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注射剂系由原料药或原料药与适宜辅料制成的无菌制剂，是临床药物治疗中广泛应用的制剂之一，一般包括小容量注射液（20 ml以下）、大容量注射液（50 ml以上）和粉针剂3种剂型[1]。在临床使用时，注射剂以液体状态直接注入人体血管、组织或器官内, 无口服制剂常见的首过效应，吸收快，生物利用度高，作用迅速[2]，因此，注射剂的质量控制较其它剂型的药品也更加严格。药品包装贯穿药品生产、运输、储存和使用全过程，是药品不可分割的一部分。注射剂常用包装形式主要包括安瓿、注射剂瓶、输液瓶、输液用软袋、预灌封注射器和笔式注射器，其中安瓿、注射剂瓶、预灌封注射器和笔式注射器用于小容量注射剂包装，输液瓶和输液用软袋用于大容量注射剂包装。本文从上述包装使用的原材料入手，通过解析不同包装形式的特点和技术要求，介绍现阶段国家药品监督管理局药品审评中心药用包装材料的登记数据，对注射剂不同包装形式及使用进展进行综述。
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玻璃容器按成分不同分为钠钙玻璃和硼硅玻璃。玻璃类包装热稳定性高，有利于高温灭菌；阻隔性能和密封性能好，可保证药品在储存期内质量稳定；透明度高，有利于澄明度检查[3]。但能耗高、质重、易破裂、运输成本高。一般药物应选用无色玻璃，有避光要求的药物可选用棕色透明玻璃。
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注射剂常用的玻璃类包装形式包括安瓿、注射剂瓶和输液瓶。
安瓿是指用于灌装针剂或粉针剂的细颈薄壁玻璃小瓶，容量一般为1~25 ml[4]，包括色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。小容量注射剂多使用安瓿包装[5]，但其在临床使用中操作过程复杂，易导致锐器伤的发生，掰断时可能会产生玻璃屑污染药品，且将药液吸入注射器过程中易导致二次污染。
注射剂瓶主要用于粉针剂、冻干制剂、生物制剂、疫苗的包装[6]，又称西林瓶，按制作工艺可分为模制注射剂瓶和管制注射剂瓶。其中，管制注射剂瓶相较于模制瓶具有壁厚均匀、透明度高、外型美观、不易与包装药物发生反应等优点，但易破碎且价格昂贵[7]。
玻璃输液瓶是我国输液的传统包装形式，属于第２代半开放式输液容器，在输液过程中易导致空气中的微粒、细菌等污染药液。随着包装材料的不断发展，部分玻璃输液瓶逐渐被塑料输液瓶和非 PVC多层共挤膜输液袋所取代，市场占有率下降，但玻璃安全性高、可回收、成本低，因此玻璃输液瓶具有无法完全被取代的优势。
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玻璃瓶在长时间接触水、酸性药液时，可能会导致玻璃表面被侵蚀，使碱离子溶出形成空穴，进而当受到外力作用时，玻璃表面产生大小、厚薄和外形不规则的脱片，且溶出的碱离子也可能会导致药液pH 值发生变化，从而影响药物的质量[8]。因此，耐水性是玻璃容器的关键控制指标。硼硅玻璃中三氧化二硼含量的高低直接影响玻璃的理化性能，是提高玻璃化学稳定性和热稳定性的主要成分[9]。
玻璃制作过程中，为排除高温时产生的气泡以及增加透明度，常加入三氧化二砷和三氧化二锑等澄清剂[10-11]，且还会加入其它元素，如作为玻璃组分的铅、作为着色剂的镉等，故需控制砷、锑、铅、镉等物质的浸出量。《国家药包材标准》（2015年版）[12]规定了各类玻璃包装的砷、锑、铅、镉浸出量：每升浸出液中砷不得过0.2 mg、锑不得过0.7 mg、铅不得过1.0 mg、镉不得过0.25 mg。
内应力是影响玻璃容器机械强度和热稳定性的关键质量指标，其大小与退火工艺有关，若内应力超标会导致玻璃容器的强度降低甚至破裂。《国家药包材标准》（2015年版）规定了各类玻璃包装的内应力：照内应力测定法（YBB00162003-2015）测定，退火后的最大永久应力造成的光程差不得超过40 nm/mm。
《国家药包材标准》（2015年版）对玻璃安瓿、注射剂瓶和玻璃输液瓶的其他关键技术指标的规定具体见表1~表3。
表 1 玻璃安瓿的技术要求
包装名称 标准号 主要检测指标 三氧化二
硼含量121 ℃颗粒
耐水性98 ℃颗粒
耐水性内表面
耐水性折断力（F） 耐碱性 耐酸性 低硼硅玻璃安瓿 YBB00332002-2015 不得小于5% 1级 / HC1级 所有规格Fmin=30 N，1、2、3、5 ml的Fmax=80 N，10 ml的Fmax=90 N，20、25 ml的Fmax=100 N / / 中硼硅玻璃安瓿 YBB00322005-2-2015 不得小于8% 1级 HGB1级 HC1级 所有规格Fmin=30 N，1、2、3、5 ml的Fmax=80 N，10 ml的Fmax=90 N，20、25 ml的Fmax=100 N 不低于2级 符合1级或碱性氧化物的
浸出量
≤100 μg/dm2表 2 注射剂瓶的技术要求
包装名称 标准号 主要检测指标 三氧化二
硼含量121 ℃颗粒
耐水性98 ℃颗粒
耐水性内表面
耐水性耐热冲击 耐内压力 其他 钠钙玻璃
管制注射
剂瓶YBB00332003-2015 / 2级 / HC2级 / / / 低硼硅玻
璃管制注
射剂瓶YBB00302002-2015 不得小于5% 1级 / HC1级或HCB级 / / / 中硼硅玻
璃管制注
射剂瓶YBB00292005-2-2015 不得小于8% 1级 HGB1级 HC1级 / / 耐碱性不低于2级；耐酸性符合1级或碱性氧化物的浸出量≤100 μg/dm2 高硼硅玻
璃管制注
射剂瓶YBB00292005-1-2015 不得小于12% 1级 HGB1级 HC1级 / / 耐碱性不低于2级；耐酸性符合1级或碱性氧化物的浸出量≤100 μg/dm2 钠钙玻璃
模制注射
剂瓶YBB00312002-2015 / 2级 / HC2级 经受42 ℃温差不得破裂 经受0.6 MPa内压力不得破裂 合缝线：瓶口凸出
≤0.1 mm，其他部位凸出≤0.2 mm低硼硅玻硅
璃模制注
射剂瓶YBB00322003-2015 不得小于5% 1级 / 不低于HCB级 经受42 ℃温差不得破裂 经受0.6 MPa内压力不得破裂 合缝线：瓶口凸出
≤0.1 mm，其他部位凸出≤0.2 mm中硼硅玻
璃模制注
射剂瓶YBB00062005-2-2015 不得小于8% 1级 HGB1级 HC1级 经受60 ℃温差不得破裂 经受0.6 MPa内压力不得破裂 合缝线：瓶口凸出
≤0.1 mm，其他部位凸出≤0.2 mm表 3 玻璃输液瓶的技术要求
包装名称 标准号 主要检测指标 三氧化二
硼含量121 ℃颗粒
耐水性98 ℃颗粒
耐水性内表面
耐水性耐热冲击 耐内压力 合缝线 钠钙玻
璃输液瓶YBB00032005-2015 / 2级 / HC2级 经受42 ℃温差不得破裂 经受0.6 MPa内压力不得破裂 瓶口凸出≤0.3 mm，其他部位凸出
≤0.5 mm低硼硅
玻璃输液瓶YBB00012004-2015 不得小于5% 1级 / HC1级；内表面经中性化处理的HC2级 经受42 ℃温差不得破裂 经受0.6 MPa内压力不得破裂 瓶口凸出≤0.3 mm，其他部位凸出
≤0.5 mm中硼硅
玻璃输液瓶YBB00022005-2-2015 不得小于8% 1级 HGB1级 HC1级 经受60 ℃温差不得破裂 经受0.6 MPa内压力不得破裂 瓶口凸出≤0.3 mm，其他部位凸出
≤0.5 mm -
随着药品包装趋向功能化和轻量化，塑料安瓿逐渐引起国内小容量注射剂生产企业的重视。与玻璃安瓿相比，塑料安瓿具有易开启、无玻屑污染、不伤手、显著缩短配制时间的优点，且重量轻，易于运输和贮存[13]。塑料安瓿包装在我国正处于兴起阶段，已有企业获得聚乙烯安瓿和聚丙烯安瓿的注册批件，我国自主生产的塑料安瓿即将进入高速发展时期[14]。
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塑料输液瓶根据所用材料不同可分为低密度聚乙烯输液瓶和聚丙烯输液瓶。目前塑料输液瓶在临床得到广泛应用，其优势主要体现在以下方面：一是质量轻，抗冲击力强，不易破损，便于长途运输；二是化学稳定性高，密封性能和阻隔性能较好，有利于药物长期保存；三是生产成本低，自动化程度高。
但是塑料输液瓶也有不可忽略的缺点：聚丙烯（PP）输液瓶耐低温性能较差，其抗脆性在遇冷时会降低，容易破裂；聚乙烯（PE）输液瓶不耐高温，不能耐受121 ℃高温灭菌，且硬度大，柔韧性差[15]。此外，塑料输液瓶属于第２代半开放式输液容器，在使用时需要补充空气以维持瓶内压力，这就容易导致空气中的细菌、微粒等进入药液，增加污染的风险[16]。
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软袋是继玻璃输液瓶、塑料输液瓶之后更为理想的输液用包装形式，属于第3代全封闭式输液用包装，按发展顺序可分为PVC软袋和非PVC多层共挤膜输液用袋[17]。
聚氯乙烯（PVC）软袋曾经是最常见的输液用软袋，但是其阻隔性能较差，不利于药物长期储存。PVC在生产时需要加入增塑剂邻苯二甲酸二辛脂（DEHP），但是DEHP可能会影响生殖能力，且具有肝毒性，并且PVC对某些亲脂性高的药物如硝酸甘油、氯丙嗪和胰岛素等有吸附性，影响药效。因此，国家药品监督管理局已停止对输液用PVC软袋的审批，目前在国家药品监督管理局药品审评中心登记的PVC软袋均是腹膜透析液及冲洗液用软袋。
非PVC多层共挤膜输液袋俗称非PVC软袋，质轻，不含增塑剂，机械强度高，不易破裂，环保性好，密封性能优良；化学性质稳定，对药品吸附性小，与常见输液的相容性好；对气体和水蒸汽的透过性极低，可确保药品在储存期内的质量；非PVC软袋柔软性好，在大气压下可自行收缩，可实现全封闭式输液，无空气回流，从而避免对药液的污染[18-19]；还具有输液流程简单、透明度好、抗低温、成型性能和热封性能优异、易于运输和储存等优点[20-23]。此外，还可根据临床需要制成不同规格的粉-液、液-液双室袋或液-液多室袋，简化临床配药操作，避免药液污染和配药错误，提高工作效率[24-25]。因此，非PVC多层共挤膜输液袋是输液包装形式的发展方向。目前临床上使用的多层共挤膜输液袋主要有三层（聚丙烯/聚丙烯/聚丙烯）和五层（酯类共聚物/乙烯甲基丙烯酸酯聚合物/聚乙烯/聚乙烯/改性乙烯-丙烯聚合物）两种。
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《国家药包材标准》（2015年版）规定的塑料输液瓶和多层共挤输液用膜、袋的的技术指标主要包括灭菌适应性、使用适应性、物理性能、透光率、炽灼残渣、金属元素、溶出物试验、细菌内毒素、生物试验等，具体技术要求见表4。目前国内尚无关于塑料安瓿技术要求的规定。
表 4 注射剂塑料类包装的技术要求
包装名称和标准号 低密度聚乙烯输液瓶
YBB00012002-2015聚丙烯输液瓶
YBB00022002-2015多层共挤输液用膜、袋
YBB00342002-2015（通则）灭菌适应性
试验温度适应性 在规定温度下，承受67 KPa的内压，维持10 min，应无液体漏出 在规定温度下，承受67 KPa的内压，维持10 min，应无液体漏出 在规定温度下，承受67 KPa的内压，维持10 min，应无液体漏出 抗跌落 在规定温度下，按容量50～749 ml的跌落高度为1.00 m，750～1000 ml的跌落高度为0.75 m进行试验，不得破裂和泄露 在规定温度下，按容量50～749 ml的跌落高度为1.00 m，750～1000 ml的跌落高度为0.75 m进行试验，不得破裂和泄露 在规定温度下，按容量50～749 ml的跌落高度为1.00 m，750～
1000 ml的跌落高度为0.75 m进行试验，不得破裂和泄露透明度 以4级浊度标准液为对照，照度为
2000～3000 lx，应能与对照瓶区分以4级浊度标准液为对照，照度为
2000～3000 lx，应能与对照瓶区分以4级浊度标准液为对照，照度为2000～3000 lx，应能与对照瓶区分 不溶性微粒 每1 ml中含5 μm及以上微粒数≤100粒，10 μm及以上微粒数≤10粒，
25 μm及以上微粒数≤1粒每1 ml中含5 μm及以上微粒数≤100粒，10 μm及以上微粒数≤10粒，
25 μm及以上微粒数≤1粒每1 ml中含5 μm及以上微粒数≤100粒，10 μm及以上微粒数≤20粒，25 μm及以上微粒数≤2粒 使用适应性
试验穿刺力 塑料穿刺器≤100N，金属穿刺器≤80N 塑料穿刺器≤100N，金属穿刺器
≤80N塑料穿刺器≤100N，金属穿刺器≤80N 穿刺部位不
渗透性穿刺部位不得有液体泄漏 穿刺部位不得有液体泄漏 插入点不得有液体泄漏 悬挂力 标示量≤250 ml施加压力7 N，>250 ml施加压力15 N，60 min内不得断裂 标示量≤250 ml施加压力7 N，>250 ml施加压力15 N，60 min内不得断裂 标示量≤250 ml施加压力7N，
>250 ml施加压力15N，60 min内不得断裂物理性能 水蒸气透过量 照水蒸气透过量测定法第三法（3）在温度20±5 ℃，相对湿度65±5%条件下放置14天，各输液瓶减少的重量均不得过0.2% 照水蒸气透过量测定法第三法（3）在温度20±5 ℃，相对湿度65±5%条件下放置14天，各输液瓶减少的重量均不得过0.2% 照水蒸气透过量测定法第一法实验条件B测定，不得过5.0 g/(m2·24h) 氧气透过量 / / 照气体透过量测定法第一法或第二法测定，不得过1200 cm3/(m2·24h·0.1MPa) 氮气透过量 / / 照气体透过量测定法第一法测定，不得过600 cm3/(m2·24h·0.1MPa) 透光率 不得低于55% 不得低于55% 不得低于75% 炽灼残渣 不得过0.05% 不得过0.05% 不得过0.05% 金属元素 照原子吸收分光光度法测定，铜、镉、铬、铅、锡、钡均不得过百万分之三 照原子吸收分光光度法测定，铜、镉、铬、铅、锡、钡均不得过百万分之三 照原子吸收分光光度法测定，铜、镉、铬、铅、锡、钡均不得过百万分之三 溶出物试验 澄清度 溶液应澄清；如显浑浊，与2号浊度标准液比较，不得更浓 溶液应澄清；如显浑浊，与2号浊度标准液比较，不得更浓 溶液应澄清；如显浑浊，与2号浊度标准液比较，不得更浓 颜色 溶液应无色 溶液应无色 溶液应无色 PH值 应为5.0～7.0 应为5.0～7.0 应为5.0～7.0 吸光度 220～240 nm范围内最大吸收值不得过0.08，241～350 nm范围内最大吸收值不得过0.05 220～240 nm范围内最大吸收值不得过0.08，241～350 nm范围内最大吸收值不得过0.05 220～240 nm范围内最大吸收值不得过0.08，241～350 nm范围内最大吸收值不得过0.05 易氧化物 供试液与空白液消耗硫代硫酸钠滴定液（0.01 mol/L）之差不得过1.5 ml 供试液与空白液消耗硫代硫酸钠滴定液（0.01 mol/L）之差不得过1.5 ml 供试液与空白液消耗硫代硫酸钠滴定液（0.01 mol/L）之差不得过
1.5 ml不挥发物 供试液与空白液之差不得过12.5 mg 供试液与空白液之差不得过12.5 mg 供试液与空白液之差不得过2.5 mg 重金属 不得过百万分之一 不得过百万分之一 不得过百万分之一 细菌内毒素 不得过0.25 EU/ml 不得过0.25 EU/ml 不得过0.25 EU/ml 生物试验 细胞毒性 照细胞毒性检查法第四法测定，应符合规定 照细胞毒性检查法第四法测定，应符合规定 照细胞毒性检查法第一法测定，应符合规定 皮肤致敏 致敏反应不得过Ⅰ度 致敏反应不得过Ⅰ度 致敏反应不得过Ⅰ度 皮内刺激 应无刺激反应 应无刺激反应 应无刺激作用 急性全身毒性 应无急性全身毒性反应 应无急性全身毒性反应 应无急性全身毒性反应 溶血 溶血率应符合规定 溶血率应符合规定 溶血率应符合规定 -
预灌封注射器（prefilled syringes，PFS） 现已逐渐成为肝素、疫苗等生物技术药物储存及给药的新型包装形式，由玻璃针管、卤化丁基橡胶活塞、推杆和/或注射针、针头护帽组成，综合了药品容器和一般注射器功能，主要特点包括：
① 安全可靠，省却了从药瓶到注射器的转移过程[26]，从而减少因药物吸附导致的浪费，并降低污染的风险；
② 采用高品质的玻璃、塑料、橡胶材料，与药物的相容性良好，可确保药物的稳定性；
③ 定量灌装，比医护人员手工抽吸药液剂量更加准确；
④ 可将药品名称直接标注在注射器上，从而降低给药错误的风险；
⑤ 操作简便，应用一个装置快速给药[27]，省时省力，特别适用于急诊患者。
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笔式注射器的笔芯为硼硅玻璃套筒（俗称卡式瓶），瓶口用胶塞铝盖密封，底部用橡胶活塞密封，广泛应用于对剂量有高精度要求的药物，如胰岛素、干扰素、卵泡刺激素、生长激素等。在使用时将卡式瓶装入配套的注射架或注射笔中即可进行注射，不发生药液转移，操作简便，可避免药液污染和浪费；且易于携带，剂量准确，患者可自行注射，趋于家用[28-29]。
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预灌封注射器用硼硅玻璃针管和笔式注射器用硼硅玻璃套筒是采用中硼硅或高硼硅玻璃制成，在《国家药包材标准》（2015年版）中其标准号分别为YBB00062004-2015和YBB00132004-2015，耐水性、内应力和砷、锑、铅、镉浸出量等指标要求同1.2节。
《国家药包材标准》（2015年版）不仅规定了预灌封注射器各组成部分的技术指标要求，还对预灌封注射器组合件（带针头）的技术指标作出要求，标准号为YBB00112004-2015，具体见表5。
表 5 预灌封注射器组合件（带针头）的技术要求
关键性能指标 控制标准 针与针座的连接力 在不得小于22 N的拉力下，不锈钢注射针与玻璃针管的针座间不得松动或分离 针头护帽的拔出力 应在4.0~45.0 N之间 活塞与推杆的配合性（仅适用于带螺纹的活塞） 推杆应保持稳定，不应与活塞分离 活塞润滑性 将活塞插入硅油润滑的注射器针管中，用推杆将活塞推入整个注射器针管中，推杆活塞应平滑移动，不应有突然的停顿 活塞滑动性能 规格V<2 ml：启始力Fmax=10 N，持续力Fmax=5 N
规格2 ml≤V≤20 ml：启始力Fmax=25N，持续力Fmax=10 N器身密合性 针与针座接触部位不得有泄露，活塞与针筒接触部位不得有泄露 注射器针管残留量 规格0.5 ml的残留量≤3.0%，1.0 ml（长）的残留量≤1.5%，1.0 ml（标准）的残留量≤3.5%，2.25 ml的残留量
≤2.0%，5 ml的残留量≤1.5%，10 ml和20 ml的残留量≤1.0%硅油量 规格0.5 ml≤0.6 mg，1.0-2.25 ml≤0.7 mg，3.0-5.0 ml≤1.0 mg，10 ml≤1.3 mg，20 ml≤1.7 mg 不溶性微粒 每个注射器中含10 μm以上的微粒数不得过60粒，含25 μm以上的微粒数不得过6粒 环氧乙烷残留量 不得过1 μg/ml 细菌内毒素 每1 ml供试液中含内毒素不得过0.5 EU -
2016年，原国家食品药品监督管理总局颁布了《关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》（2016第134号）[30]，公告明确指出，药包材应与药品注册申请关联申报和审评审批，各级药品监督管理部门不再单独受理药包材注册申请，不再单独核发相关注册批准证明文件。在国家药品监督管理局药品审评中心网站对注射剂常用药包材的相关登记信息进行检索，结果见表6。
表 6 注射剂常用药包材登记信息统计表
包装形式 包装材料 登记信息条目数 已通过与制剂关联审评的条目数 安瓿 低硼硅玻璃安瓿 141 90 中硼硅玻璃安瓿 104 40 聚乙烯安瓿 23 13 聚丙烯安瓿 54 32 注射剂瓶 钠钙玻璃管制注射剂瓶 9 5 低硼硅玻璃管制注射剂瓶 175 95 中硼硅玻璃管制注射剂瓶 144 43 高硼硅玻璃管制注射剂瓶 26 9 钠钙玻璃模制注射剂瓶 23 14 低硼硅玻璃模制注射剂瓶 0 0 中硼硅玻璃模制注射剂瓶 15 9 输液瓶 钠钙玻璃输液瓶 74 54 低硼硅玻璃输液瓶 0 0 中硼硅玻璃输液瓶 12 3 低密度聚乙烯输液瓶 1 1 聚丙烯输液瓶 214 174 输液袋 多层共挤膜输液袋 6 2 预灌封注射器 预灌封注射器组合件、预灌封注射器用橡胶活塞、护帽、玻璃针管等 228 66 笔式注射器 笔式注射器用玻璃套筒、铝盖、橡胶活塞、垫片等 114 50 由表6可知，已通过与制剂关联审评的药包材中，小容量注射剂包装占多数，且以玻璃类包装为主，虽然塑料安瓿相较于玻璃安瓿具有诸多优点，但在国内仍处于兴起阶段。输液包装中，塑料类包装数量已超过传统的玻璃包装，然而性能优异的新型输液包装多层共挤膜输液袋仅有2家企业通过与制剂的关联审评，市场占有率仍较低。
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在实际工作中，药品生产企业应从方便临床用药、满足临床用药需要的角度，根据注射剂的类型、剂量、成本和使用便利性选择合适的包装形式和包装材料。
对于单次用量小、价格便宜的药物可选择安瓿或注射剂瓶包装；在溶液中不稳定的药物需制成注射用无菌粉末（粉针剂），通常选用注射剂瓶包装。因预灌封类注射器可省却用药时再次抽吸药液这一操作步骤，省时省力，且能避免药液因吸附造成的浪费，故抢救药品、贵重药品可选用该类包装。对于需长期注射给药的慢性病治疗药物（如胰岛素），或某些用于急救的注射剂，可选用患者可自行注射的笔式注射器包装，不仅可以减轻医务人员负担，还可实现患者自救。
某些偏酸或偏碱的药物可能会与钠钙玻璃或低硼硅玻璃发生化学反应而影响药品质量，如碳酸氢钠注射液对玻璃容器有腐蚀作用，可能会发生玻璃脱片对药液造成污染，因此宜选用中性玻璃包装或塑料类包装。
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药品包装与药品质量密切相关，应具有良好的安全性、稳定性、保护性、适应性以及便利性。药品生产企业应根据药物的理化性质、包装原材料性能、相容性试验结果、生产成本和携带使用方便性等多方面因素，综合考虑选择适合的包装形式，以确保药品质量和安全有效。
Research Progress on use of Common Packaging Forms of Injections
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摘要:
目的 为不同注射剂准确选用合适包装形式提供理论参考和现实依据。 方法 从注射剂常用包装形式的原材料入手，解析不同包装形式的特点和技术要求；介绍现阶段国家药品监督管理局药品审评中心药包材的登记数据，对注射剂不同包装形式的研究使用进展进行综述。 结果 对于单次用量小、价格便宜的药物可选择安瓿或注射剂瓶包装；粉针剂通常选用注射剂瓶包装；抢救药品、贵重药品可选用预灌封类注射器；对于需长期注射给药的慢性病治疗药物（如胰岛素），或某些用于急救的注射剂，可选用患者可自行注射的笔式注射器包装；对于某些偏酸或偏碱的药物宜选用中性玻璃包装或塑料类包装。 结论 药品生产企业应根据药物的理化性质、包装原材料性能、相容性试验结果、生产成本和携带使用方便性等多方面因素，综合考虑选择适合的包装形式，以确保药品质量和安全有效。 Abstract:Objective To provide theoretical reference and practical basis for accurately choosing the suitable packaging forms for different Injections. Methods Based on the raw materials in the common packaging forms of injections, the research and application progress on different packaging forms for injections were reviewed by analyzing the characteristics and technical requirements of different packaging forms, and the current registration information of pharmaceutical packaging materials in the Center for Drug Evaluation, NMPA were introduced. Results For preparations with small single-dose and low-cost, the ampoules or injection vials could be chosen. Powder injections are usually packaged in injection vials. For rescue medicines and valuable medicines, the pre-filled syringes could be chosen. For chronic disease treatment drugs (such as insulin) that require long-term injection, or some injections for emergency use, a pen-type syringe package that patients can inject themselves could be used. Neutral glass packaging or plastic packaging should be used for some acidic or alkaline. Conclusion The drug manufacturers should comprehensively consider the physicochemical properties of drugs, the performance of packaging raw materials, compatibility test results, price-cost, and convenience in carrying and use when choosing the appropriate packaging form to ensure the quality, safety, and effectivity of drugs. -
Key words:
- injections /
- packaging forms /
- research progress
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溃疡性结肠炎（ulceractive colitis, UC）属于炎症性肠病的一种，有着较高的发病率，其特征为损伤性炎症，近年来有关其病因及发病机制的研究受到广泛关注，但至今仍不明确[1]。对于溃疡性结肠炎的治疗目前多采用手术、抗感染、糖皮质激素及免疫抑制剂等治疗，但上述治疗手段均为对症治疗，且药物长期使用的不良反应很容易造成疾病复发[2]。因此，探究溃疡性结肠炎的发病机制，将为今后治疗药物的研发提供理论基础。
Metrnl（Meteorin-like）是近年来新发现的神经营养因子，也叫Cometin, Subfatin或是IL-39[3-4]。 Jorgensen等[4]在2012年将Metrnl描述为类似于Meteorin（Metrn）的神经营养因子。Metrnl基因开放阅读框包含4个外显子，由936个碱基对编码311个氨基酸。Metrnl蛋白包含45个N端信号肽序列，切除信号肽后的266个氨基酸构成分子量约为30 000的成熟蛋白分子，整个蛋白分子没有穿膜区域，是一种分泌蛋白。到目前为止，关于Metrnl功能的研究较少，我们前期针对该蛋白相关研究确认Metrnl为一种新的细胞因子，阐明了Metrnl通过PPARγ信号通路介导胰岛素的增敏作用的重要机制[5]。 Jorgensen等[4]报道了Metrnl在神经突触生长和成神经细胞迁移中的神经营养活性。Watanabe等[6]报道，Metrnl是潜伏过程（Latent process，LP）基因，可用于细胞分化和神经突触延伸。脂肪组织Metrnl能促进脂肪细胞分化、改善代谢、抑制炎症从而调节脂肪功能，对抗肥胖引起的胰岛素抵抗[7]。通过检测Metrnl在各种组织中的表达，我们发现Metrnl在人和小鼠胃肠组织中，特别是在肠上皮细胞中都高度表达，并发现肠上皮Metrnl敲除后可以通过抑制肠上皮细胞的自噬而加重溃疡性结肠炎，提示 Metrnl是溃疡性结肠炎的治疗靶点[8]。
肠道微环境形成了良好的微生物群栖息地，肠道微生物群被认为是人体的重要器官，越来越多的研究将这种微生物环境与胃肠道疾病联系起来。肠道菌群在溃疡性结肠炎中起着重要作用，如在无菌状态下，无法制备出某些小鼠结肠炎模型（如IL-10缺陷型小鼠等）[9-10]。也有研究报道，在治疗溃疡性结肠炎患者时，联合使用抗生素也显示出了较好疗效[11]。此外，与健康人群相比，溃疡性结肠炎患者的肠道菌群组成也发生了显著变化[12]。但由于人类肠道菌群的复杂性和多样性，目前尚未清楚某些特定菌属与溃疡性结肠炎发病机制的关系。
因此，本研究聚焦溃疡性结肠炎，从肠道微生态角度出发，探究肠上皮Metrnl对于溃疡性结肠炎的作用以及对肠道菌群调节机制的影响。
1. 材料与方法
1.1 动物、试剂和仪器
雄性C57小鼠（8周龄，20只，16~20 g），上海西普尔-必凯实验动物有限公司（生产许可证号：SCXK(沪)2013-0016）。Villin-cre小鼠[B6.Cg-Tg(Vil1in-cre)1000Gum/J，021504]，2只，16~20 g，美国JAX公司（北京澄天生物科技有限公司代理），生产许可证号：SYXK（京）2018-0016），用于产生肠上皮细胞特异性Metrnl基因敲除小鼠（Metrnl(-/-)）。所有小鼠饲养于相对洁净环境下，使用独立通风系统（individual ventilated cages, IVC）动物房，温度恒定（22~26 ℃），室内明暗交替12 h（08:00至20:00照明），相对湿度为40%~70%，笼内维持正压20~25 Pa，每小时换气60~70次。所有实验动物的使用，都经过海军军医大学动物管理机构的同意和认证，符合实验动物饲养及相关管理规定。所有动物实验均按照美国国家卫生研究院实验动物的护理和使用指南进行，并得到海军军医大学动物伦理委员会的批准。IVC系统购自上海鸣励实验室科技发展有限公司。TRIzol试剂（15596026），美国Invitrogen公司；葡聚糖硫酸钠盐（dextran sodium sulfate，DSS），MFCD00081551，分子量36 000~50 000，美国MP公司，引物，生工生物工程有限公司；包埋机（JB- L5，德国徕卡有限公司）；切片机（RM2126，德国徕卡有限公司）；RT-PCR仪器（ABI 7500系统，美国赛默飞公司）；粪便DNA提取试剂盒（QIAamp Fast DNA Stool Mini Kit，Qiagen, Hilden, 德国）；紫外微量分光光度计（NanoDrop 2000，Thermo Scientific, 美国）；DNA凝胶回收试剂盒（AxyPrep DNA GelExtraction Kit，Axygen Biosciences, 美国）；微型荧光计（QuantiFluor-ST，Promega, 美国）；测序仪（Illumina MiSeq，Illumina, 美国）。
1.2 肠上皮细胞特异性Metrnl基因敲除小鼠的制备
首先按照本课题组已报道的方法[5]制备Metrnlloxp/loxp小鼠。根据报道的Metrnl(-/-)小鼠的繁殖策略[13]，即将Metrnlloxp/loxp小鼠与购买的Villin-Cre小鼠进行交配，产下后代小鼠基因型为Metrnlloxp/wtVillin-Cre。将Metrnlloxp/wtVillin-Cre小鼠和Metrnlloxp/loxp小鼠交配，产生下一代Metrnlloxp/loxpVillin-Cre小鼠。继续与Metrnlloxp/loxp交配，产下的后代，经基因型鉴定分别为Metrnlloxp/loxpVillin-Cre（Metrnl(-/-)）和Metrnlloxp/loxp（Metrnl(+/+)）。
1.3 RT-PCR定量肠道组织Metrnl mRNA表达
按照本课题组已报道的方法[3]，使用TRIzol试剂从肠道组织中提取总RNA，并使用ABI 7500系统进行RT-PCR。最终的20 μl反应混合物包括10 μl SYBR Green，2 μl cDNA模板和1 μl引物。通过重复反应确定平均阈值循环（Ct），将靶基因表达标准化为GAPDH，并使用ΔΔCT方法获得定量测量结果。Metrnl上游引物（F）CTGGAGCAGGGAGGCTTATTT，下游引物（R）GGACAACAAAGTCACTGGTACAG；GAPDH上游引物（F）GTATGACTCCACTCACGGCAAA，下游引物（R）GGTCTCGCTCCTGGAAGATG。
1.4 DSS诱导肠炎模型制备
雄性C57小鼠（8周龄）于实验室适应2周后，按照本课题组已报道的方法进行模型制备[7]，将DSS溶于水中，分别至终浓度为3%和1%，让小鼠自由饮用。
小鼠溃疡性结肠炎疾病程度评分，按照我们之前已报道的的评分标准进行评分[8]，对体重下降程度、大便性状、血便情况共3部分分别进行评分，然后进行加和，计算总分数。具体评分标准如下（表1）。
表 1 小鼠溃疡性结肠炎疾病程度评分表疾病评分 体重下降 (%) 大便性状 大便潜血 0 <1 正常 阴性 1 ≥1-5 - + 2 ≥5-10 软 ++ 3 ≥10-15 - +++ 4 ≥15 腹泻 ++++ 注：“-” 无此性状；“+” 潜血程度。 1.5 结肠长度检测及HE染色
小鼠处死后，取整个结肠部位，测量长度进行比较。然后将结肠下段部位组织用4％多聚甲醛固定，石蜡包埋，切片机切至4 μm的切片，按照之前的实验方法[14]，进行HE染色，染色后在光学显微镜下观察炎症细胞浸润情况，组织损伤情况并拍照记录。
1.6 肠道菌群测定
使用16S核糖体RNA基因测序技术检测肠道菌群。为了进行样品收集和DNA提取，从实验小鼠中收集粪便样品，并在取样后3h内将其冷冻在−80°C下。使用QIAamp Fast DNA Stool Mini Kit进行DNA提取。使用NanoDrop 2000测量细菌DNA的浓度。然后，将16S核糖体RNA基因测序用于检测细菌DNA。基因的V3-V4区域使用FastPfu聚合酶通过条形码索引引物（338F和806R）进行PCR扩增。然后通过AxyPrep DNA GelExtraction Kit，凝胶提取纯化扩增子，并使用QuantiFluor-ST进行定量。将纯化的扩增子以等摩尔浓度合并，并使用Illumina MiSeq仪器进行末端配对测序。
1.7 微生物宏基因组学分析
16S rRNA测序数据由Quantitative Insights Into Microbial Ecology平台（V.1.9.1）处理，并进行了MegaBLAST搜索，将生物分类单位的读数（OTU）与国家生物技术信息中心16S rRNA数据库中的参考序列比对。按照文献报道的方法[15]进行宏基因组学分析，从16S rRNA序列推算肠道微生物组的基因组，并且对每个样品的基因含量进行了预测。
1.8 统计分析
本实验结果数据以（
$\bar x $ ±s）表示，使用SPSS18.0软件进行统计分析。多组以上比较采用单因素方差分析（One-way ANOVA），各组与正常对照组比较采用Dunnett t检验法，两组比较采用独立样本t检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。2. 结果
2.1 Metrnl(-/-)小鼠未表现结肠炎症状
我们构建了肠上皮细胞特异性Metrnl基因敲除（Metrnl(-/-)）小鼠，并检测了Metrnl mRNA在大肠和小肠组织中的表达。结果表明，Metrnl(-/-)小鼠中Metrnl mRNA的表达在结肠和小肠组织中极低（图1A）。 HE结肠切片显示Metrnl(-/-)和Metrnl(+/+)小鼠之间均无组织损伤和炎症细胞浸润（图1B）。以上结果表明，肠上皮细胞特异性Metrnl基因敲除后不会诱发溃疡性结肠炎。
2.2 溃疡性结肠炎模型制备条件的选择
在建立DSS诱发的溃疡性结肠炎模型之前，为了选择最佳的观察时间和DSS给药浓度，我们分别选择3％DSS和1％DSS进行造模，并观察了不同DSS浓度下C57小鼠的存活时间。结果显示，在3％DSS组的第6天，出现了小鼠死亡；直至给药10 d，全部小鼠死亡（图2A）。在1％DSS组中，未观察到小鼠死亡。与对照组相比，3％DSS组的小鼠体重在第5天时显著性降低（P<0.05），而1％DSS组的体重并无显著改变（图2B）。同样，与对照组相比，3％DSS组小鼠DAI增加（P<0.05），结肠长度显著性缩短（P<0.05），而1％DSS组在疾病活动指数、结肠长度方面均无明显变化（图2C-D）。 组织形态学方面，3％DSS组表现出结肠炎表型，具有明显的组织损伤，而对照组并无明显变化（图2E）。因此，我们选择3％DSS和5 d的给药时间作为后续实验条件。
2.3 Metrnl缺乏对DSS诱导的溃疡性结肠炎的影响
给予Metrnl(-/-)和Metrnl(+/+)小鼠3％DSS后，两组小鼠均表现出溃疡性结肠炎症状，其特征为持续的体重减轻、疾病活动指数增加、血性腹泻、结肠长度缩短以及结肠炎症（图3）。在此过程中，在给药后第5天时，与Metrnl(+/+)小鼠体重减轻（−8.27± 1.32）%相比，Metrnl(-/-)小鼠的体重减轻（−14.92±1.05）%，具有统计学差异（P<0.05，图3A）；与Metrnl(+/+)小鼠的疾病活动指数（6.00±1.63）相比，Metrnl(-/-)小鼠显著增加至（9.67±1.38）（P<0.05，图3B）；与Metrnl(+/+)小鼠结肠长度（7.08±0.89 cm）相比，Metrnl(-/-)小鼠结肠更短（5.77±0.58 cm）（P<0.05）（图3D）；为了排除上述差异不是由小鼠摄入不同量的3%DSS引起的，我们还检测了两组小鼠的饮水量。结果显示两组小鼠饮水量之间并无显着差异（图3C）。
图 3 Metrnl敲除后对DSS诱导的溃疡性结肠炎的影响A. 体重；B.疾病评分；C.水摄入量；D.结肠长度；E.结肠组织HE染色P<0.05，与DSS-Metrnl(+/+)组比较。2.4 Metrnl缺乏对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠的菌群平衡的影响
我们通过高通量16S rRNA基因测序，检测了Metrnl对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠模型中肠道菌群的影响。应用Chao1 丰度估计量（chao1 richness estimator），香农多样性指数（shannon diversity index），辛普森多样性指数（simpson diversity index）三种指标评价各组小鼠中菌群的Alpha多样性（图4A-C）。结果显示，在未进行DSS造模之前，Metrnl(-/-)和Metrnl(+/+)小鼠的Alpha多样性并无显著差异；而进行3%DSS造模后，Metrnl(-/-)和Metrnl(+/+)小鼠出现了差异，其中Metrnl(-/-)小鼠多样性显著下降（图4A-C）。主成分分析显示，在给予3%DSS造模后的Metrnl(-/-)和Metrnl(+/+)小鼠之间微生物的组成显著不同（图4D）。检测小鼠粪便微生物组成，结果显示，在“门”这一层面，给予3%DSS后拟杆菌门（Bacteroidetes）、厚壁菌门（Firmicutes）和变形杆菌门（Proteobacteria）在Metrnl(-/-)和Metrnl(+/+)小鼠间存在显著的不同（图4E）。在Metrnl(-/-)小鼠中，Bacteroidetes和Proteobacteria显著降低，而Firmicutes显著升高。在“纲”这一层面，发现给予DSS后，Metrnl(-/-)和Metrnl(+/+)小鼠间拟杆菌纲（Bacteroidia）和梭菌纲（Clostridia）具有显著差异。值得注意的是，拟杆菌纲（Bacteroidia）属于拟杆菌门（Bacteroidetes）；梭菌纲（Clostridia）属于厚壁菌门（Firmicutes）（图4F）。为了进一步探究影响给予DSS后造成Metrnl(-/-)和Metrnl(+/+)小鼠间状态的原因，我们又在“目”层面进行了检测，结果显示（图4G），拟杆菌目（Bacteroidales），属于杆菌纲（Bacteroidia）；梭菌目（Clostridiales），属于梭菌纲（Clostridia）发生了显著改变。
图 4 肠上皮Metrnl 敲除对DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠肠道菌群动态平衡的影响A. Chao1丰度估计量；B.香农多样性指数；C.辛普森多样性指数；D.主成分分析；E.门水平上的丰度；F.纲水平上的丰度；G.目水平上的丰度P<0.05，与DSS-Metrnl(+/+)组比较。3. 讨论
本研究用DSS诱导溃疡性结肠炎小鼠模型并从对肠道微生物影响的角度出发，探究肠上皮Metrnl特异性敲除对于肠道菌群调节的影响以及对溃疡性结肠炎的作用。发现Metrnl在溃疡性结肠炎小鼠模型中具有保护的功能，该效应可能是Metrnl通过对肠道菌群的调节所致。 近期有一篇关于Metrnl改善克罗恩氏病（CD）的报道，该研究表明肠系膜脂肪组织与肠道存在交互作用，发现小鼠在给予Metrnl后，可通过激活STAT5/PPARγ信号通路，从而达到促进脂肪细胞分化来减轻肠系膜脂肪组织病变的作用[16]。该研究表明Metrnl确实可以影响炎症性肠病的发生发展。除此以外，我们进一步证实了，肠上皮特异性Metrnl敲除后可以加重DSS诱导的溃疡性结肠炎，并且该作用是通过抑制AMPK-mTOR-p70S6K通路，下调了肠上皮细胞自噬水平产生的[7]。
肠道微环境形成了合适的微生物群栖息地，已证明会影响多种消化系统疾病的发生[17]。肠道菌群稳态的紊乱已被广泛认为与炎症性肠病的发病机制和进展密切相关[8]。肠道菌群主要有三种功能，分别是代谢作用，保护作用和营养作用[18-19]。正常人肠道中在“门”这一层面，主要有四类微生物群，包括拟杆菌门（Bacteroidetes）、厚壁菌门（Firmicutes）、放线菌门（Actinobacteria）和变形杆菌门（Proteobacteria）[20-21]。
溃疡性结肠炎的主要特征是有益细菌的减少。拟杆菌门（Bacteroidetes）是革兰阴性厌氧细菌，构成了哺乳动物胃肠道中主要微生物群[22]。目前认为，拟杆菌门可以通过免疫调节和维持体内平衡而对宿主发挥有益作用。据报道，拟杆菌门可以通过分泌多糖A（polysaccharide A, PSA）来增强抗炎因子IL-10的mRNA表达[23-24]。本研究结果显示出类似趋势，在给予3%DSS进行溃疡性结肠炎造模后，Metrnl(-/-)小鼠症状更加严重，与Metrnl(+/+)小鼠相比，其拟杆菌门的成分显著下降。然而，拟杆菌门在溃疡性结肠炎中并不完全有益。有报道显示，拟杆菌门可以侵入肠道组织并引起个别患者的肠道损伤[25]。因此针对该类菌属的作用还有待进一步验证。除此以外，由于SCFA具有增强肠壁屏障和免疫系统的作用，从而有助于抵抗病原体，因此产生SCFA的菌群目前认为对人体是有益的，例如Faecalibacterium prausnitzii，Roseburia或Eubacterium[26-28]。放线菌门（Actinobacteria）中的双歧杆菌属（Bifidobacterium）也是有益菌群[29-30]。然而，在该属中发现了有争议的结果，因为有研究报道显示，与对照组相比，溃疡性结肠炎患者的Bifidobacterium增加了[31- 32]，其原因可能是疾病程度的造成的。因此，需要进一步的研究来阐明该有益菌群在溃疡性结肠炎中的作用。
相反的，目前很多研究显示菌群在溃疡性结肠炎中显著增加，如变形杆菌门（Proteobacteria）下的黏附侵入性大肠杆菌属（adherent-invasive Escherichia coli）和巴斯德杆菌属（Pasteurellaceae），厚壁菌门（Firmicutes）下的韦荣氏球菌属（Veillonellaceae）和瘤胃球菌属（Ruminococcus gnavus），梭杆菌属（Fusobacterium）。我们的研究结果也显示出类似趋势，在给予DSS后，与Metrnl(+/+)小鼠相比，Metrnl(-/-)小鼠的厚壁菌的成分显著上升。除此以外，以下菌属也被认为具有潜在致病性，如大肠杆菌属（Escherichia），沙门菌属（Salmonella），耶尔森菌属（Yersinia），脱硫弧菌属（Desulfovibrio），幽门螺杆菌属（Helicobacter），弧菌属（Vibrio）[31, 33-36]。目前报道较多的是黏附侵入性大肠杆菌，此种细菌能够黏附并穿过肠道黏液屏障，侵入肠道上皮层，促进TNFα分泌和炎症的发生[37-38]。本研究表明，肠上皮特异性Metrnl敲除后，在3%DSS诱导的溃疡性结肠炎模型中，导致肠道菌群动态平衡的进一步紊乱，表明恢复菌群动态平衡对于治疗溃疡性结肠炎至关重要。
需要注意的是，大量研究表明，目前并没有明确具体的哪一种微生物群对人体是有益的，因为每个人的菌群特征都不同。一般而言，只有相对平衡的微生物群，才能最佳地维持人体的代谢和免疫功能以及预防疾病的发展。在健康的肠道中，病原菌和共生菌群可以共存而不会出现问题。但是，这种平衡的任何紊乱都会导致营养不良，从而改变微生物与宿主之间的相互作用[39]。尽管目前普遍认为溃疡性结肠炎中肠环境平衡的破坏是显著发生的，但是造成肠道平衡紊乱的生物学机制的仍然未知，并且不清楚这种紊乱究竟是造成溃疡性结肠炎的原因还是结果。
本研究仍存在不足。首先，肠道微生态对溃疡性结肠炎的保护作用的详细机制仍未探究清楚，特别是肠道中存在的主要4类微生物群（拟杆菌，厚壁菌，放线菌，变形杆菌）对溃疡性结肠炎的作用还有待证实。其次，肠上皮特异性Metrnl敲除后通过调节肠道菌群的组成，从而加重3%DSS诱导的溃疡性结肠炎的作用证据仍不十分充分，需要今后在进一步的研究中加以阐明。
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表 1 玻璃安瓿的技术要求
包装名称 标准号 主要检测指标 三氧化二
硼含量121 ℃颗粒
耐水性98 ℃颗粒
耐水性内表面
耐水性折断力（F） 耐碱性 耐酸性 低硼硅玻璃安瓿 YBB00332002-2015 不得小于5% 1级 / HC1级 所有规格Fmin=30 N，1、2、3、5 ml的Fmax=80 N，10 ml的Fmax=90 N，20、25 ml的Fmax=100 N / / 中硼硅玻璃安瓿 YBB00322005-2-2015 不得小于8% 1级 HGB1级 HC1级 所有规格Fmin=30 N，1、2、3、5 ml的Fmax=80 N，10 ml的Fmax=90 N，20、25 ml的Fmax=100 N 不低于2级 符合1级或碱性氧化物的
浸出量
≤100 μg/dm2
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表 2 注射剂瓶的技术要求
包装名称 标准号 主要检测指标 三氧化二
硼含量121 ℃颗粒
耐水性98 ℃颗粒
耐水性内表面
耐水性耐热冲击 耐内压力 其他 钠钙玻璃
管制注射
剂瓶YBB00332003-2015 / 2级 / HC2级 / / / 低硼硅玻
璃管制注
射剂瓶YBB00302002-2015 不得小于5% 1级 / HC1级或HCB级 / / / 中硼硅玻
璃管制注
射剂瓶YBB00292005-2-2015 不得小于8% 1级 HGB1级 HC1级 / / 耐碱性不低于2级；耐酸性符合1级或碱性氧化物的浸出量≤100 μg/dm2 高硼硅玻
璃管制注
射剂瓶YBB00292005-1-2015 不得小于12% 1级 HGB1级 HC1级 / / 耐碱性不低于2级；耐酸性符合1级或碱性氧化物的浸出量≤100 μg/dm2 钠钙玻璃
模制注射
剂瓶YBB00312002-2015 / 2级 / HC2级 经受42 ℃温差不得破裂 经受0.6 MPa内压力不得破裂 合缝线：瓶口凸出
≤0.1 mm，其他部位凸出≤0.2 mm低硼硅玻硅
璃模制注
射剂瓶YBB00322003-2015 不得小于5% 1级 / 不低于HCB级 经受42 ℃温差不得破裂 经受0.6 MPa内压力不得破裂 合缝线：瓶口凸出
≤0.1 mm，其他部位凸出≤0.2 mm中硼硅玻
璃模制注
射剂瓶YBB00062005-2-2015 不得小于8% 1级 HGB1级 HC1级 经受60 ℃温差不得破裂 经受0.6 MPa内压力不得破裂 合缝线：瓶口凸出
≤0.1 mm，其他部位凸出≤0.2 mm
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表 3 玻璃输液瓶的技术要求
包装名称 标准号 主要检测指标 三氧化二
硼含量121 ℃颗粒
耐水性98 ℃颗粒
耐水性内表面
耐水性耐热冲击 耐内压力 合缝线 钠钙玻
璃输液瓶YBB00032005-2015 / 2级 / HC2级 经受42 ℃温差不得破裂 经受0.6 MPa内压力不得破裂 瓶口凸出≤0.3 mm，其他部位凸出
≤0.5 mm低硼硅
玻璃输液瓶YBB00012004-2015 不得小于5% 1级 / HC1级；内表面经中性化处理的HC2级 经受42 ℃温差不得破裂 经受0.6 MPa内压力不得破裂 瓶口凸出≤0.3 mm，其他部位凸出
≤0.5 mm中硼硅
玻璃输液瓶YBB00022005-2-2015 不得小于8% 1级 HGB1级 HC1级 经受60 ℃温差不得破裂 经受0.6 MPa内压力不得破裂 瓶口凸出≤0.3 mm，其他部位凸出
≤0.5 mm
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表 4 注射剂塑料类包装的技术要求
包装名称和标准号 低密度聚乙烯输液瓶
YBB00012002-2015聚丙烯输液瓶
YBB00022002-2015多层共挤输液用膜、袋
YBB00342002-2015（通则）灭菌适应性
试验温度适应性 在规定温度下，承受67 KPa的内压，维持10 min，应无液体漏出 在规定温度下，承受67 KPa的内压，维持10 min，应无液体漏出 在规定温度下，承受67 KPa的内压，维持10 min，应无液体漏出 抗跌落 在规定温度下，按容量50～749 ml的跌落高度为1.00 m，750～1000 ml的跌落高度为0.75 m进行试验，不得破裂和泄露 在规定温度下，按容量50～749 ml的跌落高度为1.00 m，750～1000 ml的跌落高度为0.75 m进行试验，不得破裂和泄露 在规定温度下，按容量50～749 ml的跌落高度为1.00 m，750～
1000 ml的跌落高度为0.75 m进行试验，不得破裂和泄露透明度 以4级浊度标准液为对照，照度为
2000～3000 lx，应能与对照瓶区分以4级浊度标准液为对照，照度为
2000～3000 lx，应能与对照瓶区分以4级浊度标准液为对照，照度为2000～3000 lx，应能与对照瓶区分 不溶性微粒 每1 ml中含5 μm及以上微粒数≤100粒，10 μm及以上微粒数≤10粒，
25 μm及以上微粒数≤1粒每1 ml中含5 μm及以上微粒数≤100粒，10 μm及以上微粒数≤10粒，
25 μm及以上微粒数≤1粒每1 ml中含5 μm及以上微粒数≤100粒，10 μm及以上微粒数≤20粒，25 μm及以上微粒数≤2粒 使用适应性
试验穿刺力 塑料穿刺器≤100N，金属穿刺器≤80N 塑料穿刺器≤100N，金属穿刺器
≤80N塑料穿刺器≤100N，金属穿刺器≤80N 穿刺部位不
渗透性穿刺部位不得有液体泄漏 穿刺部位不得有液体泄漏 插入点不得有液体泄漏 悬挂力 标示量≤250 ml施加压力7 N，>250 ml施加压力15 N，60 min内不得断裂 标示量≤250 ml施加压力7 N，>250 ml施加压力15 N，60 min内不得断裂 标示量≤250 ml施加压力7N，
>250 ml施加压力15N，60 min内不得断裂物理性能 水蒸气透过量 照水蒸气透过量测定法第三法（3）在温度20±5 ℃，相对湿度65±5%条件下放置14天，各输液瓶减少的重量均不得过0.2% 照水蒸气透过量测定法第三法（3）在温度20±5 ℃，相对湿度65±5%条件下放置14天，各输液瓶减少的重量均不得过0.2% 照水蒸气透过量测定法第一法实验条件B测定，不得过5.0 g/(m2·24h) 氧气透过量 / / 照气体透过量测定法第一法或第二法测定，不得过1200 cm3/(m2·24h·0.1MPa) 氮气透过量 / / 照气体透过量测定法第一法测定，不得过600 cm3/(m2·24h·0.1MPa) 透光率 不得低于55% 不得低于55% 不得低于75% 炽灼残渣 不得过0.05% 不得过0.05% 不得过0.05% 金属元素 照原子吸收分光光度法测定，铜、镉、铬、铅、锡、钡均不得过百万分之三 照原子吸收分光光度法测定，铜、镉、铬、铅、锡、钡均不得过百万分之三 照原子吸收分光光度法测定，铜、镉、铬、铅、锡、钡均不得过百万分之三 溶出物试验 澄清度 溶液应澄清；如显浑浊，与2号浊度标准液比较，不得更浓 溶液应澄清；如显浑浊，与2号浊度标准液比较，不得更浓 溶液应澄清；如显浑浊，与2号浊度标准液比较，不得更浓 颜色 溶液应无色 溶液应无色 溶液应无色 PH值 应为5.0～7.0 应为5.0～7.0 应为5.0～7.0 吸光度 220～240 nm范围内最大吸收值不得过0.08，241～350 nm范围内最大吸收值不得过0.05 220～240 nm范围内最大吸收值不得过0.08，241～350 nm范围内最大吸收值不得过0.05 220～240 nm范围内最大吸收值不得过0.08，241～350 nm范围内最大吸收值不得过0.05 易氧化物 供试液与空白液消耗硫代硫酸钠滴定液（0.01 mol/L）之差不得过1.5 ml 供试液与空白液消耗硫代硫酸钠滴定液（0.01 mol/L）之差不得过1.5 ml 供试液与空白液消耗硫代硫酸钠滴定液（0.01 mol/L）之差不得过
1.5 ml不挥发物 供试液与空白液之差不得过12.5 mg 供试液与空白液之差不得过12.5 mg 供试液与空白液之差不得过2.5 mg 重金属 不得过百万分之一 不得过百万分之一 不得过百万分之一 细菌内毒素 不得过0.25 EU/ml 不得过0.25 EU/ml 不得过0.25 EU/ml 生物试验 细胞毒性 照细胞毒性检查法第四法测定，应符合规定 照细胞毒性检查法第四法测定，应符合规定 照细胞毒性检查法第一法测定，应符合规定 皮肤致敏 致敏反应不得过Ⅰ度 致敏反应不得过Ⅰ度 致敏反应不得过Ⅰ度 皮内刺激 应无刺激反应 应无刺激反应 应无刺激作用 急性全身毒性 应无急性全身毒性反应 应无急性全身毒性反应 应无急性全身毒性反应 溶血 溶血率应符合规定 溶血率应符合规定 溶血率应符合规定
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表 5 预灌封注射器组合件（带针头）的技术要求
关键性能指标 控制标准 针与针座的连接力 在不得小于22 N的拉力下，不锈钢注射针与玻璃针管的针座间不得松动或分离 针头护帽的拔出力 应在4.0~45.0 N之间 活塞与推杆的配合性（仅适用于带螺纹的活塞） 推杆应保持稳定，不应与活塞分离 活塞润滑性 将活塞插入硅油润滑的注射器针管中，用推杆将活塞推入整个注射器针管中，推杆活塞应平滑移动，不应有突然的停顿 活塞滑动性能 规格V<2 ml：启始力Fmax=10 N，持续力Fmax=5 N
规格2 ml≤V≤20 ml：启始力Fmax=25N，持续力Fmax=10 N器身密合性 针与针座接触部位不得有泄露，活塞与针筒接触部位不得有泄露 注射器针管残留量 规格0.5 ml的残留量≤3.0%，1.0 ml（长）的残留量≤1.5%，1.0 ml（标准）的残留量≤3.5%，2.25 ml的残留量
≤2.0%，5 ml的残留量≤1.5%，10 ml和20 ml的残留量≤1.0%硅油量 规格0.5 ml≤0.6 mg，1.0-2.25 ml≤0.7 mg，3.0-5.0 ml≤1.0 mg，10 ml≤1.3 mg，20 ml≤1.7 mg 不溶性微粒 每个注射器中含10 μm以上的微粒数不得过60粒，含25 μm以上的微粒数不得过6粒 环氧乙烷残留量 不得过1 μg/ml 细菌内毒素 每1 ml供试液中含内毒素不得过0.5 EU
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表 6 注射剂常用药包材登记信息统计表
包装形式 包装材料 登记信息条目数 已通过与制剂关联审评的条目数 安瓿 低硼硅玻璃安瓿 141 90 中硼硅玻璃安瓿 104 40 聚乙烯安瓿 23 13 聚丙烯安瓿 54 32 注射剂瓶 钠钙玻璃管制注射剂瓶 9 5 低硼硅玻璃管制注射剂瓶 175 95 中硼硅玻璃管制注射剂瓶 144 43 高硼硅玻璃管制注射剂瓶 26 9 钠钙玻璃模制注射剂瓶 23 14 低硼硅玻璃模制注射剂瓶 0 0 中硼硅玻璃模制注射剂瓶 15 9 输液瓶 钠钙玻璃输液瓶 74 54 低硼硅玻璃输液瓶 0 0 中硼硅玻璃输液瓶 12 3 低密度聚乙烯输液瓶 1 1 聚丙烯输液瓶 214 174 输液袋 多层共挤膜输液袋 6 2 预灌封注射器 预灌封注射器组合件、预灌封注射器用橡胶活塞、护帽、玻璃针管等 228 66 笔式注射器 笔式注射器用玻璃套筒、铝盖、橡胶活塞、垫片等 114 50
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