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目前,大健康已上升为国家战略。近年来,为应对SARS、禽流感等疫情,中医药发挥了重要作用,民众对其接受度越来越高[1]。特别是在此次新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情防控战中,中医药更是大放异彩,备受瞩目[2]。中医药具有“简、便、廉、验”的优势,防疫中药大健康产业快速发展,产品具有广阔的市场前景。本文就有关情况作简要综述,并提出建议和对策供参考。
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药膳是根据中医药理论,选择与病症相符的药食两用之品经烹饪加工制成的膳食[3]。由于药膳所用食材性味与方药相应,且能改善方药苦涩之感,接受度高,可促进肠内分泌细胞(EECs)分泌多种脑肠肽,提高吸收率,增加耐受性[4]。如清肺排毒汤配方中生姜、山药、茯苓是药食两用之品,可作为药膳原料添加应用[5]。药膳食疗研究会根据COVID-19病程阶段、证型及患者体质状况的不同,制定3期11型43款药膳调理方案,涵盖汤、粥、羹、糕、饼等各类膳食,满足不同人群的需要[6]。对气虚、阳虚等病毒易感体质人群,双花固元防疫汤有扶正固本的效果[7];对高热患者,用石膏粳米汤徐徐饮之,有“祛邪不伤正、清热不伤胃”之功[8]。另外,中药也可作为其他食用形式,如茯苓饼健脾、龟苓膏润肠、薄荷糖利咽、山楂片消食、葛根粉除烦等,可根据个人体质与防治需求配合食用[9-10]。
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代茶饮是指在中医理论指导下,选择药用植物的花、叶、根等原料直接泡用,或将单味中草药或复方与茶叶(或不含茶叶)加以调配,制作成粗末茶、块状茶、袋泡茶等,以沸水冲泡或加水煎煮后饮用,达到防治疫病、病后防复、养生保健之目的[11]。COVID-19期间,各地发布的中医药防治方案中,共推荐了18个中药代茶饮,主要采用解表药(如防风)、清热药(如金银花)、祛湿药(如薏苡仁)、化痰止咳平喘药(如苏叶)、补气药(如黄芪)、补阴药(如麦冬)、理气药(如川楝子)等,如北京市防控方案推荐的茶饮方为麦冬、太子参、菊花、藿香、苏叶等[12]。研究发现,薛氏五叶芦根汤的多种活性成分可与COVID-19 相关靶标结合,主要涉及Mpro、ACE2等靶标蛋白,通过多种生物学途径发挥调控作用[13]。此外,具有清热解毒、利咽功效的凉茶等饮品大多含夏枯草、金银花、菊花、木蝴蝶等中药成分,如金银花露,可用来缓解咽痛、咳嗽等疫病热毒之症,菊花露可消除头痛眩晕,目赤肿痛等疫病之症[14]。
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消毒剂主要选用芳香化湿、燥湿祛风、清热解毒类中药,采用熏蒸法或制成消毒片、空气清新剂、液体制剂、气雾剂等,将中药活性成分释放到空气中,对周围环境微生物起到消杀作用,具有不良反应少、安全系数高、方便易用的特点,与紫外线、空气消毒机、化学消毒剂相比,还有作用持久、芳香宜人、对人体无害、对物品无腐蚀作用等优势。现代药理学证明,艾叶挥发油对金黄色葡萄球菌、带状疱疹病毒等病原体有明显抑制作用,苍术挥发油对枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等致病菌有明显抑制作用,苍术黄酮类成分对甲型H3N2、H5N1和乙型流感病毒有杀灭作用。有报道,疫情期间医院和社区用艾草、苍术等中药熏蒸,效果良好[15]。SARS期间,用苍术烟熏等方法对医院进行日常消毒,COVID-19期间,用艾条烟熏等方法进行空气消毒,均收到较好效果[16-17];以艾叶、藿香、苍术、丁香、丹皮、金银花等提取物制成的电蚊片,空气消毒杀菌率78.18%,效果优于艾条组、甲醛组和电子灭菌灯组[18];用丁香、艾叶、苍术、白芷、石菖蒲等制成液态消毒剂, 空间喷雾60 min时对空气中细菌、霉菌等微生物的清除率为71.8%和87.8%,效果优于84消毒液[19];齐会玲等[20]将艾叶、苍术、佩兰、桂枝、藿香等组方煎汤,利用加湿器释放药液持续消毒1 h,空气中菌落数与消毒前相比明显减少, 且消毒效果可维持6 h;以野菊花、厚朴、苍术、金银花、牛蒡子、辛夷等中药水提液制成的气雾剂,喷雾粒小、容易扩散、分布均匀,其体外有直接抗柯萨奇病毒CBV3、CBV5的作用,可降低上呼吸道感染发病率[21]。
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香囊是采用含芳香易挥发成分的中草药制成的便于悬挂或佩戴的用品,其释放出的活性成分可通过口鼻、肌肤、毛窍等途径进入体内,达到扶助正气、芳香辟秽、祛湿化浊、预防疫病的功效[22]。在SARS、H1N1、COVID-19等疫病流行期间,各地在制定防控方案时,很多将佩戴香囊作为预防措施推荐使用,其多用苍术、藿香、佩兰、薄荷等,佐以石菖蒲、冰片等开窍醒神,黄芩、菊花等清热解毒,白术、陈皮等健脾益肺[23-28]。研究证实,香囊藉由其组方中药所含活性成分发挥作用,如石菖蒲含挥发油、聚炔类化合物、半萜糖苷等多种活性成分,苍术含挥发油等多种活性成分,白芷含挥发油及香豆素等多种活性成分。这些成分对易引起人体恶心、呕吐、食欲下降等疫病症状的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、伤寒杆菌等致病菌有抑制作用,对流感病毒、RSV具有杀灭作用[29]。研究发现,通过将辟秽防感香囊置于儿童胸前、贴身衣物、枕边,可以不同程度的增加血清IgA、IgG、IgM水平,对流行性感冒、病毒感染性疾病有一定预防和辅助治疗作用[30-31]。现代研究认为,香囊释放出的芳香类活性成分在口鼻周围形成高浓度的微环境,可持续刺激呼吸道黏膜产生抗体,增强对病毒和细菌的免疫作用,从而发挥防治疫病作用[32]。
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药浴是基于中医理论,将单味中药或复方煎煮所得药液加入温水中,通过对患者全身或局部的浸渍,采用淋洗、坐浴、浸泡、擦洗等方式作用于体表,发挥发汗解表、调和气血、排瘀解毒等功效,发挥祛除病邪、防治疫病的效果[33]。药浴疗法适用于疫病初期的发热等全身不适症状,与口服用药相比,所用药物与剂量可根据病情变化及时调整,且药物接触面积大、吸收利用率高、起效迅速、安全便利、毒副作用小、易推广使用,尤其适合儿童及不方便口服给药的患者。临床上将黄芪、白芷、荆芥、防风等组成药浴复方,可提高儿童机体免疫力,减少反复呼吸道感染[34];将患儿手、足、臀部等皮疹较多的位置浸泡在由苦参、大黄、苦地丁、薄荷、艾叶、板蓝根、大青叶、金银花、连翘等组成的药液中,能有效治疗小儿手足口病[35]。余俏俏[36]将69 例外感发热患儿随机分为对照组(口服小儿柴桂退热颗粒和复方氨酚甲麻口服液)、全身浴组和足浴组,比较治疗48 h患儿的体温变化起效时间、证候积分、解热时间、每日最高体温及差异、治疗后体温曲线下面积等指标,表明中药全身浴、足浴对小儿外感发热(风寒型)具有确定的退热疗效,可缩短解热时间;中药全身浴联合常规治疗可提高退热有效率,降低患儿的热峰,减小患儿体温曲线下面积,减少退热药应用次数。药浴疗法既克服了小儿服药不便难题,易被患儿和家长接受,又可减轻退热药物依赖和过量使用,对儿童疫病引起的高热方便易行。
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防疫口罩系采用芳香辟秽祛浊、清热解毒祛湿类中药研末制成药囊,并将其置于口罩夹层内,通过佩戴起到防护疫病的作用。对吸入的空气进行滤过消毒,合乎“虚邪贼风,避之有时”的预防理念;且释放的活性成分作用于迎香穴及鼻腔黏膜,调动机体阻御外邪,体现“正气存内, 邪不可干”的治疗原则。韩英豪等[37]研究表明,以玉屏风散和苍耳子散为主方制成的中药口罩具有益气固表、温阳通窍之功,治疗肺气虚寒型变应性鼻炎总有效率达93.33%,远高于活性炭对照组(总有效率33.33%);还有报道,用白芷、防风、辛夷、薄荷制成的中药通窍口罩, 能不同程度缓解各疗程患者症状,症状评分、总有效率、减少用药率、满意度均明显改善[38]。口罩佩戴不受时空限制,简便易替换,还能安全有效防御外界寒气、尘霾、微生物等外邪或异气侵袭,适合大规模快速推广应用。
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目前,还出现许多新型中药防疫产品,既有防疫贴、电香薰液或香薰片等单个产品,也有储药盒、防疫包等组合产品,可满足不同群体、不同场合的多元化需求。如新型中药抗病毒防疫贴,主要借鉴了中药贴敷疗法,选用苍术、羌活、金银花、白芷、草果、石菖蒲、艾叶、冰片、香料等配伍制成药料,将载药布或载药棉两面涂布药料,贴在穴位或特定部位,经刺激穴位或透皮吸收以发挥调节经络气血与脏腑功能,达到防治疫病的效果。另外,采用芳香辟秽类中药,如艾叶、苍术、白芷、降香、川芎、石菖蒲、白术、佩兰和薄荷等,经加工提取后制成具有防疫效果的电香薰液或香薰片,借鉴电蚊香技术,通过电加热方式,将中药活性成分缓慢挥发到空气中,对周围环境进行消杀。该产品无明显浓烟,有芳香气味,且使用灵活、时间可控、适应性好,适用于各种场所的空气消毒。此外,组合产品如家用车载储药挥发盒,其结构中有加热部件的夹层空间、放置不同中药药包的置物空间及利于活性成分挥发的网状结构上盖,具有操作简单、安全方便和实用性高等特点。还有,内设功能分区的中药防疫包,可分类摆放内服的颗粒剂及外用的香囊、香薰和口鼻喷剂、口罩等,便于收纳多样化的防疫产品,亦较适合短期出差等外出携行需求。
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目前,部分产品存在制作工艺简单粗放、低水平重复的问题,产品的种类、口感、气味或舒适度等方面与现代制剂工艺技术结合得不够。如中药茶饮尚停留在直接冲泡或煎煮阶段,与自古以来的制茶工艺并无不同,其实现代饮料制备工艺相当完备,完全可以做出“金银花露”式的防疫饮品,其易存储、标准化、大批量投放到市场,可短时间内满足大批量人群开盖畅饮的需求。因此,要善于结合新技术、新方法、新思路,满足多元化需求,打造产品特色及品牌效应。如研发中药防疫饮料、罐头、糖果、零食、糕点等,多元化满足儿童等群体的食用需求;可研制含香无烟、可湿化空气的防疫香薰片、液或气雾剂、中药香包、香皂、挂件、香水等,用于改善家居或车内微环境,也可用于卧房、餐厅、会议室、电梯等不同场所的防控需求;研制可在耳、鼻、额头等部位涂抹具有防疫功效的中药香膏、精油等制剂或喷雾剂,满足上班族和口服不便者等群体的需求;还可设计制作含有中药配方药液或者提取物的中药口罩、药枕、香薰、加湿液等,满足居家、出行、办公等需求。
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在关注产品有效性的同时,产品的安全性亦应受到重视。目前对这类产品的毒理和安全性评价研究的不多,大多是针对中药本身的毒性和组方用药时是否违反“十八反、十九畏”等配伍原则。应重点关注与现代医学技术相结合,通过开展实验研究及人体试用体验,结合质量控制、药理分析、毒理安全、疗效评估与验证等研究,规范化诠释产品毒性内涵,消除人们对防疫中药产品安全性的担忧。目前市场上大部分产品都可放心使用,少部分仿冒品、残次品、三无产品对大众的生命健康存在一定隐患,严重影响了中药大健康产业的印象与口碑。建议可应用“互联网+”相关技术,系统性整合产品信息、中药材追踪、活性成分标记、药理机制、毒理研究等信息数据,建立一个可实时更新的大数据收集与处理服务系统,为防疫中药大健康产品的研究开发及监管提供平台支撑。同时,要加快行业标准修订,规范和引导行业的发展。譬如香囊作为中医药特色疫情防控产品广泛应用,但没有任何层面的标准,质量良莠不齐。故此,我们牵头立项了中华中医药学会团体标准《中药香囊(粉末型内芯)质量规范》,目的即在于此。
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目前,中药大健康产业快速发展,防疫领域的应用也是如此。但是,防疫中药大健康产品基础研究薄弱,社会认可度还有待提高,应引起足够重视。一是效果评价方面,整体评价的多,特异性评价的少;与对照组横向比较的多,在治疗组内部纵向比较的少,对产品的有效剂量、作用时间、使用方式、用药部位等研究的不够,确切性的结论少。二是数据分析处理方面,总有效率比较的多,具体指标对比的少;比例展示用的多,曲线或图表展示的较少。三是实验设计方面,对不同年龄段、不同群体、不同体质人群的身体状况、抵抗力、免疫力、修复能力不同,部分产品宣称的疗效是否有可比性,研究探讨不够深入;对于某些外用制剂,尤其与环境相关的消毒剂等产品,对不同季节、不同地域、不同环境的影响,精细化设计欠缺;部分临床试验样本量少,适用范围小,对于可否大范围推广应用存在疑问。另外,中药产品一般是多成分、多靶点作用起效,目前对其作用机制阐释,大多停留在中医理论层面,缺少充分的科学数据支撑,尚不能完全令人信服[39]。应通过系统深入研究,揭示药效物质基础与效果、指标变化等的内在联系,深入阐明其作用机制,以获得更高的认可度。
Overview and prospects of great health products of traditional Chinese medicine for anti-epidemic application
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摘要: 防疫中药大健康产品切合“健康中国”战略,具备类型多样、功效明显、易于接受、便于使用等特点,在疫情防控中发挥着重要作用。随着科技快速发展,新型产品研发日益增多,更加贴近不同群体、不同场景的实际需求。随着防疫中药大健康产业快速扩张,在带来更多产品满足公众需求的同时,也充分暴露其存在的短板弱项。综述其应用及研发现状,针对存在的问题,提出建议和对策,以期助力中药大健康产业发展。Abstract: Anti-epidemic traditional Chinese medicine health products are in line with the Healthy China strategy, play an important role in epidemic prevention and control, with adantages of diverse types, obvious effects, easy acceptance, and convenient administration. With rapid progess in science and technology, the research and development of new products is increasing and getting closer to the actual needs of different groups and different scenarios. With the rapid expansion of health industry of anti-epidemic traditional Chinese medicine, while bringing more products to meet the needs of the public, it also fully exposes its shortcomings. This paper reviews its application and research and development status, and proposes suggestions and countermeasures for some of the existing problems, with a view to assisting the application and research and development of traditional Chinese medicine health products industry.
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1. 电离辐射的危害
随着全球经济的高速发展和科技的不断进步,核工业在军事、医疗等领域得到全面发展,但伴随而来的是对从业人员和附近居民造成严重的辐射危害。
辐射是指能量以电磁波或粒子的形式向外传播的现象,可分为电离辐射和非电离辐射。拥有足够高能量而使原子电离的辐射为电离辐射,它包括X射线、α射线、β射线、γ射线等,具有潜在的致癌性。非电离辐射能量较低,不会电离物质而会使物质内粒子运动,包括红外线、紫外线和微波等[1]。
辐射可引起全身性的放射病,几乎所有系统、器官均可发生病理性改变,其中以神经系统、消化系统和造血器官的改变最为明显,会诱发心血管疾病、糖尿病甚至癌突变。辐射对机体的损伤可分为急性和慢性放射性损伤。短时间内接受高剂量的照射,可引起机体的急性损伤,常见于核事故和放射治疗患者。剂量低于1 Gy时少数会出现轻微症状,剂量在1~10 Gy时,会出现造血型急性放射病;剂量超过10 Gy,会出现高致死率[2]。而长期接受超剂量的全身或局部照射,可引起慢性放射病,如皮肤损伤、造血障碍、白细胞减少、生育功能受损等。此外,辐射还能直接导致视力下降、视网膜脱落,诱发孕妇流产、不育、畸胎、儿童发育不足等[3]。
2 抗辐射天然产物的作用机制[4]
抗辐射药物是指在辐射前或后给予药物预防或治疗,可减轻或修复辐射损伤的药物。现有的抗辐射化学合成药物主要包括细胞因子、含硫化合物和激素类药物[5],因其毒副作用较大而应用受限,近年来天然产物因其毒副作用小、多成分多靶点的独特优势受到广泛的关注。目前认为抗辐射天然产物的作用机制主要有以下4个方面。
2.1 防护DNA损伤
辐射损伤可破坏DNA分子的结构与功能,导致DNA碱基破坏、DNA分子间交联、DNA双链或单链断裂、糖基破坏等。此外,辐射还可导致细胞周期改变以及DNA合成抑制,直接影响细胞增殖。抗辐射天然产物可通过减轻或抑制辐射致细胞周期的缩短,避免或修复DNA损伤而起辐射防护作用。
2.2 清除自由基
人体产生的80%自由基是由水分子组成的。辐射可引起水分子生成强活性的氧化自由基,主要包括·OH、
${\rm{O}}^-_2 $ 、H2O2、·NO等,其中,·OH氧化性最强,可导致组织细胞产生脂质过氧化物[6]。人体由于自由基的产生造成的破坏主要有3个方面:破坏细胞膜;使血清抗蛋白酶失去活性;损伤基因导致细胞变异,如自由基和生物大分子的结合,导致DNA主链断裂或碱基破坏,通过氧化性降解使得多糖链断裂,形成脱氢自由基,破坏细胞膜上的多糖结构[7]。现代研究表明,大多数抗辐射天然产物具有清除多种自由基作用,能降低氧化酶活性,抑制细胞过氧化物的产生。2.3 保护免疫系统
辐射主要损伤骨髓、胸腺和脾脏等免疫器官以及淋巴细胞等。崔玉芳等[8]发现辐射对免疫系统的损伤主要表现为两个特点——早期损伤严重和后期恢复缓慢。在辐射早期脾脏T、B淋巴细胞数量迅速减少,丝裂原反应明显降低,而在受照射1年后,小鼠的免疫组织和外周血淋巴细胞凋亡率与正常水平相比仍较高,小鼠T淋巴细胞免疫功能仍未恢复。促进淋巴细胞增殖,抑制胸腺和脾脏细胞凋亡等是抗辐射损伤的有效途径。
2.4 保护造血系统
造血组织是辐射的敏感组织,机体受到辐射后,造血细胞会出现功能低下甚至死亡现象,其中,造血干细胞、粒系祖细胞、红系祖细胞是辐射攻击的主要靶细胞,外周血细胞的数量随着照射剂量的增加而减少,其形态和功能也会随之发生改变[1]。因此,改善造血微环境,促进白细胞增殖,修复骨髓造血功能等有助于保护造血系统,修复辐射损伤。
3. 抗辐射天然产物
3.1 多糖类化合物
天然多糖包括植物多糖、动物多糖和微生物多糖。它们是一类具有免疫调节、抗肿瘤、抗辐射、抗炎、抗疲劳、抗衰老作用的生物大分子[9]。关于多糖的抗辐射作用的机制尚不清楚,一般认为与多糖的抗氧化,对造血系统的保护,引起免疫系统的效应增强以及诱导产生某些细胞因子等作用有关。
3.1.1 植物多糖
研究表明,大多数植物多糖有较为显著的抗辐射作用,能提高辐射诱导损伤的防护能力,改善辐射诱导的氧化损伤。其辅助保护辐射损伤的作用机制复杂,一般推测与其修复DNA损伤、消除自由基、增强免疫功能等有关[10]。张乃珣等[11]研究发现,酸性黑木耳多糖(AAP)和红松球果多酚的联合使用可以有效地清除体内自由基,降低自由基对体内DNA造成的损伤,显著提高对60Co γ射线诱导氧化损伤的防护能力。此外,白海娜等[12]发现原花青素与黑木耳多糖(AAP-4)同样有协同防护辐射诱导氧化损伤的作用。徐俊杰等[13]研究山药多糖对低强度连续微波辐射致小鼠免疫系统功能损伤的保护作用,发现正常动物组与辐射损伤组相比,不同剂量(200、400、800 mg/kg)的山药多糖可提高巨噬细胞的吞噬指数、T淋巴细胞的增殖刺激指数和血清IgG水平,并降低血清IL-4水平。表明山药多糖能明显改善低强度连续微波辐射对小鼠免疫系统的损害。胡淼等[14]报道,预先给药黑大蒜多糖(150~600 mg/kg)可减轻X射线辐射对小鼠免疫器官和全血白细胞、血小板的影响,提高脾脏的代偿性造血增殖能力,提高抗氧化酶水平,具有较好的辐射防护作用。Zhang等[15]发现大黄多糖(RTP)通过调控Nrf2及其下游蛋白HO-1,显著降低细胞凋亡和炎症因子,从而显著改善辐射诱导的肠道损伤。
3.1.2 动物多糖
国内外学者从动物体内提取出不同种类的多糖,尤其是海洋动物,如虾蟹动物的甲壳质、河蚌多糖、鲍鱼多糖等,具有抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、抗辐射等生物活性[16]。
3.1.3 微生物多糖
研究发现微生物中,尤其生活在高压、高辐射环境中的藻类,其多糖有着较为特殊的结构与生理特性,大多有较好的抗辐射效果。Kim等[17]在探讨低分子量岩藻多糖(LMF)对中波紫外线诱导的光老化的保护作用时发现,持续15周的中高剂量(2.0、1.0 mg/cm2)LMF治疗可对受到中波紫外线照射的小鼠光老化起到明显的保护作用,可抑制皱纹形成,皮肤水肿以及中性粒细胞在光老化病灶上的聚集。杨凯业等[18]报道称铁皮石斛多糖、褐藻多糖、灵芝多糖、竹荪多糖在50 mg/L的质量浓度下的复合作用可抑制紫外线辐射诱导的皮肤细胞光老化作用。
3.2 多酚类化合物
植物多酚是广泛存在于植物体内的一类次生代谢产物,包括黄酮类、花色苷类和酚酸类。研究表明,多酚类化合物含有多个酚羟基,具有显著的清除自由基能力,能减轻自由基对机体的伤害,从而起到辐射防护作用[19]。
Lekmine[20]等评价用阿尔及利亚南部特有植物Astragalus gombiformis Pomel地上部分制备的丁醇提取物的药理活性,采用防晒系数(SPF)等评价Astragalus gombiformis Pomel的光保护作用和抗氧化能力,结果表明提取物(SPF=37.78±0.85,SPF值>30的皮肤保护产品被认为是有效的紫外线辐射过滤器)具有良好的紫外线吸收能力,推测主要与其中的黄酮类和酚酸类化合物(主要为水飞蓟素、迷迭香酸、槲皮苷和山柰酚)的紫外吸收能力和抗氧化防御能力有关,具有潜在的辐射防护能力。
3.2.1 黄酮类化合物
黄酮类化合物泛指两个具有酚羟基的苯环(A-与B-环)通过中央三碳原子相互连结而成的一系列化合物,其基本母核为2-苯基色原酮。黄酮类化合物是一类从中草药中提取的天然产物,被认为是一种有效的抗氧化剂,可以调控炎症介质的调节酶或转录因子,通过与DNA的相互作用影响氧化应激,增强基因组稳定,具有神经保护和辐射保护作用[21]。
金银花素(5,7-二羟基黄酮)是从蜂胶、蜂蜜和几种植物中提取的一种黄酮类化合物。Mansour等[22]发现给药金银花素(50 mg/kg)可提高受5 Gy红外线照射雄性Wister大鼠大脑中丙二醛(MDA)水平和半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)活性,这提示金银花素具有辐射致脑损伤的神经保护作用。Kale等[23]通过组织病理评估,显示槲皮素可显著减少辐射诱导的神经元变性和炎症浸润,揭示了槲皮素对辐射致脑损伤的神经保护作用。
Li等[24]证实芹菜素(4′,5,7-三羟基黄酮)能够一定程度上修复UVB诱导的人表皮角质形成细胞(HEKs)的毛细血管扩张性共济失调的异常突变,从而抑制HEKs细胞凋亡和坏死,表明芹菜素对中波紫外线损伤的HEKs具有新型的保护作用。Prasad等[25]报道水飞蓟宾(silibinin)可以防止中波紫外线诱导的胸腺嘧啶二聚体的形成,通过增加抑癌基因p53水平进而促进DNA修复和(或)启动受损细胞的凋亡。
曲克芦丁(TRX)是一种黄酮类化合物,广泛存在于茶叶、咖啡、谷类食品、各种水果和蔬菜中,具有抗辐射作用,Panat[26]对其清除自由基的能力和抗细胞凋亡活性进行了系统的研究。TRX能清除超氧物、NO和其他模型稳定的自由基,从而保护受辐照的细胞。
有些英国科学家研究发现,每天喝两杯绿茶、吃一个橘子,就可以帮助“电脑族”们抵御计算机辐射[27]。而儿茶素类化合物作为茶叶中的主要功能成分,具有显著的抗辐射作用。茶树中儿茶素类化合物主要包括,儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、没食子儿茶素没食子酸酯及表没食子儿茶素没食子酸酯8种单体。其中,表没食子儿茶素没食子酸酯生理活性较为突出,具有抗氧化性和抗细胞凋亡活性,可预防不同刺激对组织的损伤。Korystova等[28]研究发现在对辐射诱导的大鼠主动脉损伤的预防作用中,发现红茶比绿茶更加有效,即使浓度低于1 g/100 ml的红茶也能够有效预防红外线对主动脉造成的损伤。红茶中的儿茶素含量明显低于绿茶,但两种茶中的黄酮醇含量几乎相等。儿茶素、表没食子儿茶素和表没食子儿茶素没食子酸酯可增加大鼠主动脉的氧化应激,而黄酮醇可降低辐射诱导的氧化应激。因此,红茶药效的提高是由于儿茶素含量的降低使黄酮醇的正向调节作用更大程度地得到发挥所致。
3.2.2 酚酸类化合物
酚酸类化合物系指具有多羟基的芳香羧酸类化合物,主要以糖、酯以及有机酸的形式存在于植物中,现代研究表明酚酸类化合物能够清除体内多种自由基,具有良好的抗氧化活性和潜在的辐射防护作用。
Milton等[29]报道,鱼腥草细胞培养物的甲醇提取物因细胞产生酚类次生代谢物而具有潜在的光保护作用,结果显示鱼腥草细胞的甲醇提取物(310~2500 g/ml)能够显著提高受紫外线照射的3T3-Swiss白化成纤维细胞活力。提取物的LC-MS化学分析表明,其总酚和总酚酸含量(主要为没食子酸和毛蕊花苷)较高,具有特征的紫外吸收峰(第一和第二波段的峰值分别为294和330 nm),能够抵消紫外线对皮肤的有害影响。
Abozaid等[30]报道肉桂酸纳米颗粒可作为一种辐射诱导胰腺炎的氧化还原信号通路的调节剂,首先用I-精氨酸和γ射线诱导大鼠患急性胰腺炎,口服肉桂酸纳米颗粒(CA-NPs)后,急性胰腺炎的严重程度及血清淀粉酶和脂肪酶水平均降低。同时,胰腺组织的MDA水平显著降低,谷胱甘肽的消耗显著恢复,caspase-3水平降低,可明显改善胰腺组织损伤或凋亡。因此,肉桂酸纳米颗粒对辐射诱导的急性胰腺炎具有较好的治疗潜力。Liu等[31]研究发现姜黄素(Cur)对长波紫外线辐射诱导的人皮肤成纤维细胞(HDFs)光老化具有一定的保护作用。Zhang等[32]发现白藜芦醇通过激活Sirtuin1 (Sirt1,组蛋白去乙酰化酶家族成员之一,可减轻炎症损伤)减轻辐射诱导的小鼠肠道损伤。周瑞芳等[33]研究表明,丹酚酸B可减轻γ射线辐射诱导的造血系统损伤和骨髓细胞的DNA及蛋白质的减少,恢复小鼠免疫系统的辐射损伤,具有显著的抗γ射线辐射作用。
3.2.3 花色苷
花色苷是花青素和糖以糖苷键结合而成的一种化合物,广泛存在于植物的花、果实、茎、叶和根器官的细胞液中,起到保护植物抗氧化的作用。其抗氧化和消除自由基能力可防护不同射线辐射,能够发挥独特的生理效应。
Fernandes等[34]发现花色苷家族成员(矢车菊色苷、锦葵色苷及其衍生色素)具有促进皮肤维持健康的活性,研究表明大部分化合物能够抑制金黄色葡萄球菌和铜绿假单孢菌菌株的生长繁殖,减少HEKs和HDF活性氧的产生,抑制皮肤降解酶的活性且无细胞毒性作用,具有一定的紫外线过滤作用。
Targhi等[35]研究黑桑花色苷对大鼠肝组织和骨髓细胞的辐射防护作用,以 60Co γ射线远距放射(3 Gy和6 Gy)建立大鼠辐射损伤模型,随后腹腔注射200 mg/kg的黑桑花色苷,结果显示黑桑花色苷可降低大鼠肝脏MDA和SOD的水平,降低γ射线照射对大鼠骨髓细胞和肝脏的遗传毒性和细胞毒性,有潜在的辐射保护作用。
3.3 皂苷类化合物
皂苷(saponin)类化合物是苷元为三萜或螺旋甾烷类化合物的一类糖苷,存在于人参、桔梗、刺五加等许多中草药中,在增强免疫、抗肿瘤、抗炎等方面具有显著的生物活性。研究表明人参皂苷的抗辐射机制与清除自由基、抗氧化活性,与其对心血管系统、免疫系统的保护作用以及对细胞凋亡的抑制作用有关[36]。
Wen[37]等研究黄芪甲苷对中波紫外线诱导的大鼠真皮成纤维细胞早衰的抗光老化作用,结果显示黄芪甲苷不仅能通过激活细胞外调解蛋白激酶ERK和丝裂原活化蛋白激酶p38信号抑制中波紫外线诱导的胶原-I的降解,还通过激活细胞自噬增加胶原-I的积累,从而保护中波紫外线诱导的光老化细胞,表明黄芪甲苷在抗光老化治疗中的潜在优势。
Wang等[38]分析柴胡皂苷-d (SSd)对肝癌细胞自噬活性和放射敏感性的影响,SSd通过抑制mTOR磷酸化促进肝癌细胞自噬,增加辐射诱导的肝癌细胞凋亡并且抑制肝癌细胞的增殖,为肝癌的放射增敏治疗提供了一种可能的途径。
Kim等[39]研究知母皂苷A-III(TA-III)对中波紫外线诱导的HEKs和HDF侵袭效应的保护作用时发现,TA-III在非细胞毒性剂量下(50 nmol/L)以剂量依赖的方式抑制中波紫外线诱导的环氧合酶-2(COX-2)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)转录和蛋白表达水平,降低中波紫外线诱导的原代皮肤细胞的侵袭,组织肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和COX-2在HEKs中的过度表达,表明其具有光保护剂的开发潜力。
3.4 其他
除了上述多糖类、多酚类以及皂苷类化合物,天然产物中的许多其他化合物同样具有良好的辐射防护作用,包括维生素类、蛋白类、无机成分、稀有元素等。
Rostami等[40]研究发现预先摄入硒和维生素E能够对X射线辐射引起的遗传损害起到一定的防护作用。段一凡等[41]报道茶叶籽不饱和脂肪酸对中波紫外线诱导的HEKs损伤具有保护作用。Jaisin等[42]研究发现胡椒碱(10~40 µmol/L)预处理可抑制中波紫外线诱导的炎症信号通路,减弱HEKs的细胞毒性并且抑制其凋亡。这提示胡椒碱的抗炎作用能保护HEKs免受中波紫外线辐射的损伤,可作为一种紫外线辐射诱导皮肤炎症的有效治疗手段。
4. 结语
近年来,国内外越来越重视辐射损伤的防护,抗辐射药物的寻找也变得十分紧迫。而与传统的化学合成药物相比,天然来源的药物具有活性高、选择性强、毒副作用小等优点,作为抗辐射药物有着广阔的开发前景。但是抗辐射天然产物的筛选方法耗时耗力,因此建立高通量、高专属性的抗辐射天然产物筛选方法意义重大。此外,对已有的天然产物进行结构改造,以期获得抗辐射活性更高或毒副作用更小的衍生物以及提高抗辐射天然产物的提取纯化效率等皆是未来抗辐射天然产物研究的重点和难点。
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