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患者，男，74岁，患多发性骨髓瘤4年余。2018年3月起发病至2022年1月先后进行BDT、PADT、RCAD、IRD、PD和BD方案治疗，2022年1月11日拟“多发性骨髓瘤（IgAκ型）ISS分期Ⅲ期，DS分期ⅢB期”收治入上海市杨浦区市东医院（本院）。体格检查：神志清，全身皮肤可见散在疱疹，伴色素沉着，下肢尤为明显，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，大小便正常，此次病程中一般状况良好。2022-01-14上午10:00给予0.9%氯化钠注射液500 ml+达雷妥尤单抗400 mg（商品名兆珂，规格400 mg/20 ml，批号LGS2G07，Janssen-CilagInternationalNV，Cilag AG）静滴治疗，床边心电监护，氧气吸入，控制补液速率初始速度（第1个小时）50 ml/h滴注，后以50 ml/h逐渐增加滴注速率。用药1.5 h后患者突感发冷、发抖，呼吸急促，肢体末梢循环差。立刻停药，更换输液皮条，调高氧流量5 L/min，抬高床头，进行心电监护，同时给予异丙嗪12.5 mg肌内注射抗过敏。3 min后患者症状仍未缓解，呼吸急促，肢体末梢循环差，立即给予布地奈德1 mg雾化吸入，喘定0.25 g+0.9%氯化钠注射液10 ml静脉推注对症处理，同时给予地塞米松5 mg+0.9%氯化钠注射液10 ml静脉推注抗过敏。心电监护显示：血压160/96 mmHg，心率140次/min，氧饱和度（SPO2）81%～95%，呼吸36次/min。10 min后患者仍呼吸急促，感胸闷，给予连接常规输液，0.9%氯化钠注射液100 ml+甲强龙80 mg缓慢泵入维持，双腔鼻导管吸氧，氧流量：8 L/min。15 min后患者逐渐好转，呼吸平稳，血氧饱和度（SPO2）升至98%~100%，血压恢复至130/70 mmHg，心率101次/min，呼吸25次/min（图1）。综合分析考虑后为3级输注相关反应（IRRs），1 h后重新开始使用达雷妥尤单抗，密切监测患者情况，控制补液速率初始速度（第1个小时）50 ml/h滴注，后以5 ml/h缓慢增加滴注速率，最终速率控制在75 ml/h。后继续使用达雷妥尤单抗1.2 g/qw×5次并联合激素抗肿瘤，期间补液速度最快120 ml/h，患者未再次出现输注反应。2022-11-09患者因病情恶化再次入本院治疗，伴有带状疱疹再激活。重启化疗方案期间，患者于2022-11-10下午14:30予0.9%氯化钠注射液500 ml+达雷妥尤单抗400 mg静滴治疗，床边心电监护，氧气吸入，控制补液速率初始速度（第1个小时）50 ml/h滴注，后以10 ml/h逐渐增加滴注速率。用药1.25 h后患者突感发冷、发抖，呼吸急促。立刻停药，更换输液皮条，调高氧流量5 L/min，抬高床头，进行心电监护。心电监护显示：血压158/74 mmHg，心率95次/min，SPO2 95%，呼吸24次/min。给予连接常规输液，0.9%氯化钠注射液100 ml+甲强龙80 mg缓慢泵入维持，双腔鼻导管吸氧，氧流量：8 L/min。15 min后患者逐渐好转，呼吸平稳，SPO2升至98%~100%，血压恢复至138/75 mmHg，心率78次/min，呼吸20次/min（图2）。综合分析考虑后为2级IRRs，15 min后重新开始使用达雷妥尤单抗，密切监测患者情况，控制补液速率初始速度（第1个小时）30 ml/h滴注，后以10 ml/h缓慢增加滴注速率，最终速率控制在120 ml/h。该患者此前无药物、食物过敏史，但曾多次多方案化疗，身体状况尚可，使用靶向药物期间适当减少剂量治疗。且根据指南进行相关预处理，于化疗前1 h予静脉注射100 mg甲泼尼龙琥珀酸钠降低药品不良反应（ADRs）的发生；口服0.3 g布洛芬缓释胶囊防止发热；口服20 mg盐酸西替利嗪片预防过敏降低IRRs风险。化疗后2 d每日口服25 mg醋酸泼尼松片降低迟发性IRRs的风险。还有水化碱化、预防呕吐、保护粘膜、保肝保肾，利尿减轻心脏负荷等功能；监测血压及生命体征。
图 1 患者发生输注反应及救治过程
图 2 患者发生第2次输注反应及救治过程
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达雷妥尤单抗是全球首个获批的靶向药物（anti-CD38），其适应证为：①单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者，患者既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展。②与来那度胺和地塞米松联合使用或与硼替佐米和地塞米松联合使用治疗既往至少接受过一线治疗的多发性骨髓瘤成年患者。③与来那度胺和地塞米松联合用药或与硼替佐米、美法仑和泼尼松联合用药治疗不适合自体干细胞移植的新诊断的多发性骨髓瘤成年患者[1]。它的获批使多发性骨髓瘤（MM）治疗迈入免疫治疗时代，其具有直接作用于骨髓瘤细胞使其死亡、激活免疫间接辅助杀死骨髓瘤细胞的双重机制。它是一种人源化、抗CD38Ig1的单克隆抗体，以高亲和力的方式，特异性识别在MM恶性浆细胞上高表达的CD38，并与之结合，通过补体依赖的细胞毒作用、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用和抗体依赖性细胞吞噬作用，以及Fcy受体等多种免疫相关机制诱导肿瘤细胞凋亡[2-4]。
根据说明书及相关指导原则，达雷妥尤单抗最常见的ADRs为IRRs [1]。本例患者首次用药1.5 h后出现3级IRRs，立即停药，对症处理，后逐渐好转，症状消失，前后持续30 min。此次治疗为该患者首次使用达雷妥尤单抗注射液，静脉滴注过程中未与其他药物配伍，且使用过程预处理、剂量调整，以及滴速均按照相关说明书以及实际情况调整。根据患者过敏史，排除预处理相关药物过敏，故排除其他药物所致。本院同期其他患者应用同一批号的达雷妥尤单抗注射液后未出现类似反应，因此排除药物的质量问题。从该患者发生ADRs的时间及症状，以及结合相关指南说明书上分析，怀疑为达雷妥尤单抗注射液导致的速发型过敏反应。第一个化疗周期结束后，时隔8个月该患者再次启用该化疗方案，首次用药1.25 h后再次发生2级IRRs，立即停药，予对症处理，15 min后症状消失， ADRs发生快，消失也快。分析该患者两次发生达雷妥尤单抗注射液过敏反应的原因可能有以下几方面：①肿瘤晚期患者本身免疫功能较差，对药物引起的ADRs敏感性较高。该患者为晚期多发性骨髓瘤患者，身体状况一般，年龄较大，病程较长，免疫功能相对较差，心脏和肝肾功能均较差，对此类药物相关ADRs敏感性相对更高。②IRRs是达雷妥尤单抗最常见的ADRs，主要表现为鼻塞、咳嗽、咽喉部刺激感、寒战、恶心和呕吐，严重的IRRs表现为支气管痉挛、呼吸困难、喉头水肿、肺水肿和高血压，且一般IRRs多仅发生在初次使用达雷妥尤单抗期间。结合该患者综合情况考虑，其自身免疫功能较差，第一次用药1.5 h发生3级IRRs，时隔8个月再次使用该药时亦发生带状疱疹再激活状况，同时亦有相对概率发生较轻微的1～2级IRRs。③由于相关药物采购影响，本院同期无说明书和指南指定的退热剂对乙酰氨基酚，故输注前用布洛芬缓释胶囊替代。对乙酰氨基酚口服后吸收迅速而完全，0.5~2 h达血药峰浓度，而布洛芬常释制剂达峰时间为1.2~2.1 h，且缓释制剂达峰时间更长，亦有可能增加发生IRRs的风险。
目前本院在用的达雷妥尤单抗注射液剂型为静脉输液剂型，第一次用药时0.9%氯化钠注射液1000 ml稀释，仅在前次给药后无输液反应的情况下，后续才可使用500 ml稀释体积。按患者体质量16 mg/kg计算用药量，由医务人员在配有复苏设备的条件下静脉给药。稀释后的溶液应在15 h内（包括输注时间）输注。如不能立即使用，可以在给药前经稀释后溶液在2~8 ℃下避光保存不超过24 h，禁止冷冻。根据本例患者情况警示临床医师，临床用药需注意以下几点：①输注前1~3 h合并使用皮质激素、抗组胺药、退热剂（对乙酰氨基酚）以降低发生IRRs的风险，可合并使用孟鲁司特钠预防气管痉挛。②严格控制滴速，以更好降低IRRs发生风险。③密切监控，出现任何等级的IRRs，立即中断本药输注，对症处理。如发生1~2级IRRs，待症状消退后方可重新输注，控制滴速不可大于发生时输注速度的一半，如未再发生，可递增输注速度。如发生3级IRRs时，处理方式开始同1~2级；如3次发生≥3级症状，永久终止本品治疗；如发生4级IRRs，则立即并永久终止本品治疗[5-6]。④建议加强用药监护，密切观察和询问患者有无异常反应，尤其是开始滴注的1.5 h内，一旦发现异常，要立即停药，积极采取救治措施。同时，纵观病史，该患者同期有肺部感染情况，应考虑配合使用包括短效和长效支气管扩张剂以及吸入性皮质类固醇在内的药物。同时，对于前4次输注后，若患者曾发生3级IRRs，则在继续使用前予对乙酰氨基酚、法莫替丁和苯海拉明进行预处理[7]。此外，应考虑使用抗病毒预防性治疗以预防带状疱疹病毒再激活。
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奥卡西平(oxcarbazepine, OXC)是第二代抗癫痫药物，可用于儿童全面强直-阵挛发作，部分伴或不伴继发性全面发作的一线治疗[1]，其具有与传统的抗癫痫药物（AEDs）如苯妥英钠、卡马西平和丙戊酸钠相同的疗效，但其对肝药酶和自身的诱导作用小，药物间相互作用较少，临床上可用于替代传统的AEDs。OXC是卡马西平（carbamazepine, CBZ）的一种10-酮类衍生物，但两者之间的药动学存在差异，OXC的耐受性好且不良反应少[2]。OXC是无活性的前体药物，在体内经过肝脏内细胞溶质芳基酮还原酶的作用转化为具有药理活性的中间代谢产物单羟基卡马西平（monohydroxy carbamazepine, MHD）[3-4]。国际抗癫痫联盟推荐MHD血清浓度的参考范围为3～35 μg/ml[5]，有研究表明，当血药浓度高于30 μg/ml时，容易发生药物不良反应，且在许多患者中，不良反应间歇性的发生与MHD浓度的波动有关[6]。在临床用药中也发现OXC服药后的药物浓度个体化差异大，年龄、性别、体重、肝肾功能等均会影响MHD的药动学参数[7]，故需要对其血药浓度进行监测。本研究在参考既往研究的基础上[8-12]，对色谱条件进行了优化，并简化了血样处理的过程，建立了HPLC法测定OXC活性代谢产物MHD血药浓度的方法，该方法快速、简单、准确、选择性好、灵敏度高，为临床监测血药浓度、调整给药剂量提供了手段。
1. 仪器与材料
1.1 仪器
Agilent 1200高效液相色谱仪（美国Agilent公司）；H1850R型台式高速冷冻离心机（湖南湘仪实验室仪器开发有限公司）；DHG-9145A型电热恒温鼓风干燥箱（上海恒科仪器有限公司）；SHB-B95A型循环水式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司）；Discovery DV215CD型分析天平（美国OHAUS公司）；Vortex-5型涡旋混合器（江苏海门市其林贝尔仪器制造有限公司）。
1.2 材料
MHD对照品（美国CATO公司）；内标：奥硝唑（中国食品药品检定研究院）；甲醇、乙腈（色谱纯，上海科丰化学试剂有限公司）；空白血浆（医院血库提供）；超纯水（实验室自制）。
2. 实验方法
2.1 色谱条件
色谱柱：ZORBAX Eclipse XDB-C18（150 mm×4.6 mm，5 μm），预柱为Eclipse XDB-C18（4.6 mm×12.5 mm，5 μm）；流动相：水-乙腈（80:20，V/V）；流速：1.0 ml/min；柱温：35 ℃；进样量：10 μl；双波长检测：在192 nm处检测MHD，318 nm处检测奥硝唑。
2.2 溶液及血浆样品的配制
2.2.1 储备液的配制
精密称取MHD对照品10 mg于10 ml的量瓶中，用甲醇溶解配制成浓度为1 mg/ml的储备液，置于−20 ℃下保存。
2.2.2 内标工作液的配制
精密称取奥硝唑1.4 mg于10 ml的量瓶中，用甲醇溶解配制成浓度为140 μg/ml的内标工作液，置于−20 ℃下保存。
2.2.3 血浆标准曲线和质控样品的配制
分别精密量取适量储备液，用甲醇稀释成20、50、100、200、300、400、500 μg/ml浓度梯度的标准对照溶液。取以上6个标准对照溶液，加入适量空白血浆，得2、5、10、20、30、40、50 μg/ml系列浓度的血浆标准曲线样品。同法配制相应的低、中、高浓度的血浆质控样品（QC），使得MHD对应的浓度分别为5、15、40 μg/ml。
2.3 血浆样品的预处理
取200 μl血浆样品，加入200 μl内标工作液、400 μl甲醇，涡旋混合30 s，10 ℃条件下13 000 r/min离心10 min，取上清液直接进样。
3. 结果
3.1 专属性试验
通过考察6份不同生物来源的空白血浆样品色谱图、空白血浆样品加入MHD对照品和内标的色谱图，以及临床实际用药后的患者血浆样品色谱图，以此反映方法的专属性。由图1可见，在本实验条件下，被测物MHD与内标的色谱峰分离良好，且血浆中的内源性物质不干扰测定。MHD和内标的保留时间分别为9.5 min和6.1 min。
3.2 标准曲线与线性范围
取上述浓度为2、5、10、20、30、40、50 μg/ml的血浆标准曲线样品按“2.3”项下方法处理。经HPLC法分析，以测得OXC的峰面积与内标峰面积之比（Y）作为纵坐标，以血浆MHD浓度（X）为横坐标，得到回归方程为：Y=0.047 1X+0.022 2（r=0.998 6）。线性范围：根据标准曲线，MHD血药浓度在2～50 μg/ml范围内线性关系良好，其定量下限浓度为2 μg/ml。
3.3 日内、日间精密度和准确度
配制定量下限、低、中、高（2、5、15、40 μg/ml）4种浓度的QC样品各6个，按“2.3”项下方法处理后测定，连续测定3 d，以当天的标准曲线计算QC样品的测定浓度，计算日内、日间精密度以及准确度。经测定，MHD的日内、日间精密度RSD均小于15%，准确度在95.57%～100.59%之间，均符合生物样品的测定要求，结果见表1。
表 1 单羟基卡马西平日内、日间精密度和准确度（n=6）理论浓度
（μg/ml）实测浓度
（μg/ml）RSD（%） RE（%） 日内精密度 日间精密度 2 1.85±0.16 8.64 12.21 −3.63 5 4.93±0.24 4.86 7.68 −4.43 15 14.32±0.37 6.86 6.16 −3.11 40 41.80±1.26 3.03 5.33 0.59 3.4 提取回收率
配制低、中、高（5、15、40 μg/ml）3种浓度的QC样品各6个，按“2.3”项下方法处理。同时另取18份空白血浆，除了不加系列对照品溶液和内标外，按“2.3”项下方法处理，在获得的上清液中加入MHD和内标溶液至相应浓度。进样分析，以每一浓度中2种不同处理方法的峰面积比值计算提取回收率。经测定，本法中MHD的平均提取回收率在89.62%～95.32%之间；内标的平均提取回收率为98.76%，符合生物学样品的分析要求，结果见表2。
表 2 单羟基卡马西平、MHD和内标提取回收率试验结果（n=6）化合物 浓度（μg/ml） 提取回收率（%） MHD 5 89.62±4.82 15 94.67±6.76 40 95.32±4.90 内标 140 98.76±5.92 3.5 稳定性试验
3.5.1 室温稳定性试验
取低、中、高（5、15、40 μg/ml）3种浓度的QC样品各5份，测定即时血药浓度，并在室温条件下放置4 h和10 h后测定样品血药浓度，求得RSD和RE值。经测定MHD血浆样品在室温下放置10 h后仍稳定，RSD均小于4.47%，RE值在1.50%～2.98%之间，结果见表3。
表 3 奥卡西平代谢产物单羟基卡马西平稳定性试验结果 (n=5)储存条件 理论浓度（μg/ml） 实测浓度（μg/ml） RSD（%） RE（%） 室温10 h 5 5.15±0.19 3.60 2.98 15 15.39±0.69 4.47 2.62 40 40.60±0.40 0.98 1.50 冻融3次 5 5.47±0.15 2.83 9.41 15 15.79±0.32 2.06 5.24 40 40.75±1.10 2.71 1.86 处理后36 h 5 5.39±0.27 5.09 7.74 15 15.66±0.58 3.70 4.39 40 39.46±1.80 4.57 −1.34 −20 ℃，30 d 5 5.16±0.23 4.39 3.19 15 14.62±0.39 2.64 −2.53 40 40.37±0.58 1.44 0.93 3.5.2 冻融稳定性试验
取低、中、高（5、15、40 μg/ml）3种浓度的QC样品各5份，测定即时血药浓度，并于−20 ℃冰箱中冷冻保存24 h后室温下解冻1 h后测定，反复冻融3次，求得RSD和RE值。经测定MHD血浆样品反复冻融3次后仍能保持稳定，RSD均小于2.83%，RE值在1.86%～9.41%之间，结果见表3。
3.5.3 处理后的血浆样品在自动进样器中储存的稳定性试验
取低、中、高3个浓度水平的血浆QC样品（5、15、40 μg/ml）各5份，测定即时血药浓度，然后放置在自动进样器内12 h、36 h后再次测定，求得RSD和RE值。经测定处理后的MHD血浆样品在进样器内放置36 h仍能保持稳定，RSD均小于5.09%，RE值在−1.34%～7.74%之间，结果见表3。
3.5.4 长期稳定性试验
取低、中、高3个浓度水平的血浆质控样品（5、15、40 μg/ml）各5份，测定即时血药浓度，并置于−20 ℃冰箱中冻存30 d后取出解冻后测定，求得RSD和RE值。经测定MHD血浆样品在−20 ℃冰箱中冻存30 d后仍能保持稳定，RSD均小于4.39%，RE值在−2.53%～3.19%之间，结果见表3。
4. 讨论
目前，有关MHD的检测方法的文献很多，其中,高效液相色谱法和高效液相色谱-质谱联用法都有报道，后者虽有灵敏度高、专属性强的特点，但其仪器昂贵，且需专业人员进行操作，很难在大部分的医疗机构普及[13-15]。另外，国内外文献报道中多使用固液萃取法或液液萃取法进行血样的前处理，但这种处理过程相对复杂、耗时，且经济成本较高[11, 16]。本方法采用甲醇沉淀蛋白进行血样的前处理，建立了HPLC法测定人血浆中MHD血药浓度的方法，整个过程操作简单、快速，样品分析时间较短，适用于临床大量样品的连续检测。
文献报道的流动相有乙腈-10 mmol/L磷酸二氢钾溶液（33∶67，V/V）[12]、水-乙腈（65∶35，V/V）[17]、水-甲醇-乙腈（64∶30∶6，V/V/V）[18]等。本方法采用了水-乙腈，按不同的配比进行试验，发现当水-乙腈的比例为80∶20时，色谱峰的峰形、出峰时间及分离度最佳。文献采用卡马西平[17]、苯巴比妥[19]和奥硝唑[20]等作为内标，本研究通过筛选发现奥硝唑的保留时间为6.1 min，不仅与MHD的保留时间相近，又能与其有很好的分离，且其性质稳定，满足内标的要求。
本实验建立的测定人血浆中OXC活性代谢产物MHD的HPLC法，MHD线性回归方程中的r=0.998 6，说明血药浓度在2～50 μg/ml范围内具有良好的线性关系，日内、日间精密度RSD均小于15%，准确度在95.57%～100.59%之间，MHD及内标的平均提取回收率在89.62%～98.76%之间。血浆样品的稳定性试验证明，在室温放置10 h、反复冻融、处理后放置进样器36 h以及低温保存30 d的情况下，样品未见明显降解，仍能保持稳定。本研究建立的HPLC法操作快速简单，精密度、回收率高，稳定性好，专属性强，不受血浆中内源性物质的干扰，结果准确可靠，且灵敏度高，适用于奥卡西平临床血药浓度的监测。
目前癫痫治疗主要以药物治疗为主，奥卡西平是第二代抗癫痫药物，我国诸多癫痫病专家也建议将其作为癫痫部分性发作和全面强直阵挛发作的首选药物[21]。但奥卡西平使用过程中可能出现瘙痒、荨麻疹、血管性水肿等超敏反应，包括Stevens Johnson综合征中毒性表皮坏死松解症[22]等，还可引起低钠血症、头晕、胃肠道不适等不良反应，有文献报道，其疗效及不良反应可能与血药浓度密切相关[23]，因此开展奥卡西平血药浓度的测定，能提高药物治疗的疗效，同时可以有效避免或减少可能产生的药物不良反应，提高癫痫患者服药的依从性。本研究建立了测定人血浆中MHD血药浓度的方法，应用于临床，为临床个体化给药提供依据，值得临床推广使用。
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[1] 国家卫生健康委办公厅. 关于印发新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2022年版)的通知国卫办医函(2022)465号[EB/OL]. [2022-12-30]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202212/8df034c9afb44a9d95cd986d4e12fbd8.shtml. [2] DARZALEX (Daratumumab) shows overall survival benefit and continued improvement in progression-free survival in patients with newly diagnosed multiple myeloma who are ineligible for transplant[EB/OL]. [2019-12-09]. https://www.jnj.com/darzalex-daratumumab-shows-overall-survival-benefit-and-continued-improvement-in-progression-free-survival-in-patients-with-newly-diagnosed-multiple-myeloma-who-are-ineligible-for-transplant. [3] 贾亚静, 刘辉, 王立茹, 等. 达雷妥尤单抗在复发难治性多发性骨髓瘤的应用[J]. 中华内科杂志, 2020, 59(5):347-352. doi: 10.3760/cma.j.cn112138-20191217-00821 [4] 路瑾. 达雷妥尤单抗治疗多发性骨髓瘤研究进展[J]. 中华血液学杂志, 2021, 42(3):260-264. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.03.016 [5] 赵莹, 王丽, 杨便红. 达雷妥尤单抗治疗复发难治性多发性骨髓瘤不良反应分析与护理[J]. 中国病案, 2021, 22(9):104-107. [6] 田园, 朱美仙, 林圆圆, 等. 复发和难治性多发性骨髓瘤患者行达雷妥尤单抗单药治疗的护理[J]. 护理与康复, 2021, 20(6):93-96. doi: 10.3969/j.issn.1671-9875.2021.06.026 [7] THOMPSON J A, SCHNEIDER B J, BRAHMER J, et al. NCCN guidelines insights: management of immunotherapy-related toxicities, version 1.2020[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2020, 18(3):230-241. doi: 10.6004/jnccn.2020.0012 -
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