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离子导入技术是一种利用低强度电流进行局部或全身给药的非侵入性给药方法，具有高效、安全、患者依从性好等特点 [1-3]。随着离子导入给药研究的不断深入，离子导入不再局限于经皮给药，经黏膜、角膜等其他组织给药的研究增多，其中离子导入辅助口腔麻醉，辅助角膜交联促进眼部药物递送等也是近年来的研究热点 [1, 4]。除了离子导入，微针、超声导入等促透技术在经皮给药领域也引起了广泛关注（表1为各种物理促透方式的比较），纳米载体、水凝胶等新剂型也是研究的热点。并且其他促透技术与离子导入的联合应用，在提高药物渗透率的同时，也减弱了离子导入电流对皮肤和黏膜的刺激性，进一步扩大了离子导入跨生物屏障给药的适用范围 [5]。本文将综述离子导入技术与水凝胶、微针和纳米载体等剂型的联合应用方面的相关研究，并对该研究领域的未来发展方向提出新的思路。
表 1 经皮给药物理促透方式的比较
促透技术 驱动力 优点 缺点 离子导入 [5] 微电流 1、 不易造成细胞损伤
2、 大、小分子药物都可递送1、 引起皮肤刺激
2、 少见皮肤灼伤超声导入 [5-6] 治疗性频率(1～3 MHz) 、
低频(20～100 kHz)1、 增加皮肤通透性
2、 大、小分子药物都可递送1、 引起皮肤刺激
2、 少见皮肤灼伤
3、 使用时间较长微针 [7-9] 长度500～1000μm的微针机械穿透皮肤 1、 破坏角质层在皮肤表面产生微通道
2、 可实现系统性给药
3、 大、小分子药物都可递送1、 偶发过敏或炎症
2、 给药剂量有限
3、 针头可能残留于皮肤中无针注射器 [8,10] 高速液体射流 1、 穿透性较强
2、 减少针头恐惧症1、 少见表皮皱纹
2、 偶发凹陷或肥厚性疤痕 -
离子导入技术是一种非侵入性促透技术，通过施加低强度电流增强带电药物对组织的渗透。使用带有与药物相同电荷的电极进行给药，而与药物所带电荷相反的电极则被放置在身体的其他地方以形成闭合电路 [11]。与常见的被动给药相比，药物经离子导入可以更高效地释放到皮肤或其他靶组织中，在一定条件下，也可以避免药物的首过代谢 [12]。离子导入给药系统作用示意图如图1所示。
图 1 离子导入给药系统
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离子导入给药技术主要涉及两种物理转运机制：电迁移和电渗透 [2, 12]。电迁移是离子在电场的直接作用下穿过生物膜，其中带负电荷的药物被转移到阴极的皮肤下，而带正电荷的药物则被转移到阳极的皮肤下 [12]。电渗透则是溶剂在外加电场作用下因离子的电迁移而引起的定向运动。人体皮肤的生理等电点在4～4.5左右，因此皮肤在正常生理条件下带负电荷，在皮肤上施加电场有利于阳离子的迁移，有利于带正电荷药物的运输，也可使中性分子扩散至组织中 [5, 12-13]。此外，有研究表明离子导入可在皮肤表面激活细胞内信号通路，导致细胞间隙的开放，从而促进药物跨越皮肤屏障进行迁移。离子导入也打通了细胞间的连接并产生了快速的运输分流，使生物大分子通过细胞旁路途径穿透皮肤屏障 [5]。
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影响离子导入给药的因素可分为药物因素、电流因素和生理因素。药物因素包括药物浓度、相对分子量、脂水分配系数、所带电荷等。一般来说，在离子导入作用下小的亲水性分子比大的亲脂性分子更易透过皮肤屏障 [12]。药物的解离度也是影响其释放的关键因素，解离度越高，离子导入作用越强 [14-15]。电流因素包括电流给予时间、电流密度和电极材料。通常情况下，药物渗透量随电流密度的增大而增加，但电流密度不宜超过生理阈值0.5 mA/cm2，电流施加时间不宜超过3 min，以免引起烧伤 [5, 14,16-17]。电极材料首选Ag/AgCl电极，因为Ag/AgCl的电极反应不涉及H+和OH−，能够抵抗皮肤pH值的变化。而惰性电极，如铂电极，使用H+和OH−作为电化学反应的来源，易导致溶液pH值的改变，还可能引起蛋白质和多肽的降解 [2]。此外，皮肤的生理因素，包括皮肤完整度、厚度、有无毛发等也会影响给药的效率 [12, 18]。其中紧密排列的上层角质层是离子导入给药的主要障碍，创伤性皮肤损伤以及影响屏障功能或皮肤水合状态的疾病(如牛皮癣)也会影响药物的渗透 [8, 12]。
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有关离子导入给药研究的文献报道较多，主要集中在局麻药、抗炎药、化疗药、氟化物和维生素等方面 [1]。比如离子导入脸部透皮递送维生素C的临床试验 [19]，以及在荷兰开展的离子导入氯胺酮治疗慢性疼痛的全国性调研等 [20]。近年来的研究更多集中在离子导入与其他物理或化学促透方法的联合应用上，相较于单独的离子导入给药，与微针、纳米载体等技术的联用在提高给药效率的同时，还能减弱给药电流从而减少对人体屏障的损害。本文主要介绍离子导入与其他促透技术联合应用的相关研究。
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水凝胶是一种具有三维网络结构的亲水性高分子聚合物，具有良好的生物相容性与溶胀性，是理想的生物医学材料 [21]。在离子导入给药的研究中，水凝胶常作为一种药物储存库，同时也是一种导电材料 [22-23]。相较于药物溶液，水凝胶可以最大程度地减少皮肤的水合，与离子导入联合应用，在提高药物渗透效率的同时，还可以通过调整水凝胶的结构和载药方式实现药物的控制性释放 [11]。
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由于水凝胶大多由天然大分子交联而成，具有一定的促进创面愈合功能，因此，近年来，离子导入与水凝胶联合应用于小分子药物的递送主要集中在皮肤创面的给药和黏膜给药 [24-25]。Kanaan等[24]以壳聚糖和离子液体半互穿构建了一种具有网状结构的电响应性生物材料，可用于离子导入给药。在0.56 mA/cm2的电刺激下，该生物材料的动力学释放常数和扩散系数分别是被动释放的1.5倍和2.7倍，且具有较好的止血效果，可用于促进创面愈合与离子导入贴片的制备。Guigui等 [26]证明了局部离子导入曲前列尼尔水凝胶治疗系统性硬化症指端溃疡的可行性与安全性。相较一线疗法静脉注射伊洛前列素，可避免头痛、恶心、呕吐等不良反应。
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离子导入在小分子药物的递送方面具有显著效果，但对大分子药物以及纳米粒的递送仍然具有挑战性。通常采用增加电流强度的方法来增加药物的渗透，但也容易导致导电材料温度升高，同时伴随皮肤组织不良反应率的增加 [27]。因此开发能用于高强度电流、具有良好热稳定性的导电水凝胶是解决离子导入大分子药物局限性的方向之一。Zhao等 [23]开发了一种基于水凝胶离子回路的离子导入装置，该装置中填充了电导率高达51.31 mS/cm的饱和磷酸盐溶液作为流体通道，其外包裹聚乙二醇水凝胶，共同构建成双水相的分离系统。该水凝胶离子电路可在含水的组织环境中保持稳定，将离子电流引导至生物组织的同时不产生电化学反应，减少组织损伤。该装置可对眼部输出高达87 mA/cm2的电流且不引起不良反应，从而实现眼部大分子药物与纳米粒的有效递送。
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微针是由多个微米级的细小针尖以阵列的方式连接在基座上形成的，针体直径一般小于300 μm，长度在500 μm到1000 μm之间。微针可以直接穿透角质层，并在皮肤真皮层中释放药物，故可以有效解决传统经皮给药中大分子药物难以透过皮肤角质层的问题 [28]。离子导入可以促进药物分子通过微针产生的低阻通道扩散，从而进一步增强亲水性药物或带电大分子药物的传输 [14]。
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有关离子导入与微针联合应用进行小分子给药的研究较多，主要集中在一些慢性病的治疗，包括阿尔兹海默症、银屑病以及一些神经系统疾病等。近10年来文献报道的离子导入与微针联用的小分子药物研究见表2。
表 2 离子导入与微针联用递送小分子药物
药物 给药电流与施加时间 微针阵列 组织/模型 研究概况 甲氨蝶呤 0.2 mA/cm2，4 h length=500 μm 新鲜冷冻人体尸体全层皮肤 离子导入加微针组合应用可显著提高给药量。与单独使用微针给药相比，两者结合减少滞后时间，提高治疗效果 [29]。 川芎嗪 0.4 mA/cm2，10 h N=36，
length=500 μmSD大鼠腹部皮肤 微针预处理2 min后，再施加微电流可协同增强川芎嗪在脑内的透皮渗透，且与冰片配伍使用后可明显缩小中脑动脉栓塞大鼠的脑梗塞体积 [30]。 盐酸多奈哌齐 0.4 mA/cm2，2 h N=10×10，
length=415 μm猪耳皮肤 微针的给药渗透量为282.23±8.28 μg /cm2，离子导入的给药渗透量为623.4±21.3 μg /cm2，两者结合高达1000±160.9 μg /cm2 [31]。 枸橼酸托法替尼 0.5 mA/cm2，4 h N=10×10，
length= 395μm新鲜冷冻人体尸体全层皮肤 被动给药的递送量为11.04±1μg/ cm2，微针给药的递送量为314.7±33.32μg/ cm2，微针与离子导入结合可达566.59 μg/ cm2，表明具有协同效应 [32]。 格隆溴铵 0.5 mA/cm2，4 h N=27×3 猪全层皮肤 相较于被动给药与微针给药，离子导入和微针的组合应用显著增加了药物的透皮渗透量，并且发现格隆溴铵对皮肤无刺激性，可用于经皮给药[33]。 琥珀酸舒马曲坦 0.5 mA/cm2，6 h 圆形阵列：S=0.7850 cm2, N= 600，length=500 μm 雌性哥廷根小型猪背部皮肤 离子导入技术可以减少角质层对带电分子运输的阻力。可溶性微针贴片在微电流的辅助下，只需近1/3的原料药就能提供与单独使用微针给药相同的给药剂量 [34]。 二甲双胍 0.2 mA/cm2，0.5 h N=10×10，
length=800 μm肥胖C57BL/6J小鼠模型 离子导入和微针联用能有效将二甲双胍输送到皮下白色脂肪组织，并诱导其褐变，改善能量代谢。与传统的口服或静注相比，此法可明显增加给药剂量 [35]。 -
小分子药物的离子导入递送大多依赖于电斥力，而随着分子量的增大，对于蛋白质和多肽等生物药物而言，则更多依赖于电渗透作用 [36-37]。而渗透作用的增强可能增加皮肤的损伤概率。微针可在皮肤上产生微米级的微通道，因此与离子导入技术的联用对于大分子药物的递送也是研究的热点 [37]。Noh等[37]开发了一种将名为Tappy Tok Tok®的新型微针与离子导入组合应用的大分子药物给药系统，并以重组人生长激素为模型药物进行考察。研究发现微针加离子导入的组合应用相较单独的离子导入给药，药物的经皮吸收增加了近6倍。Bok等[38]将透明质酸微针与超声和离子导入相结合，构建了一种多功能透皮给药系统。可溶性微针在皮肤上产生孔道并溶解，超声波和交流电场促进药物的渗透，从而有利于提高生物大分子药物的经皮递送效果。Kusama等[39]开发了一种基于离子导入的多孔性聚乳酸微针给药系统，可以通过微针产生的微孔道传输较大的分子，在微孔道中产生电渗透流，此外，其内置的酶生物电池可作为集成电源为药物透皮过程供电。Bai等[40]研究了一种将麦芽糖可溶性微针与离子导入相结合的蛋白质透皮给药系统。该装置可将离子导入给药所允许的最大分子量10～12 kDa扩大到66 kDa，在大分子生物药物的递送方面具有巨大的应用潜力。
此外，离子导入与微针的联用在糖尿病的智能给药领域也是研究的热点。在现代医学中，血糖跟踪监测和药物智能释放的集成系统是治疗糖尿病最有发展前景的方向之一。微针阵列与离子导入的组合既可以用于葡萄糖的提取监测，又可用于胰岛素的释放，可对糖尿病患者的血糖实现精准调控。Li等[41]开发了一种集微针和可穿戴电子设备于一体，可同时在线监测血糖和治疗糖尿病的全集成系统。其中介孔微针-反向离子导入葡萄糖传感器可准确监测血糖波动，微针-离子导入胰岛素递送组件可响应性的递送胰岛素来调节血糖，为改善糖尿病患者的生活质量提供了新的可能。Yang等[42]开发了一种由智能手机驱动的离子导入-微针阵列贴片，实现了渗透、扩散、离子导入的一步给药策略。通过施加不同的电流强度来调节胰岛素的给药量，从而实现高效、按需的胰岛素给药。
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纳米载体是一种纳米级的亚微粒药物载体递送系统，包括脂质体、纳米粒、纳米乳剂等，具有一定的渗透性、滞留性和稳定性 [43]。将纳米载体与离子导入相结合进行经皮给药时，可以更好的实现药物的控制性释放，有效增加渗透量。载药的纳米颗粒可以在皮肤表面或毛囊中形成药物贮库，药物可以从贮库缓慢释放到皮肤表面或进入更深的皮肤层。离子导入电流还可促进已释放的药物透过皮肤进入体循环[44-45]。An等[22]开发了一种用于传递纳米载体的离子导入经皮给药系统，利用便携式一次性反向电渗析电池的离子交换反应为离子导入提供电能，加入导电水凝胶作为药物储存库。Hasan等[46]也发现核酸药物纳米载体可以通过离子导入直接将核酸药物输送到内脏器官，而无需通过血液循环途径。近10年来更多关于离子导入与纳米载体联用的小分子药物递送研究见表3。
表 3 离子导入与纳米载体联用递送小分子药物
药物 给药电流与
施加时间纳米载体 组织/模型 研究概况 吡罗昔康 0.6 mA/cm2，
1 h纳米醇质体 Wistar大鼠皮肤 体外透皮实验表明1 h内，游离药物和纳米醇质体的皮肤渗透率无显著性差异。添加微电流可显著促进醇质体的渗透，但对游离药物无影响 [47]。 氢化可的松 0.5 mA/cm2，
0.5 h醇质体 大鼠皮肤 游离药物和醇质体在120 min的皮肤渗透浓度为0和7.98 μg/cm2；在离子导入的影响下，两者在30 min的渗透浓度为0和19.69 μg/cm2，离子导入对游离药物的渗透无影响 [48]。 奥沙利铂 0.5 mA/cm2，
2 h壳聚糖纳米粒 猪口腔黏膜 将奥沙利铂制成壳聚糖纳米粒后，药物在口腔黏膜渗透率相较被动给药增加3倍，离子导入技术又在此基础上增加1倍 [49]。 姜黄素 0.2 mA/cm2，
20 min脂质金纳米粒 新西兰兔耳皮肤（金黄色葡萄球菌感染） 脂质金纳米粒在离子导入的作用下透过皮肤，而后在红外光照射下诱导姜黄素释放，最后利用姜黄素在蓝光照射下的杀菌作用治疗痤疮 [50]。 盐酸环丙沙星 0.42 mA/cm2，
3 h金纳米粒 猪耳皮肤 大豆油凝胶中的促透剂硬脂酸和离子导入技术联合可使凝胶中的金纳米粒在1 h内渗透猪耳皮肤，并且此设计可开发成导电纳米粒的自我透皮递送装置 [51]。 STAT3 siRNA，甲磺酸伊马替尼 0.5 mA/cm2，
2 h金纳米粒 雌性C57BL/6小鼠黑色素瘤模型 体外实验表明，相较游离药物，双药物纳米颗粒可显著降低黑素瘤细胞的存活率。动物实验中，双药物纳米颗粒的局部离子导入效果与瘤内给药相当，显著降低肿瘤体积百分比，抑制STAT3蛋白的表达 [52]。 阿霉素 0.5 mA/cm2，
6 h固体脂质纳米粒 猪耳皮肤 固体脂质纳米粒在离子导入的作用下可使56%的阿霉素穿过活性表皮层；而被动给药仅有26%的药物保留在活性表皮层。且固体脂质纳米粒使阿霉素对黑色素瘤细胞的杀伤活性增加50% [53]。 洛匹那韦 0.5 mA/cm2，
6 h脂质纳米粒 猪耳皮肤 脂质纳米粒可增加药物在皮肤上的滞留。DSC研究表明，电流可以触发洛匹那韦脂质纳米粒的多态性转变，并增加药物在脂质基质中的溶解度 [54]。 -
超声导入给药是指利用超声波能量打破皮肤屏障，使各种药物进入和穿透皮肤的方法[55-56]。超声导入的频率范围是20～16 MHz，强度可高达14 W/cm2，一般可在低频(20～100 kHz)或治疗性频率(1～3 MHz)下进行超声导入[55]。超声导入经皮给药的主要机制是超声空化打破皮肤屏障，而在超声导入打破皮肤角质层的结构之后，离子导入可以进一步促进药物渗透并提高经皮给药浓度。并且超声波可去除角质层中的脂类，导致角质层流态化，和离子导入的电渗透协同作用，增强药物的渗透性[14]。Park等[57]开发了一种联合给药装置，不仅可以单独进行离子导入或超声导入给药，也可以实现两种物理渗透技术的联用。研究发现超声导入（350kHz）与离子导入（0.2mA/cm2）同时应用时，谷胱甘肽的渗透效率是被动给药的2.4倍，且高于单独应用超声导入或离子导入给药。
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化学渗透剂是最经典的促进经皮给药的方法之一，其原理是通过与角质层细胞间的脂质相互作用，改变其结构或角质化环境从而增强皮肤的渗透性。但由于化学渗透剂在高剂量下具有一定毒性，因此只有少数应用于市场。常见的渗透剂有氮酮、月桂醇、丙二醇和桂皮烯等 [58]。化学渗透剂与离子导入相结合可以协同增强药物的渗透性，提高经皮给药效率 [14]。Teaima等 [59]发现化学渗透剂与离子导入相结合可增强富马酸比索洛尔的透皮渗透，可作为传统口服片剂的一种替代给药方法，用于吞咽困难人群。虽然化学渗透剂与离子导入联用可促进药物的经皮渗透，但同时应注意监测此类给药方法对皮肤组织的刺激与损伤。
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离子导入技术可用于局部或全身给药，是经皮给药、跨黏膜给药最有前景的方向之一。但是离子导入技术的推广应用仍然面临较大的挑战，主要是给药装置的设计研发以及电流引起的皮肤不良反应 [14]。相较于常规给药方式，离子导入不仅要考虑药物成本，还要考虑设备成本。而且现在大多数离子导入给药治疗都仅限于在医院进行，患者能够自行装药给药的装置仍然不成熟。因此，开发一种方便携带、操作简便、成本低廉的给药装置是将离子导入技术推向临床应用的最重要的任务之一。而针对离子导入对皮肤产生的瘙痒、刺痛、红肿等不良反应，应当避免长时间、高密度的使用，并且在研发设计时尽量减少金属电极和恒定直流电的使用，优先选择低刺激性的给药基质 [13]。此外，随着其他促透技术的发展，离子导入技术与水凝胶、微针和纳米载体等剂型的联用也具有更广阔的应用前景。未来针对多种给药方式组合应用的装置的设计开发也将进一步推动该技术的发展。
Progress on drug delivery of iontophoresis
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摘要: 离子导入是一种非侵入性的物理促透技术，相较于其他常用促透技术，具有高效、患者依从性好、递送剂量可控等优点，在药物经皮肤、黏膜转运方面具有广阔的应用前景。近年来随着微针、纳米载体等递送技术的发展，离子导入与其他渗透技术的联合应用也逐渐成为研究的热点。本文介绍离子导入给药的转运机制与影响因素，并对该技术与水凝胶、微针和纳米载体等剂型的联合应用的相关研究进行综述和展望。Abstract: Iontophoresis is a non-invasive physical permeation technology, which has been widely applied in transdermal and transmucosal administration. Compared with other permeation technologies, iontophoresis have the advantages of high efficacy, high patient compliance and controllable delivery dose. With the development of microneedles and nano-carrier technology, the combination of iontophoresis and other penetration promotion technologies has gradually become a research hotspot. The penetration mechanism and influencing factors of iontophoresis, and the study on the combination of iontophoresis with hydrogel, microneedles or nano-carrier were reviewed in this paper.
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Key words:
- iontophoresis /
- drug delivery system /
- microneedle /
- nano-carrier
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心脏瓣膜病为由多种病因引起的瓣膜狭窄或/和关闭不全所致的心脏病，是引起心力衰竭甚至心源性猝死的一个重要原因。人工瓣膜置换术是中-重度心脏瓣膜病的主要治疗手段之一，获得了良好而持久的临床结果，可有效改善患者心脏功能，提高生活质量[1]。人工心脏瓣膜分为机械瓣和生物瓣两大类。机械瓣具有较高的耐力和持久性，临床应用广泛，但最大的难题是患者必须终身抗凝且易发生血栓栓塞和出血，给患者的工作、生活带来诸多不变；生物瓣置换患者不必终身抗凝，但生物瓣寿命问题未获得满意解决，多数患者需面临二次手术。由于心脏瓣膜置换术后患者易出现血栓、感染、应激性溃疡（SU）等多种并发症，需同时使用多种药物，药物相互作用复杂[2]。患者术后需服用华法林进行抗凝治疗，该药个体用药差异大，需根据凝血指标调整剂量。尤其对于机械瓣膜置换者更要终身进行抗凝治疗，患者常因对抗凝治疗认识不足而影响用药依从性。鉴于此，临床药师通过协助医生对该类患者进行用药方案的制订、调整，及时发现患者出现的并发症、药物不良反应，对患者进行药学监护及抗凝治疗的用药教育对保证患者治疗的有效性及安全性具有重要意义。本文结合典型案例，提出临床药师参与心脏瓣膜置换术后患者药学服务的5个切入点，为临床提供参考。
1. 心脏瓣膜置换术后患者的抗凝治疗监护
心脏瓣膜置换术后患者需服用抗凝药物华法林，临床药师应协助医师根据凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）监测值对华法林的剂量进行调整，并对患者进行密切的药学监护。关于此类患者的INR目标范围，参考国际相关标准并结合当前我国抗凝研究结果，我们建议：对于机械瓣置换患者的INR监测值，主动脉瓣单瓣置换为1.8～2.2，二尖瓣单瓣置换为2.0～2.5，主动脉瓣与二尖瓣双瓣置换为2.0～2.5，三尖瓣机械瓣置换为2.5～3.0；生物瓣置换患者为1.8～2.2[3-4]。
病例1：患者，男，50岁，因主动脉瓣钙化伴重度狭窄入院后行主动脉瓣置换（机械瓣）+升主动脉成形术，术后予华法林进行抗凝治疗，临床药师协助医师根据PT及INR值监测结果对华法林剂量进行调整。患者主动脉瓣机械瓣置换术，INR目标范围为1.8～2.2，术后PT、INR监测结果及华法林用量见表1。患者术后5天INR为1.04，医师予华法林片4.5 mg qd。根据《华法林抗凝治疗的中国专家共识》[5]，中国人华法林的初始剂量为1～3 mg，而该患者初始给予4.5 mg的负荷剂量，初期可能会因过度抗凝而加大栓塞风险，临床药师建议给予华法林片3 mg qd，医师接受。华法林作用发生缓慢，当日PT及INR复查结果反映的是2天前服药的效果，应根据凝血指标监测结果及时调整华法林剂量，INR<目标值下限：华法林加量，每次增加1/4片；INR>目标值上限：华法林减量，每次减少1/4片。该患者术后9天时INR2.65，超过目标值上限，临床药师建议医师将剂量减为2.25 mg qd，继续监测PT和INR，嘱患者住院期间出现皮下瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻衄、便血、黑便等症状及时告知医师及药师，并密切关注患者粪隐血、粪转铁蛋白、血小板计数、血红蛋白含量等化验指标的变化情况。患者术后11天INR2.79，仍未达标，华法林片继续减量至1.5 mg qd，患者术后13天INR2.01达标，抗凝治疗期间未出现出血相关症状。
表 1 病例1凝血功能监测及华法林剂量调整情况术后天数 剂量（m/mg） PT（t/s） INR d5 4.5 13.8 1.04 d6 3 − − d7 3 21.0 1.85 d8 3 − − d9 2.25 27.9 2.65 d10 2.25 − − d11 1.5 28.6 2.79 d12 1.5 − − d13 1.5 22.5 2.01 病例2：患者，女，69岁，因三尖瓣重度关闭不全；二尖瓣置换术后入院拟行介入下三尖瓣置换术。患者12年前行二尖瓣机械瓣置换术，入院前长期服用华法林抗凝，考虑到此次入院计划行三尖瓣置换术，故入院后停用华法林，根据《华法林抗凝治疗的中国专家共识》[5]，行外科手术患者可不采用桥接，华法林停药后术前INR可恢复至接近正常范围（INR<1.5），患者查INR为1.89，因计划次日手术，为减少患者出血风险临床药师建议临时给予维生素K120 mg im，降低INR，医师接受。患者次日行经导管三尖瓣介入置换术，术后予华法林进行抗凝治疗，患者术后PT、INR值监测结果及华法林用量见表2。患者三尖瓣介入置换术，INR目标范围为2.5～3.0，术后8天INR2.19，华法林1.5 mg qd，已使用4 d，仍在目标值下限，临床药师建议医师华法林加量0.75 mg，医师接受，予华法林2.25 mg qd，继续监测PT、INR值及患者抗凝过程中可能出现的出血症状及指标。患者术后10天INR达3.38，考虑到INR>3.0，临床药师协助医师调整抗凝治疗方案：停用华法林2 d，拟于第3天减量0.75 mg，医师按照此方案给药。患者于术后16天INR2.70达标，继续予以华法林1.5 mg qd，至术后18天患者INR维持在目标范围内，患者出院继续予华法林抗凝治疗。
表 2 病例2凝血功能监测及华法林剂量调整情况术后天数 剂量（m/mg） PT（t/s） INR d4 1.5 13.6 1.04 d5 1.5 − − d6 1.5 15.0 1.17 d7 1.5 − − d8 2.25 24.3 2.19 d9 2.25 − − d10 2.25 28.2 2.67 d11 2.25 − − d12 − 35.0 3.38 d13 − − − d14 1.5 15.5 1.22 d15 1.5 − − d16 1.5 28.5 2.70 d17 1.5 − − d18 1.5 28.0 2.65 2. 感染监测及抗菌药物合理应用与监护
心脏瓣膜置换术后患者感染预防与控制至关重要，临床药师可从以下几方面进行监护：① 围手术期抗菌药物的合理应用：心脏瓣膜置换术围手术期应预防性应用抗菌药物，可能的污染菌为凝固酶阴性葡萄球菌或金黄色葡萄球菌[6]，临床药师应提醒医生于术前0.5～1 h应用第一、二代头孢菌素，预防用药疗程要覆盖整个手术过程，可根据情况延至术后一段时间，如48 h[6]。②术后感染监测：心脏瓣膜置换术后患者易发生肺部感染、手术切口感染、心内膜感染等感染[7]，临床药师应关注患者是否有咳嗽、发热、创面脓性分泌物及白细胞、中性粒细胞升高等提示感染发生的症状及指标，及时提醒医师进行相关标本微生物送检、胸部Ｘ线等检查，发生感染时在抗菌药物治疗方案制订与调整方面为医师提供建议。③注意抗菌药物联用的影响：某些抗菌药物与华法林合用可能会存在相互作用，如头孢哌酮、红霉素、甲硝唑、喹诺酮类抗菌药可增强华法林的抗凝作用；利福平可抑制其抗凝作用[8]，因此临床药师应对患者进行全面的药学监护，减少抗菌药物与华法林联用对抗凝治疗的影响，同时注意应用抗菌药物可能出现的胃肠道反应、皮疹、肝酶升高等不良反应。
病例3：患者，男，60岁，因主动脉瓣重度狭窄入院后行主动脉瓣置换术。患者心脏瓣膜置换术术前1 h，使用第二代头孢菌素类抗菌药物头孢呋辛钠注射剂1.5 g预防感染，围手术期抗菌药物种类选择及给药时机合理。术后1天患者体温37.5 ℃，双肺呼吸音清晰，血白细胞计数18.76×109/L、中性粒细胞计数17.86×109/L、中性粒细胞95.2%，怀疑感染可能，取血、痰标本培养，继续予头孢呋辛钠注射剂1.5 g bid ivgtt。术后3天体温37.8 ℃，血白细胞计数22.65×109/L，中性粒细胞96.8%，考虑头孢呋辛钠已用3 d，白细胞计数、中性粒细胞等指标仍较高，协助医师调整治疗方案，换用头孢美唑钠注射剂1 g bid ivgtt联合盐酸莫西沙星氯化钠注射液0.4 g qd ivgtt，患者术后应用华法林抗凝，临床药师提醒医师盐酸莫西沙星可增强华法林的抗凝作用，需严密监控患者的PT/INR值，同时密切监测患者的感染相关症状及指标变化。术后5天患者体温36.6 ℃，痰培养、血培养结果无致病菌生长，血白细胞计数18.61×109/L、中性粒细胞85.7%，指标有所下降，继续原用药方案。术后6天体温36.6 ℃，血白细胞计数17.97×109/L、中性粒细胞80.4%。术后9天体温36.5 ℃，血白细胞计数9.17×109/L、中性粒细胞64.0%，指标正常。抗菌药物应用期间临床药师对药物不良反应进行监测，同时注意对华法林的抗凝作用的影响，并根据患者情况协助医师适时停用抗菌药物。患者术后13天（出院）无相关感染症状，血常规正常，期间未出现相关不良反应。
3. 围手术期气道管理与药学监护
心脏瓣膜置换术围手术期气道管理可减少并发症、缩短患者住院时间，布地奈德等糖皮质激素雾化吸入给药是常用药之一，与支气管舒张剂联用可协同增效，推荐术前3～7 d、术后3～7 d应用[9]。临床药师应对患者进行用药教育：吸气时手指按住出气口并紧闭口唇以使药液尽可能进入肺部，用力深吸气并屏气3～5 s以吸入完全；呼气时手指从出气口移开，并将喷气口移开口唇以减少痰液喷射到药液中，缓慢呼气。雾化吸入糖皮质激素可能导致患者出现口腔真菌感染、声音嘶哑，临床药师应教育患者注意用药后漱口以减少不良反应的发生。
4. 应激性溃疡预防与药学监护
应激性溃疡(SU)为机体在严重创伤，各种困难、复杂的手术，危重疾病等应激状态下发生的急性胃肠道黏膜溃疡病变，严重者可并发消化道出血、甚至穿孔，使病死率增加。机械通气超过48 h或接受体外生命支持、凝血机制障碍或使用抗凝或抗血小板药、原有消化道溃疡或出血病史、大剂量使用糖皮质激素或合并使用非甾体类抗炎药、急性肝肾功能衰竭等危险因素会增加SU发生及并发出血的风险[10]。心脏瓣膜置换术属于复杂手术，且涉及到接受体外生命支持、机械通气超过48 h、使用抗凝药等危险因素，因此心脏瓣膜置换术后患者应进行SU预防，制定合适的SU预防用药方案、及时判断消化道出血发生并选择有效治疗措施是临床药师关注的重点。SU预防方案建议将质子泵抑制剂(PPI)作为首选预防药物，在原发病发生后应用标准剂量，q12h，ivgtt，至少连续3 d[11]。临床药师应嘱患者留意是否有呕血、黑便等消化道出血症状发生，并监测血常规、大便常规等，及时发现消化道出血等提示SU并发出血的情况，以采取及时有效的措施治疗，同时协助医师权衡患者出血及不良事件风险，把握停药指征，避免过度使用SU预防药物。
病例4：患者，男，53岁，因二尖瓣关闭不全入院行二尖瓣置换术+三尖瓣成形术。术后返回监护病房，予注射用泮托拉唑钠40 mg bid ivgtt预防SU。临床药师叮嘱护士注意泮托拉唑钠溶解和稀释后应在4 h内用完，滴注时要求15～60 min内滴完。术后3 d，患者一般情况可，转入普通病房，临床医师继续予注射用泮托拉唑钠40 mg bid ivgtt。根据相关文献及指南，当患者病情好转或转入普通病房，可耐受肠内营养或已进食，应将SU预防药物静脉给药换为口服给药，并逐渐停药[10,12]。考虑到该患者病情平稳，已转至普通病房，能正常进食，经前期监护患者未出现提示SU并发出血的情况，临床药师建议医师将PPI由静脉用药调整为口服用药，医师接受，更改医嘱：停用泮托拉唑钠注射剂，予雷贝拉唑钠肠溶片20 mg qd po，继续监测出血相关症状及指标，至患者出院情况稳定。
5. 出院患者华法林使用的用药教育
心脏瓣膜置换术后患者需长期服用华法林，华法林与多种药物、食物存在相互作用，其抗凝作用的个体差异也与患者的依从性相关[8]，临床药师对患者进行详尽的用药教育有助于提高患者华法林的正确使用及自我监测意识，可从以下几方面进行教育：①使患者了解术后长期服用华法林抗凝的重要性，强调每天需按时服用华法林，如忘记，当晚12:00之前想起可补吃，若第2天想起则不可再吃。②告知患者需定期监测PT和INR值使其保持在目标范围内，出院后第一周每3天检查一次，以后每周检查一次，结果连续3次在目标范围内可再延长至每2周一次，以此类推，最长不可超过3个月检查一次，若不在目标范围应咨询医师或药师进行剂量调整。③叮嘱患者日常留意是否出现牙龈易出血、皮肤瘀斑、黑便等出血症状及无缘由剧烈头痛、四肢麻木、肢端水肿等血栓症状，如出现上述症状应立即复查PT、INR，并向医师或药师咨询。④使患者知晓华法林与多种药物有相互作用，出现其他疾病需用药时应咨询医师或药师进行药物选择；叮嘱患者避免大量摄入菠菜、西芹、卷心菜、动物肝脏等富含维生素K的食物而影响华法林的抗凝效果。⑤使患者知晓外伤、感染、发热、呕吐、腹泻等异常的生理状态会影响华法林的治疗，若发生上述情况需及时就诊；如需行创伤性手术或检查（如拔牙、胃镜等）需告知医生正在服用华法林。
总之，心脏瓣膜置换术后患者需同时使用多种药物，且华法林等药物个体用药差异大、需根据监测指标调整剂量，临床药学服务十分必要。临床药师可从心脏瓣膜置换术患者PT、INR值监测及华法林的剂量调整，感染监测及抗菌药物的合理应用，围手术期气道管理，应激性溃疡预防与药学监护，出院患者华法林用药教育等方面入手，加强与医生、患者的沟通，对患者进行个体化的药学服务，以促进药物的合理使用，保障患者用药安全、有效。
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表 1 经皮给药物理促透方式的比较
促透技术 驱动力 优点 缺点 离子导入 [5] 微电流 1、 不易造成细胞损伤
2、 大、小分子药物都可递送1、 引起皮肤刺激
2、 少见皮肤灼伤超声导入 [5-6] 治疗性频率(1～3 MHz) 、
低频(20～100 kHz)1、 增加皮肤通透性
2、 大、小分子药物都可递送1、 引起皮肤刺激
2、 少见皮肤灼伤
3、 使用时间较长微针 [7-9] 长度500～1000μm的微针机械穿透皮肤 1、 破坏角质层在皮肤表面产生微通道
2、 可实现系统性给药
3、 大、小分子药物都可递送1、 偶发过敏或炎症
2、 给药剂量有限
3、 针头可能残留于皮肤中无针注射器 [8,10] 高速液体射流 1、 穿透性较强
2、 减少针头恐惧症1、 少见表皮皱纹
2、 偶发凹陷或肥厚性疤痕
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表 2 离子导入与微针联用递送小分子药物
药物 给药电流与施加时间 微针阵列 组织/模型 研究概况 甲氨蝶呤 0.2 mA/cm2，4 h length=500 μm 新鲜冷冻人体尸体全层皮肤 离子导入加微针组合应用可显著提高给药量。与单独使用微针给药相比，两者结合减少滞后时间，提高治疗效果 [29]。 川芎嗪 0.4 mA/cm2，10 h N=36，
length=500 μmSD大鼠腹部皮肤 微针预处理2 min后，再施加微电流可协同增强川芎嗪在脑内的透皮渗透，且与冰片配伍使用后可明显缩小中脑动脉栓塞大鼠的脑梗塞体积 [30]。 盐酸多奈哌齐 0.4 mA/cm2，2 h N=10×10，
length=415 μm猪耳皮肤 微针的给药渗透量为282.23±8.28 μg /cm2，离子导入的给药渗透量为623.4±21.3 μg /cm2，两者结合高达1000±160.9 μg /cm2 [31]。 枸橼酸托法替尼 0.5 mA/cm2，4 h N=10×10，
length= 395μm新鲜冷冻人体尸体全层皮肤 被动给药的递送量为11.04±1μg/ cm2，微针给药的递送量为314.7±33.32μg/ cm2，微针与离子导入结合可达566.59 μg/ cm2，表明具有协同效应 [32]。 格隆溴铵 0.5 mA/cm2，4 h N=27×3 猪全层皮肤 相较于被动给药与微针给药，离子导入和微针的组合应用显著增加了药物的透皮渗透量，并且发现格隆溴铵对皮肤无刺激性，可用于经皮给药[33]。 琥珀酸舒马曲坦 0.5 mA/cm2，6 h 圆形阵列：S=0.7850 cm2, N= 600，length=500 μm 雌性哥廷根小型猪背部皮肤 离子导入技术可以减少角质层对带电分子运输的阻力。可溶性微针贴片在微电流的辅助下，只需近1/3的原料药就能提供与单独使用微针给药相同的给药剂量 [34]。 二甲双胍 0.2 mA/cm2，0.5 h N=10×10，
length=800 μm肥胖C57BL/6J小鼠模型 离子导入和微针联用能有效将二甲双胍输送到皮下白色脂肪组织，并诱导其褐变，改善能量代谢。与传统的口服或静注相比，此法可明显增加给药剂量 [35]。
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表 3 离子导入与纳米载体联用递送小分子药物
药物 给药电流与
施加时间纳米载体 组织/模型 研究概况 吡罗昔康 0.6 mA/cm2，
1 h纳米醇质体 Wistar大鼠皮肤 体外透皮实验表明1 h内，游离药物和纳米醇质体的皮肤渗透率无显著性差异。添加微电流可显著促进醇质体的渗透，但对游离药物无影响 [47]。 氢化可的松 0.5 mA/cm2，
0.5 h醇质体 大鼠皮肤 游离药物和醇质体在120 min的皮肤渗透浓度为0和7.98 μg/cm2；在离子导入的影响下，两者在30 min的渗透浓度为0和19.69 μg/cm2，离子导入对游离药物的渗透无影响 [48]。 奥沙利铂 0.5 mA/cm2，
2 h壳聚糖纳米粒 猪口腔黏膜 将奥沙利铂制成壳聚糖纳米粒后，药物在口腔黏膜渗透率相较被动给药增加3倍，离子导入技术又在此基础上增加1倍 [49]。 姜黄素 0.2 mA/cm2，
20 min脂质金纳米粒 新西兰兔耳皮肤（金黄色葡萄球菌感染） 脂质金纳米粒在离子导入的作用下透过皮肤，而后在红外光照射下诱导姜黄素释放，最后利用姜黄素在蓝光照射下的杀菌作用治疗痤疮 [50]。 盐酸环丙沙星 0.42 mA/cm2，
3 h金纳米粒 猪耳皮肤 大豆油凝胶中的促透剂硬脂酸和离子导入技术联合可使凝胶中的金纳米粒在1 h内渗透猪耳皮肤，并且此设计可开发成导电纳米粒的自我透皮递送装置 [51]。 STAT3 siRNA，甲磺酸伊马替尼 0.5 mA/cm2，
2 h金纳米粒 雌性C57BL/6小鼠黑色素瘤模型 体外实验表明，相较游离药物，双药物纳米颗粒可显著降低黑素瘤细胞的存活率。动物实验中，双药物纳米颗粒的局部离子导入效果与瘤内给药相当，显著降低肿瘤体积百分比，抑制STAT3蛋白的表达 [52]。 阿霉素 0.5 mA/cm2，
6 h固体脂质纳米粒 猪耳皮肤 固体脂质纳米粒在离子导入的作用下可使56%的阿霉素穿过活性表皮层；而被动给药仅有26%的药物保留在活性表皮层。且固体脂质纳米粒使阿霉素对黑色素瘤细胞的杀伤活性增加50% [53]。 洛匹那韦 0.5 mA/cm2，
6 h脂质纳米粒 猪耳皮肤 脂质纳米粒可增加药物在皮肤上的滞留。DSC研究表明，电流可以触发洛匹那韦脂质纳米粒的多态性转变，并增加药物在脂质基质中的溶解度 [54]。
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