41 ML-2-3 C20H16O8 M. lucida. 叶 [23]
    42 ML-F52 C22H20O8 M. lucida. 叶 [23]
    43 morinlongoside C C21H30O15 M. longissima 根 [24]
    44 10-dimethoxyfermiloside C19H28O12 M. citrifolia 果实 [25]
    45 4-epi-dunnisinin C11H14O5 M. citrifolia 果实 [26]
    46 骨化三醇Ba（citrifolinin Ba） C17H22O12 M. citrifolia 叶 [27]
    47 骨化三醇Bb（citrifolinin Bb） C17H22O12 M. citrifolia 叶 [27]
    48 morinipticoside C26H26O14 M. elliptica 叶和枝 [28]
    49 车叶草苷酸甲酯（asperulosidic acid methyl ester） C17H24O11 M. citrifolia 果实和叶 [29]
    50 马钱苷酸（loganic acid） C16H24O10 M. citrifolia 籽 [30]
    51 rhodolatouside C20H30O11 M. citrifolia 籽 [30]
    52 6-acetylmethoxygaertneroside C29H32O15 M. morindoides 叶 [31]
    53 骨化三醇A（citrifolinin A） C27H28O14 M. citrifolia 叶 [32]
    54 borreriagenin C10H14O5 M. citrifolia 果实 [15]
    55 4-epi-borreriagenin C10H14O5 M. citrifolia 果实 [33]
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出版历程
  • 收稿日期:  2019-07-30
  • 修回日期:  2020-02-06
  • 网络出版日期:  2020-04-23
  • 刊出日期:  2020-03-01

巴戟天属植物环烯醚萜类化学成分及生物活性研究进展

doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.201907143
  • 1. 海军军医大学药学院生药学教研室，上海 200433
  • 2. 福建中医药大学药学院，福州 350122
  • 3. 浙江中医药大学药学院，杭州 310053
    • 基金项目:  国家自然科学基金项目（U1505226）
    作者简介:

    沈　燚，硕士研究生，Email：18065148122@163.com

    秦路平，博士，教授，研究方向：内生真菌的研究，Email：lpqin@zcmu.edu.cn

    通讯作者: 张巧艳，博士，教授，研究方向：生药活性及道地性研究，Email：zqy1965@163.com
  • 收稿日期: 2019-07-30
  • 修回日期: 2020-02-06
  • 网络出版日期: 2020-04-23
  • 刊出日期: 2020-03-01

  • 中图分类号: R284

摘要: 茜草科巴戟天属植物在国内外医药中有广泛的应用，主要的药用部位包括根、茎、叶、枝和种子等。通过在线数据库的搜索，本文对巴戟天属环烯醚萜类化学成分及生物活性进行研究总结。迄今为止，已鉴定巴戟天属环烯醚萜类化合物50余种，多具有抗炎镇痛、抗氧化、抗肿瘤、骨保护作用等多种生物活性，以期为巴戟天属环烯醚萜类成分的进一步开发利用提供理论依据。

English Abstract

俞月, 路娟, 柴瑞平, 吕欣锴, 邓明慧, 陈曦. 基于抗氧化和抗炎生物效应的生脉注射液质量评价[J]. 药学实践与服务, 2020, 38(2): 143-147. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.201906029
引用本文: 沈燚, 张奇, 刘梦琴, 何玉琼, 辛海量, 秦路平, 张巧艳. 巴戟天属植物环烯醚萜类化学成分及生物活性研究进展[J]. 药学实践与服务, 2020, 38(2): 110-114, 119. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.201907143
shu
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Citation: SHEN Yi, ZHANG Qi, LIU Mengqin, HE Yuqiong, XIN Hailiang, QIN Luping, ZHANG Qiaoyan. Research on chemical components and biological activities of the iridoids in Morinda genus[J]. Journal of Pharmaceutical Practice and Service, 2020, 38(2): 110-114, 119. doi: 10.3969/j.issn.1006-0111.201907143
shu

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  • 巴戟天属（Morinda）系茜草科（Rubiaceae）植物，据中国植物志记载，在全世界约有102种，分布于热带、亚热带和温带地区，其中我国主要分布在广东、广西、福建和海南等地[1]。该属植物中研究较多的有巴戟天M. officinalis How.、海巴戟（诺丽）M. citrifolia L.、M. lucida B.、假巴戟M. shuhuaensis C.Y.Chen et M.S.Huang、羊角藤M. umbellata L.、M. corera、M. morindoides等。而巴戟天属植物国内外品种差异较大，入药部位也有差异，如根、叶、果实等均可，多用于传统民间用药，主要具有补肝肾、强筋骨、祛风湿的作用。

    巴戟天属植物中主要由多糖、蒽醌、环烯醚萜类、寡糖等成分，具有广泛的药理活性，如环烯醚萜类化合物，巴戟天中水晶兰苷具有确切的抗炎镇痛的作用，近年来对其抗骨质疏松的研究也日渐成熟，这与其祛风湿、强筋骨作用具有密切关系[2-3]。本文总结了国内外近几十年来对巴戟天属环烯醚萜类化学成分及其生物活性方面的研究，对环烯醚萜类成分的研究概况进行综述。

    • 1.   巴戟天属植物中的环烯醚萜类成分

    • 环烯醚萜类化合物在巴戟天属植物中的数量较多，分布较广，是巴戟天属植物中主要活性成分之一。环烯醚萜类成分主要从巴戟天M. officinalis How.、海巴戟（诺丽）M. citrifolia L.、M. lucida B.、假巴戟M. shuhuaensis C.Y.Chen et M.S.Huang、羊角藤M. umbellata L.、M. corera、M. morindoides等植物的根、枝、叶和果实中分离得到的环烯醚萜类化合物。迄今为止，从该属植物中分离得到了50余种环烯醚萜类成分，其来源、结构见表1。

      表 1  巴戟天属植物中的环烯醚萜类化合物

      序号. 化合物名称 分子式 巴戟天属 植物部位 参考文献
      1 香茅苷（citrifolinoside） C27H30O17 M. citrifolia 叶 [4]
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      3 oruwacin C21H18O8 M. lucida 叶 [5]
      4 phumericin C15H14O6 M. lucida 叶 [5]
      5 车叶草苷（asperuloside） C18H22O11 M. citrifolia 果实、叶和根 [6-9]
      M. officinalis 叶 [10]
      M. corera 叶 [10]
      6 水晶兰苷（monotropein） C16H22O11 M. officinalis 根 [8]
      7 车叶草苷四乙酸脂（asperuloside tetraacetate） C26H30O15 M. officinalis 根 [8]
      8 车叶草苷酸（asperulosidic acid） C18H24O12 M. officinalis 根 [9]
      M. citrifolia 叶、果实 [7, 10]
      M. corera 果实 [11]
      9 去乙酰基车叶草苷（deacetyl asperuloside） C16H20O11 M. corera 叶 [9]
      10 去乙酰基车叶草苷酸（deacetyl asperulosidic acid） C16H22O11 M. officinalis 根 [9]
      11 morofficinaloside C17H26O11 M. officinalis 根 [9]
      12 morindolide C9H12O3 M. officinalis 根 [9]
      13 6-O-acetylscandoside C18H24O12 M. corera 叶和枝 [10]
      14 10-O-乙酰基水晶兰苷（10-O-acetylmonotropein） C18H24O12 M. corera 叶和枝 [10]
      15 yopaaosides A C27H28O15 M. corera 叶和枝 [10]
      16 yopaaosides B C26H28O14 M. corera 叶和枝 [10]
      17 yopaaosides C C17H26O12 M. corera 叶和枝 [10]
      18 香茅苷A（citrifolinoside A） C26H28O14 M. citrifolia 叶 [11]
      19 6α-hydroxyadoxoside C17H26O11 M. citrifolia 果实 [12]
      20 6β,7β-epoxy-8-epi-splendoside C17H24O12 M. citrifolia 果实 [12]
      21 morindacin C10H14O5 M. citrifolia 果实 [13]
      22 epoxygaertneroside C26H28O14 M. morindoides 叶 [14]
      23 epoxymethoxygaertneroside C27H30O15 M. morindoides 叶 [14]
      24 gaertneroside C26H28O13 M. morindoides 叶 [14]
      25 dehydrogaertneroside C26H26O13 M. morindoides 叶 [14]
      26 6-acetylgaertneroside C28H30O14 M. morindoides 叶 [14]
      27 dehydromethoxygaertneroside C27H28O14 M. morindoides 叶 [14]
      28 gaertneric acid C25H26O13 M. morindoides 叶 [14]
      29 dehydroepoxymethoxy-gaertneroside C27H28O15 M. citrifolia - [15]
      30 citrifoside C16H22O10 M. citrifolia 叶 [16]
      31 鸡矢藤苷甲酯（scandoside methyl ester） C17H24O11 M. citrifolia 果实 [17]
      32 9-epi-6α-methoxy geniposidic acid C17H24O11 M. citrifolia 果实 [17]
      33 tinctoroid C19H26O10 M. tinctoria 根 [18]
      34 morintoside A C20H26O13 M. tomentosa 叶 [19]
      35 morintoside B C26H26O14 M. tomentosa 叶 [19]
      36 umbellatolides A C9H12O4 M. umbellata 地上部分 [20]
      37 umbellatolides B C9H12O4 M. umbellata 地上部分 [20]
      38 longifolides A C9H12O4 M. longifolia 叶和枝 [21]
      39 longifolides B C9H12O4 M. longifolia 叶和枝 [21]
      40 molucidin C21H18O8 M. lucida. 叶 [22]
      41 ML-2-3 C20H16O8 M. lucida. 叶 [23]
      42 ML-F52 C22H20O8 M. lucida. 叶 [23]
      43 morinlongoside C C21H30O15 M. longissima 根 [24]
      44 10-dimethoxyfermiloside C19H28O12 M. citrifolia 果实 [25]
      45 4-epi-dunnisinin C11H14O5 M. citrifolia 果实 [26]
      46 骨化三醇Ba（citrifolinin Ba） C17H22O12 M. citrifolia 叶 [27]
      47 骨化三醇Bb（citrifolinin Bb） C17H22O12 M. citrifolia 叶 [27]
      48 morinipticoside C26H26O14 M. elliptica 叶和枝 [28]
      49 车叶草苷酸甲酯（asperulosidic acid methyl ester） C17H24O11 M. citrifolia 果实和叶 [29]
      50 马钱苷酸（loganic acid） C16H24O10 M. citrifolia 籽 [30]
      51 rhodolatouside C20H30O11 M. citrifolia 籽 [30]
      52 6-acetylmethoxygaertneroside C29H32O15 M. morindoides 叶 [31]
      53 骨化三醇A（citrifolinin A） C27H28O14 M. citrifolia 叶 [32]
      54 borreriagenin C10H14O5 M. citrifolia 果实 [15]
      55 4-epi-borreriagenin C10H14O5 M. citrifolia 果实 [33]
    2.   巴戟天属植物中环烯醚萜类成分的生物活性研究

      2.1.   抗炎镇痛

    • 研究表明，小鼠醋酸扭体模型和二甲苯耳肿胀模型证明水晶兰苷具有确切的镇痛和抗炎作用[2]；水晶兰苷能够抑制脂多糖（LPS）诱导的RAW264.7巨噬细胞肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）的mRNA表达，降低核因子NF-κB的活性[34]。以上结果表明水晶兰苷具有确切的抗炎镇痛的作用。

      • 2.2.   骨保护作用

    • 巴戟天中分离得到的水晶兰苷首先通过下调体内膝关节滑液中的促炎性细胞因子表现出软骨保护活性，并对体外培养的大鼠骨关节炎软骨细胞具有抗凋亡和抗分解代谢作用，有效的抑制IL-1β诱导的骨关节炎软骨细胞的凋亡和分解代谢[35]；而水晶兰苷作用于卵巢切除术诱导的小鼠骨质疏松症后，小鼠的骨矿物质含量、骨矿物质密度、骨体积分数均明显增加，骨微结构明显改善；且作用于成骨MC3T3-E1细胞后，细胞的矿化和碱性磷酸酶（ALP）活性显著增加[3]。综合以上结果，表明水晶兰苷具有抗骨质疏松的作用。

      • 2.3.   抗肿瘤

    • 研究表明，巴戟天属植物环烯醚萜类成分具有一定的抗肿瘤活性，对肿瘤细胞具有一定的抑制作用。如Sang等[11, 36]从海巴戟的叶子分离出香茅苷和骨化三醇A，能显著抑制紫外线诱导的、在肿瘤诱发和生长中起重要作用的蛋白活化剂AP-1的活性。同时Frew等[37]研究发现，半抑制浓度IC50为2.0 mmol的车叶草苷对磷脂酰肌醇-3-活化醇素（PtdIns-3-K，肿瘤形成过程中的一种重要的蛋白酶）活性也有抑制作用。Akihisa等[17]又通过实验发现，9-epi-6α-methoxy geniposidic acid、车叶草苷酸、鸡矢藤苷甲酯在100 μmol下黑色素含量降低34%～49%，对黑色素瘤细胞展现了较强的抑制作用。

      • 2.4.   抗氧化

    • 骨化三醇Ba和骨化三醇Bb首次从海巴戟叶中分离，并通过实验发现30 μmol的浓度即能清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基[27]。而6β-7β-epoxy-8-epi-splendoside和6α-hydroxyadoxo- side则无清除DPPH自由基和过氧化亚硝酸离子（ONOO.）的作用[12]。

      • 2.5.   泄下作用

    • 小鼠服用水晶兰苷后，其半数有效量ED50大于0.5 g/kg时，出现缓泻作用[38]。而Shen等[39]在巴戟天环烯醚萜苷的组织分布实验中发现，水晶兰苷和去乙酰基车叶草苷酸给药后主要分布在大鼠的肠道中。以上结果表明，水晶兰苷可能通过影响肠道中的菌群，从而使小鼠出现缓泻的作用。

      • 2.6.   改善血液流动性

    • 探究海巴戟天果实提取物（MCF-ext，其中的一种活性化合物是环烯醚萜苷，即车叶草苷酸）对血液聚集和纤维蛋白溶解的影响，结果显示MCF-ext能够抑制聚凝胺诱导的红细胞聚集和凝血酶活性[40]。这一发现表明了MCF-ext可作为一种潜在有用的健康食品，同时可对车叶草苷酸进行深入的研究，发掘其改善血液流动性等相关疾病的作用机制，为血液疾病的防治提供新的治疗策略。

      • 2.7.   抗疟疾

    • Tamura等[31]在M. morindoides的甲醇提取物中分离得到的新型的苯丙素结合环烯醚萜类化合物6-Acetylmethoxygaertneroside，已知化合物6-Acetylgaertneroside、Dehydromethoxygaertneroside 和Methoxygaertneroside均具有抗疟疾的作用（IC50分别为0.1、4.1、21.9、0.04 μmol）。以上结果表明环烯醚萜类成分抗疟疾的作用，可能与结构中苯丙素的结合存在一定的关系。

      • 2.8.   补体抑制作用

    • Cimanga等[14]研究发现，Gaertneroside、6-acetylgaertneroside和gaertneric acid具有抑制补体系统经典途径激活的作用，且其IC50值为58～69 mmol，效果显著。

      • 2.9.   抗锥虫病

    • Suzuki等[22]从M. lucida叶的三氯甲烷部分分离纯化得到molucidin，通过实验进一步证明molucidin具有很强的抗锥虫活性，其IC50值为1.27 μmol。同时对正常细胞系和癌细胞系的细胞毒性进行研究，结果表明molucidin对两种正常成纤维细胞的选择性指数（SI）大于4.73；又采用molucidin和oregonin进行结构-活性关系研究，结果表明其与日本桤木的抗锥虫活性成分相同。

      • 2.10.   免疫激活

    • Murata等[41]发现M. citrifolia果实提取物（Noni-ext）能抑制细胞介导的免疫抑制；并能促进艾氏癌荷瘤小鼠中IL-2的产生，激活正常小鼠中的自然杀伤细胞。结果表明，Noni-ext对细胞介导免疫的恢复具有多重作用。此外，从Noni-ext活性成分中分离得到去乙酰车叶草苷酸，发现其能减轻耳肿胀度，并消除IL-2产生的抑制，且与Noni-ext相同的方式激活自然杀伤细胞。以上结果表明，去乙酰车叶草苷酸具有免疫调节的作用，同时还具有一定的抗炎作用。

      • 2.11.   抗阿米巴活性

    • 刚果民主共和国使用M. morindoides叶子，传统用来治疗阿米巴病，Cimanga等[42]从M. morindoides叶中获得的80%甲醇提取物，从中分离得到的5种环烯醚萜类化合物，淫羊藿苷、methoxygaertneroside、葛根素、乙酰胆碱和高芥酸，结果显示具有抗阿米巴药理活性，且在250 μg/ml的最高测试浓度下，所有化合物均对MT-4细胞没有任何毒性作用。

    3.   小结

    • 巴戟天属植物虽为传统的药物，但由于环烯醚萜是一类生物活性较强、药效较为特殊的化合物，因而在国内外的应用十分广泛，其化学成分和药理活性的研究也是备受关注。Shen等[39]研究发现，环烯醚萜苷给药后主要分布在胃肠道、性腺、下丘脑等组织器官，至于其是否能在上述部位发挥药理作用，都有待进一步考察。譬如主要分布在胃肠道中，它是否跟近年来研究火热的肠道菌群有联系，因此，对巴戟天属的环烯醚萜化合物进行更加深入的研究，尤其是近年对海巴戟和巴戟天的研究越来越多，继续探究其药理活性及深入的机制研究，为将其开发成新药提供理论基础。

参考文献 (42)

目录

  • 全文HTML

  • 1.   巴戟天属植物中的环烯醚萜类成分
  • 2.   巴戟天属植物中环烯醚萜类成分的生物活性研究

  • 2.1.   抗炎镇痛

  • 2.2.   骨保护作用

  • 2.3.   抗肿瘤

  • 2.4.   抗氧化

  • 2.5.   泄下作用

  • 2.6.   改善血液流动性

  • 2.7.   抗疟疾

  • 2.8.   补体抑制作用

  • 2.9.   抗锥虫病

  • 2.10.   免疫激活

  • 2.11.   抗阿米巴活性

  • 3.   小结

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