下载:
下载: 
-
近年来，我国高血脂、肥胖症以及代谢综合征等疾病的患病人数不断增加，非酒精性脂肪肝患病率已呈现上升势头[1]。非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种非酒精造成的肝组织病理学改变的代谢应激相关性疾病[2]。主要临床表现为不同程度的乏力，伴随血清肝功能指标升高，严重时可导致肝硬化，威胁着患者生命健康。目前临床治疗NAFLD有了新的发展，新型药物逐渐出现，但是，患者的临床疗效以及相关肝功能的恢复情况有待进一步研究[3]。国内研究表明[4, 5]，硫普罗宁联合谷胱甘肽治疗NAFLD患者，可明显改善血清肝功能，缓解症状，对于非酒精性脂肪肝的治疗具有一定临床意义。
-
自2018年3月至2019年9月，选取我院收治的非酒精性脂肪肝患者84例，随机分为对照组和观察组，每组42人，其中对照组男28例，女14例，平均年龄（51.36±6.42)岁，分级：轻度7例，中度28例，重度7例，合并高脂血症19例、高血压13例、2型糖尿病8例；观察组男26例，女16例，平均年龄（52.17±7.02)岁，分级：轻度5例，中度29例，重度8例，合并高脂血症20例、高血压11例、2型糖尿病11例。两组患者在性别、年龄、分级、合并症等基线资料差异不显著(P>0.05，表1)，具有可比性。
表 1 两组患者基本资料比较
组别 例数 性别 平均年龄/岁 分级 合并症 男 女 轻度 中度 重度 高脂血症 高血压 2型糖尿病 对照组 42 28 14 51.36±6.42 7 28 7 19 13 8 观察组 42 26 16 52.17±7.02 5 29 8 20 11 11 t/χ2 0.21 0.55 0.42 0.62 P 0.65 0.58 0.81 0.73 -
诊断标准：非酒精性脂肪肝诊断参照《中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2010年制定的NAFLD》[6]诊断标准。
纳入标准：①符合非酒精性脂肪肝诊断标准；②25～65岁；③患者近期均未服用保护肝脏类药物；④患者均接受回访，并配合开展工作；⑤本医院伦理委员会通过该项研究。排除标准：①患者年龄<25岁或>65岁者；②酒精性或者病毒性肝炎患者；③存在心脏、肝脏、肾脏等严重疾病的患者；④不接受回访，或者不能配合临床治疗的患者；⑤基本临床资料不全者。
-
两组患者均予以开展适量性的体育锻炼和低脂饮食，对照组给予硫普罗宁（江苏迪赛诺制药有限公司，批准文号：国药准字H20055040）治疗，用法如下：0.2 g/次，3次/d。观察组在对照组的基础上加用谷胱甘肽（山东金城生物药业有限公司，批准文号：国药准字H20123300）治疗，用法如下：1.2 g/次，3次/d。所有患者治疗30 d为一疗程，治疗3疗程。
-
采用全自动生化分析仪测定两组患者肝功能指标[谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、谷氨酰转移酶（GGT）]和血脂水平；采用夹心酶联免疫吸附试验法检测患者肝纤维化指标：Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（PCⅣ）、层黏蛋白（LN）。
-
统计学处理采用SPSS 25.0，t检验：计量资料，χ2检验：计数资料。P<0.05为差异显著，具有统计学意义。
-
经治疗，两组ALT、AST、GGT水平较治疗前明显下降(P<0.05)，治疗后观察组ALT、AST、GGT水平低于对照组（P<0.05），存在统计学差异，见表2。
表 2 两组患者治疗前后肝功能指标比较(U/L)
组别 例数 ALT AST GGT 对照组：治疗前 42 101.12±29.85 57.44±19.54 88.27±24.34 治疗后 51.28±18.24# 48.25±12.23# 56.34±18.72# 观察组：治疗前 42 103.11±28.46 58.07±18.33 79.15±23.87 治疗后 38.24±20.13#* 41.13±11.87#* 42.26±16.32#* #P<0.05，与组内治疗前比较；*P<0.05，与对照组治疗后比较 -
治疗前，两组血清血脂（TC、TG、LDL-C）水平不存在差异，不具有统计学意义（P>0.05）；治疗后观察组上述血清水平低于对照组（P<0.05），差异具有统计学意义，见表3。
表 3 两组患者治疗前后血脂水平比较(mmol/L)
组别 例数 TC TG LDL-C 对照组：治疗前 42 7.12±1.25 4.44±1.54 4.57±1.24 治疗后 4.52±1.24# 3.25±1.23# 3.15±1.12# 观察组：治疗前 42 7.06±1.46 4.37±1.33 4.61±1.23 治疗后 3.84±0.93#* 2.13±1.17#* 2.56±1.06#* #P<0.05，与组内治疗前比较；*P<0.05，与对照组治疗后比较 -
治疗组治疗后PCⅢ、PCⅣ、LN水平同对照组比较，存在显著差异（P<0.05），差异有统计学意义，见表4。
表 4 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较（μg/L）
组别 例数 PCⅢ PCⅣ LN 对照组：治疗前 42 124.51±22.45 72.45±12.15 113.24±21.42 治疗后 103.71±21.42# 59.21±11.28# 97.26±19.23# 观察组：治疗前 42 125.26±23.17 72.52±13.21 114.17±22.31 治疗后 92.54±17.86#* 53.81±12.63#* 85.62±18.67#* #P<0.05，与组内治疗前比较；*P<0.05，与对照组治疗后比较 -
NAFLD是一种非长期饮酒所致，无明显肝损伤的临床病理综合征。其主要的特征是弥漫性肝细胞大泡性脂肪变[7]。流行病学调查显示，其发病率已超过病毒性以及酒精性引起的肝病。NAFLD主要包括脂肪性肝炎、单纯性脂肪肝、肝硬化三种类型[8]。目前关于NAFLD的发病机制临床上尚无明确，较为公认的就是“二次打击”学说，即由胰岛素抵抗和氧化应激、脂质过氧化、炎性细胞因子释放形成。如得不到及时治疗，最终可引发肝细胞癌[9]。因此，NAFLD及时有效治疗显得尤为必要。现有治疗方法上没有特效药，主要进行针对性的治疗，如调节血脂、缓解肝功能损伤等。
研究证实[10]，硫普罗宁、谷光甘肽片等是近年来可明显缓解NAFLD患者病情，改善肝功能的药物。硫普罗宁是一类含游离巯基的甘氨酸衍生物。该药物可以结合自由基，进而将自由基清除，另外可以升高肝细胞内线粒体ATP酶的活性，增加肝细胞内线粒体ATP，保护线粒体某些巯基的功能，促进肝糖原的出现，并达到抑制脂质代谢的目的，最终改善肝细胞的功能和结构，修复肝细胞以及再生；其次参与调节肝细胞中糖、脂肪、蛋白质的代谢，转化多余的脂肪，将积累在肝脏的三酰甘油清理出去；最后可以把肝细胞内谷胱甘肽维持在一定水平，实现抑制肝细胞内脂质的转化。硫普罗宁被临床上广泛应用于治疗肝病，具有效果显著、不良反应小的优势。董晋钢等[11]研究证实，硫普罗宁可明显降低酒精性肝病患者血清ALT、AST、TC、TG水平以及血清PCⅢ、PCⅣ、LN等水平，疗效较好，且安全性高。谷胱甘肽是一种可中和氧自由基的甘油醛磷酸脱氢酶以及乙二醛酶和磷酸丙糖脱氢酶辅基，通过参与机体内糖、脂质、蛋白质的代谢，减少脂质的过氧化和应激作用；另外可有效抑制和中和氧自由基，减少机体产生氧自由基，从而保护肝细胞膜及促进肝功能恢复[12]。刘俊英等[13]研究显示，谷胱甘肽可明显降低纤维化大鼠肝组织RGN mRNA相对表达量及蛋白表达相对表达量，纤维化明显减轻，提示该药物可能在肝纤维化发生发展过程中起重要作用。上述两种药物联合使用，可减轻脂肪肝和纤维化程度，有效改善肝功能指标，促进肝功能恢复，且安全可靠。本研究发现经治疗，两组ALT、AST、GGT水平较治疗前明显下降，观察组治疗后，ALT、AST、GGT水平明显低于对照组，差异具有统计学意义；治疗后观察组血清TC、TG、LDL水平明显低于对照组，差异具有统计学意义；治疗组患者PCⅢ、PCⅣ、LN水平同对照组比较，均显著降低，同国内外研究结果基本一致[14-15]。
综上所述，应用硫普罗宁联合谷胱甘肽治疗非酒精性脂肪肝，可促进肝功能的恢复，降低血脂水平，降低肝纤维化程度，值得临床推广。
Effect of tiopronin combined with glutathione on biochemical indicators of patients with non-alcoholic fatty liver
-
摘要:
目的 观察硫普罗宁联合谷胱甘肽对非酒精性脂肪肝患者谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷氨酰转移酶(GGT)、血脂和层黏蛋白(LN)水平的影响。 方法 选择我院从2018年3月至2019年9月收治的非酒精性脂肪肝患者84例，随机分为对照组和观察组，各42例。对照组给予硫普罗宁进行治疗，观察组在此基础上联合谷胱甘肽进行治疗。记录并比较治疗前后患者的ALT、AST、GGT、LN和血脂水平。 结果 经治疗，ALT、AST、GGT水平较治疗前明显下降(P<0.05)，治疗后观察组ALT、AST、GGT水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗前，两组血清的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)没有统计学差异（P>0.05）；治疗后观察组上述血清水平低于对照组（P<0.05），差异有统计学意义；观察组治疗后血清Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(PCⅣ)、LN水平均低于对照组，差异显著，具有统计学意义（P<0.05）。 结论 应用硫普罗宁联合谷胱甘肽治疗非酒精性脂肪肝，能促进肝功能的恢复，降低TC、TG、LDL的浓度，值得临床推广。 Abstract:Objective To observe the effect of tiopronin combined with glutathione on the levels of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), glutamyltransferase (GGT),blood fat and laminin (LN) in patients with non-alcoholic fatty liver. Methods A total of 84 non-alcoholic fatty liver patients admitted to our hospital from March 2018 to September 2019 were selected and randomly divided into control group and observation group, with 42 cases in each group. The control group was treated with tiopronin, and the observation group was treated with glutathione and tiopronin. The levels of ALT, AST, GGT and blood fat were recorded and compared before and after treatment. Results After treatment, the levels of ALT, AST and GGT in the two groups were significantly lower than before treatment (P<0.05). After treatment, the levels of ALT, AST, and GGT in the observation group were different from those in the control group, which was statistically significant (P<0.05). Before treatment, there was no difference in serum TC, TG, and LDL levels between the two groups, which was not statistically significant (P>0.05). The above-mentioned serum levels of the observation group after treatment were lower than those in the control group, and there was a difference, which was statistically significant (P<0.05); the levels of PCⅢ, PCⅣ, and LN in the treatment group after treatment were significantly lower than those of the control group. The difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion The application of tiopronin combined with glutathione in the treatment of non-alcoholic fatty liver can promote the recovery of liver function and reduce the concentrations of TC, TG and LDL, which is worthy of clinical promotion. -
Key words:
- tiopronin /
- glutathione /
- non-alcoholic fatty liver /
- LN /
- ALT /
- AST
-
白蔹为葡萄科蛇葡萄属植物白蔹的干燥块根，首载于《神农本草经》。白蔹是最早用于疮痈、烫伤[1]治疗的药物，具有解毒、生肌的功效。资料显示，白蔹在皮肤创伤治疗中的使用频率较高。随着白蔹药理研究的不断深入，发现白蔹还具有抗菌、抗病毒[2-6]、免疫调节及促进溃疡快速愈合等作用。
在2015版《中国药典》中，白蔹的质量标准只有定性分析而无定量分析。白蔹成分检测中发现其含大黄素等蒽醌类活性成分[7]，且白蔹中大黄素的定量测定方法文献资料[8-9]较少。本实验采用反相高效液相色谱法，建立白蔹药材中大黄素含量测定方法，为白蔹的质量控制标准提供方法和依据。
1. 试药与仪器
1.1 试药
大黄素对照品（中国食品药品检定研究院，批号：110756-201512，经面积归一化法计算含量为99.1%）；甲醇（烟台远东精细有限公司，批号：160706）为色谱纯，水为超纯水，磷酸（莱阳市双双化工有限公司，批号：2010246）为分析纯，硫酸（淄博市淄川区张庄化学试剂厂，批号：950626）为分析纯。白蔹饮片（安国市弘发中药材饮片有限公司，批号：131001），经淄博市中医院药品供应科主任魏星教授鉴定为葡萄科蛇葡萄属植物白蔹Ampelopsis japonica(Thunb.) Makino的干燥块根。
1.2 仪器
Lab Alliance PC 3000 高效液相色谱仪（美国科学系统公司），紫外检测器（北京普析通用仪器有限责任公司）；LD310-2R电子天平（沈阳龙腾电子有限公司）；FA/JA系列电子天平（上海上平仪器有限公司）；RE-201D型恒温水浴锅、RE-201D型旋转蒸发器（郑州博科仪器设备有限公司）；766-3型远红外快速干燥箱（江苏省南通县金余电器配件厂）。
2. 方法与结果
2.1 色谱条件
Apollo-C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相为甲醇−0.2%磷酸溶液（85:15），流速1.0 ml/min，检测波长220 nm，进样量20 μl。在此条件下，大黄素与相邻色谱峰分离度良好，无干扰，理论塔板数为2 000。对照品与供试品色谱图见图1。
2.2 溶液的配制
2.2.1 对照品溶液的制备
取大黄素对照品（含量为99.1%）约10 mg，精密称定，置于1 000 ml 容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，得浓度为9.91 μg /ml 的大黄素对照品储备液，备用。
2.2.2 供试品溶液的制备
取过5目筛的白蔹药材粉末，置烘箱内（70±2）℃，2 h烘干。精密称量30 g，用10倍量质量分数20%的硫酸在50 ℃条件下回流水解2 h。过滤，取滤渣。滤渣用纯化水洗至中性（pH=7），烘干。称其质量，记录。再以8倍量体积的95%乙醇在82 ℃条件下回流提取2次，每次1 h，过滤，合并乙醇提取液，减压蒸馏，浓缩至无醇味，加乙醇溶解并定容于10 ml容量瓶中，即得供试品溶液。
2.3 方法学考察
2.3.1 线性关系考察
分别精密量取“2.2.1”项下制备的大黄素对照品溶液各125、250、500、1 000、2 000、4 000 μl，分别置10 ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，配制成6种不同浓度的对照品溶液。依次精密吸取对照品溶液各20 μl注入高效液相色谱仪中，记录峰面积。以峰面积Y为纵坐标，对照品溶液浓度X为横坐标，进行线性回归，得回归方程为Y = 53 962X − 966. 46，r = 0.999 7；结果表明大黄素在0.124～3.968 μg/ml浓度范围内线性关系良好。
2.3.2 精密度试验
精密量取对照品溶液20 μl，按“2.1”项下色谱条件连续进样6次，测定峰面积。大黄素峰面积RSD为1.7%。仪器精密度良好，符合要求。
2.3.3 重复性试验
精密称取同一批号样品6份，按“2.2.2”项下方法平行制备样品溶液，在“2.1”项色谱条件下，分别进样，测定大黄素的峰面积，RSD为1.2%（n= 6），结果表明本方法重复性良好。
2.3.4 稳定性试验
按“2.1”项下色谱条件，分别精密量取在室温（10~30 ℃）下放置0、2.5、5、7.5、10、24 h的同一份供试品溶液各20 μl进样测定，记录大黄素的峰面积，6次进样结果表明，供试品溶液在24 h内基本稳定，RSD为1.5%。
2.3.5 加样回收率试验
取同一批次（批号：20170704）已知含量的白蔹药材样品9份，分别按相当于样品溶液中大黄素含量的80%（n=3）、100%（n=3）、120%（n=3）加入“2.3.1”项下制备的对照品溶液，按“2.2”项下色谱条件进行测定。计算回收率，结果见表1。
表 1 白蔹药材样品加样回收率试验结果样品含有量（m/mg） 加样量（m/mg） 测得量（m/mg） 回收率（%） 平均回收率（%） RSD
（%）0.225 0.180 0.399 96.7 99.7 2.5 0.225 0.180 0.403 98.9 0.225 0.180 0.409 102.0 0.225 0.225 0.446 98.2 0.225 0.225 0.458 103.6 0.225 0.225 0.447 98.7 0.225 0.270 0.503 103.0 0.225 0.270 0.494 99.6 0.225 0.270 0.487 97.0 2.3.6 样品测定
取不同批次白蔹药材样品，分别按“2.3.2”项下方法制备样品溶液，按“2.2”项下色谱条件测定峰面积，连续进样3次，以外标法计算含量，测定结果见表2。
表 2 白蔹样品大黄素含量测定结果(n=3)批号 含量（μg/g） RSD（%） 20170622 17.845 1.16 20170626 19.113 2.07 20170704 15.002 2.50 3. 讨论
3.1 色谱条件的选择
3.1.1 检测波长的选择
笔者所查文献[8-10]中，测量大黄素所用波长有254、290 nm等。通过实验发现，不同的波长影响其重现性及灵敏度。通过对大黄素标准品甲醇溶液全波段（200～400 nm）紫外扫描可见:其在220、254、260、272、278 nm处均具有特征吸收。通过综合比较上述波长处大黄素峰的峰形及峰面积，220 nm处波长的峰形较好、干扰少、峰面积较大，故选定220 nm作为白蔹药材中大黄素的测定波长。
3.1.2 流动相的选择
大黄素的化学名为1'3'8-三羟基-6-甲基蒽醌，具有一定的极性和酸性。所查文献中，大黄素含量测定的流动相体系有多种。在实验过程中发现，流动相对色谱峰的保留时间及分离度有较大影响。故本实验在选择流动相时，考察了不同比例的甲醇-水，乙腈-水，甲醇:0.1%磷酸溶液[8-10]，甲醇:0.5%磷酸溶液[11]，甲醇:0.2%磷酸溶液，甲醇:0.02%磷酸溶液，甲醇:1% 冰醋酸[12]等不同溶剂系统，结果表明，相同条件下，甲醇:0.2%磷酸溶液（85:15）为流动相时，可以达到基线分离，出峰时间较短，峰形较好。
3.1.3 流速与进样量的选择
在流动相及波长选定的条件下，考察了不同流速（0.5~2.0 ml/min）对出峰时间的影响，当流速小于1.0 ml/min时，保留时间延长，使流动相的用量增加，会造成试剂的浪费；当流速大于1.0 ml/min时，保留时间缩短，但大黄素的峰会与杂质峰产生重叠，影响分离度及重现性。本实验选择1.0 ml/min作为流速。
在样品浓度一定的条件下，考察了不同进样体积（10～30 μl）的影响。实验结果表明，进样体积小于20 μl时，重现性及灵敏度均下降；大于20 μl时，杂质峰明显。当进样量为20 μl时，峰的对称性得到保证。因此，本实验选择20 μl为进样量。
3.2 样品提取方法的选择
已有文献[8]对白蔹中大黄素的提取方法采用甲醇提取及三氯甲烷萃取法。通过实验发现这种方法稳定性差、步骤烦琐，且所用试剂毒性较大。本实验在上述提取方法的基础上，参照大黄药材中大黄素的提取方法[10]，通过4因素（粒度、溶剂剂量、溶剂浓度、提取时间）3水平的正交设计确定了白蔹中大黄素的提取方法。结果表明，采用过5目筛的白蔹粉末，先用20%的硫酸在50 ℃条件下回流酸水解2 h，滤渣用纯化水洗至中性。再用8倍量体积的95%乙醇，水浴回流2 h能够达到较好的提取效果。白蔹中含大黄素等游离蒽醌，还含有结合型蒽醌[13-14]。先进行酸水解，使结合型蒽醌水解，结果大黄素的含量有所提高。白蔹具有的抗菌性与其中的大黄素[15-16]有关，大黄素是白蔹的活性成分。本提取方法克服了以往相关文献报道方法的不足，分离度好、重现性好、结果准确，因此大黄素作为白蔹药材中指标成分有一定可行性，为完善白蔹药材的质量控制标准提供了方法和依据。新药临床试验的质量是药品上市后安全、有效的保障[17]，所以临床试验过程中的质量控制尤为重要。包括相似性评价（外观检测和观感评估测试）、安全性评价（常规安全性检测）、适用性评价（薄层鉴别、HPLC、指标成分测定和药理实验）和最终制剂的质量标准。临床试验过程中的质量控制所要评价的范围更广、要求更为严格，是为了确保临床数据的真实、准确、完整和可靠，为下一步临床应用提供依据，对提高医疗水平具有重大意义。
-
表 1 两组患者基本资料比较
组别 例数 性别 平均年龄/岁 分级 合并症 男 女 轻度 中度 重度 高脂血症 高血压 2型糖尿病 对照组 42 28 14 51.36±6.42 7 28 7 19 13 8 观察组 42 26 16 52.17±7.02 5 29 8 20 11 11 t/χ2 0.21 0.55 0.42 0.62 P 0.65 0.58 0.81 0.73 
下载: 导出CSV
表 2 两组患者治疗前后肝功能指标比较(U/L)
组别 例数 ALT AST GGT 对照组：治疗前 42 101.12±29.85 57.44±19.54 88.27±24.34 治疗后 51.28±18.24# 48.25±12.23# 56.34±18.72# 观察组：治疗前 42 103.11±28.46 58.07±18.33 79.15±23.87 治疗后 38.24±20.13#* 41.13±11.87#* 42.26±16.32#* #P<0.05，与组内治疗前比较；*P<0.05，与对照组治疗后比较
下载: 导出CSV
表 3 两组患者治疗前后血脂水平比较(mmol/L)
组别 例数 TC TG LDL-C 对照组：治疗前 42 7.12±1.25 4.44±1.54 4.57±1.24 治疗后 4.52±1.24# 3.25±1.23# 3.15±1.12# 观察组：治疗前 42 7.06±1.46 4.37±1.33 4.61±1.23 治疗后 3.84±0.93#* 2.13±1.17#* 2.56±1.06#* #P<0.05，与组内治疗前比较；*P<0.05，与对照组治疗后比较
下载: 导出CSV
表 4 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较（μg/L）
组别 例数 PCⅢ PCⅣ LN 对照组：治疗前 42 124.51±22.45 72.45±12.15 113.24±21.42 治疗后 103.71±21.42# 59.21±11.28# 97.26±19.23# 观察组：治疗前 42 125.26±23.17 72.52±13.21 114.17±22.31 治疗后 92.54±17.86#* 53.81±12.63#* 85.62±18.67#* #P<0.05，与组内治疗前比较；*P<0.05，与对照组治疗后比较
下载: 导出CSV
-
[1] 吴挺丰, 廖献花, 钟碧慧. 中国部分地区非酒精性脂肪肝病的流行情况[J]. 临床肝胆病杂志, 2020, 36(6):1370-1373. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2020.06.039 [2] 郭宏雅, 付远飞, 刘惠婷, 等. 血府逐瘀汤与加味二陈汤对小鼠非酒精性脂肪肝的作用比较[J]. 中国实验方剂学杂志, 2020, 26(12):71-77. [3] 唐标, 尹抗抗. 降脂理肝汤对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝病大鼠非经典的细胞焦亡途径的影响[J]. 中国免疫学杂志, 2020, 36(3):267-271. doi: 10.3969/j.issn.1000-484X.2020.03.003 [4] 叶长江, 叶志伟. 中药联合硫普罗宁与多烯磷脂酰胆碱治疗非酒精性脂肪肝40例[J]. 中西医结合肝病杂志, 2016, 26(5):302-304. [5] MO'MEN Y S, HUSSEIN R M, KANDEIL M A. A novel chemoprotective effect of tiopronin against diethylnitrosamine-induced hepatocellular carcinoma in rats: Role of ASK1/P38 MAPK-P53 signalling cascade[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol,2020,47(2):322-332. doi: 10.1111/1440-1681.13204 [6] 韩静, 李亚伟, 刘艳萍, 等. 银杏黄酮对非酒精性脂肪肝大鼠肝脏组织中脂质和炎症因子水平的影响[J]. 郑州大学学报(医学版), 2020, 55(1):100-103. [7] 何剑, 阳学风. 甘草酸二铵肠溶胶囊联合硫普罗宁肠溶片治疗非酒精性脂肪肝的临床研究[J]. 中国临床药理学杂志, 2019, 35(9):833-835. [8] ROMUALDO G R, SILVA E D A, DA SILVA T C, et al. Burdock (Arctium lappaL.) root attenuates preneoplastic lesion development in a diet and thioacetamide-induced model of steatohepatitis-associated hepatocarcinogenesis[J]. Environ Toxicol,2020,35(4):518-527. doi: 10.1002/tox.22887 [9] QI J, KIM J W, ZHOU Z X, et al. Ferroptosis affects the progression of nonalcoholic steatohepatitis via the modulation of lipid peroxidation-mediated cell death in mice[J]. Am J Pathol,2020,190(1):68-81. doi: 10.1016/j.ajpath.2019.09.011 [10] 吴敏, 吴克芹. 还原型谷胱甘肽与硫普罗宁治疗药源性肝病的疗效研究[J]. 中国现代药物应用, 2020, 14(8):159-160. [11] 董晋钢, 董晋瑛. 美他多辛联合硫普罗宁治疗酒精性肝病的疗效观察[J]. 中国药房, 2017, 28(8):1091-1094. doi: 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.08.23 [12] YANG H, YANG T T, HENG C, et al. Quercetin improves nonalcoholic fatty liver by ameliorating inflammation, oxidative stress, and lipid metabolism in db/db mice[J]. Phytother Res,2019,33(12):3140-3152. doi: 10.1002/ptr.6486 [13] 刘俊英, 刘洋, 李涵, 等. 谷胱甘肽复方注射液对免疫性肝纤维化大鼠肝组织钙调素表达的影响[J]. 中华肝脏病杂志, 2019, 27(8):628-633. doi: 10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2019.08.008 [14] 庞红全, 王刚, 杨帆, 等. 还原型谷胱甘肽联合自拟降脂方对酒精性脂肪肝患者血清酶及脂质过氧化水平的影响[J]. 解放军医药杂志, 2016, 28(7):78-81. doi: 10.3969/j.issn.2095-140X.2016.07.021 [15] VALACHOVA K, SVIK K, BIRO C, et al. Skin wound healing with composite biomembranes loaded by tiopronin or captopril[J]. J Biotechnol,2020,310:49-53. doi: 10.1016/j.jbiotec.2020.02.001 -
