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根据国际疼痛研究学会（International Association for the Study of Pain，IASP）对疼痛的定义，疼痛是伴随真实或潜在性组织损伤或者根据这种损伤所描述的不愉快的感觉和情感体验[1]。疼痛也是恶性肿瘤的最常见的并发症之一，尤其是在癌症晚期，约有70%的癌症患者会并发疼痛症状，癌症疼痛极为剧烈，严重影响患者的心理与生理，降低其生活质量和生存期[2-3]。目前，阿片受体激动剂吗啡仍是中重度癌痛的一线治疗药物，合成的长效阿片受体激动剂（如羟考酮缓释片）得到越来越广泛的应用。然而，人体对阿片类药物的敏感度个体差异较大，且缺乏剂量标准。众所周知，长期使用阿片类药物有易成瘾性等特点，不当使用易给患者带来严重不良反应[4-5]，如呼吸抑制、便秘、皮肤瘙痒等。
现对1例转移性乳腺癌术后伴癌痛患者的用药治疗过程中，药师对患者的治疗用药进行分析，及时和医师沟通，并对此癌痛患者的治疗进行了用药干预、药学监护及用药健康教育，保证患者的合理用药。
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患者，女性，54岁。于2018年5月24日至上海交通大学附属第六人民医院肿瘤科就诊，主诉“右乳腺癌术后，胸闷、反复咳嗽，胸壁肋骨疼痛剧烈，自服西乐葆后，疼痛仍无缓解”，遂来我院治疗。患者既往史：右乳腺癌术后复发，纵膈转移，曾于2018年4月中旬在肿瘤科给予吉西他滨加顺铂方案化疗。患者曾因反复咳嗽，并出现左侧胸壁肋骨疼痛，于2018年5月4日至肿瘤科就诊，当日肿瘤科医师给予磷酸可待因、羟考酮缓释片、西乐葆口服治疗咳嗽和缓解癌痛。此次癌痛剧烈难忍，来到肿瘤科进一步治疗。
临床诊断：右乳腺癌术后纵膈转移，癌症爆发痛，顽固性咳嗽，全身多发骨转移。
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患者曾因右乳腺癌术后复发，纵膈转移，右胸腔积液，导致胸闷、咳嗽来院就诊，于2018年4月中旬采用GP方案治疗。具体的治疗方法：吉西他滨（GEM）1.3 g静脉滴注，第 1、8 天，并给予胸腔灌注顺铂（DDP）60 mg化疗，化疗进展顺利，化疗后症状消退。
2018年5月4日，患者反复咳嗽，并出现左侧胸壁肋骨疼痛。本院肿瘤科诊断为右乳腺癌术后复发；癌痛综合证；顽固性咳嗽。疼痛评分（NRS 评分）得分5分，提示中度疼痛，临床给予磷酸可待因每次15 mg，口服，每日 3次；羟考酮缓释片每次10 mg，口服，每日2次；西乐葆每次200 mg，口服，每日2次。以上方案为治疗咳嗽和缓解癌痛。
2018年5月24日，患者因反复咳嗽，胸壁肋骨疼痛剧烈，至肿瘤科就诊。临床诊断为癌症爆发痛，顽固性咳嗽，右乳腺癌术后，骨ECT检查诊断为全身多发骨转移。疼痛评分（NRS）评分7分，提示重度疼痛，临床最初处方给予盐酸吗啡片每次10 mg，口服，每日 3次；羟考酮缓释片每次10 mg，口服，每日2次；磷酸可待因每次30 mg，口服，每日 3次，治疗顽固性咳嗽和癌症爆发痛。药师审核处方发现，吗啡类在镇痛同时可发挥强大的镇咳作用，与可待因存在用药叠加，所以提示并建议医生避免重复用药。另外，考虑该患者右乳腺癌术后，全身多发骨转移诊断明确，药师即建议医生给予患者双膦酸盐类药物缓解骨转移引起的疼痛。药师与医师沟通后，医师接受药师的建议，患者处方调整为盐酸吗啡片每次10 mg，口服，每日 3次；羟考酮缓释片每次10 mg，口服，每日2次；注射用唑来膦酸（艾朗）每次4 mg，静脉滴注，1次/3～4周。
此后医师及药师电话随访，该患者自诉咳嗽、疼痛症状好转，NRS评分 1～2 分。
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患者2018年5月24日主诉胸壁肋骨疼痛剧烈，NRS评分7分，属重度疼痛。针对癌症爆发痛，医师增加盐酸吗啡片进行治疗。
根据WHO 的推荐,阿片类药物作为中、重度癌痛患者的疼痛治疗应当遵循首选口服给药、缓释制剂为基础按时给药，即释制剂控制爆发性疼痛，根据疼痛的控制情况个体化调整给药剂量的治疗原则[4]。癌症疼痛诊疗规范（2011年版）指出：在阿片类药物滴定（即采用小剂量其实缓慢加量）时出现爆发痛时，可给予速释阿片类药物对症处理。
药师在审核此患者的用药处方中发现，医师增加盐酸吗啡片治疗癌症爆发痛，同时给予可待因口服治疗顽固性咳嗽。药师认为吗啡亦可在镇痛同时发挥强大的镇咳作用，同时给予可待因，属于相同治疗目的用药叠加；另一方面，两者均为阿片类药物，加大患者用药成瘾性、耐受性及用药依赖。药师及时与医师沟通后，医师接受药师的建议更改了处方。
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非甾体类抗炎药常用于缓解轻度疼痛，或与阿片类药物联合用于缓解中、重度癌痛患者。处理疼痛时非甾体类抗炎药的日限制剂量为：布洛芬2 400 mg/d，对乙酰氨基酚2 000 mg/d，塞来昔布400 mg/d[4]。此病例用法用量符合诊疗规范。患者此次爆发癌痛，疼痛评分提示重度疼痛，遂停用非甾体抗炎类药物，处理患者爆发痛采用吗啡即释片和羟考酮缓释片联用。使用阿片类药物时，由于存在个体差异，阿片类药物无理想标准用药剂量，此时应当根据患者的病情，逐渐调整剂量，以获得最佳用药剂量，使疼痛得到缓解。
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根据乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识，乳腺癌骨转移综合治疗的主要目标是：①预防和治疗骨相关事件；②缓解疼痛；③恢复功能，改善生活质量；④控制肿瘤进展，延长生存期。其中，骨调节药物，双膦酸盐类可以预防和治疗骨相关事件，减少和缓解骨疼痛。研究表明，双膦酸盐类药物对缓解骨转移引起的疼痛具有较好的作用，目前在临床广泛应用。考虑注射用唑来膦酸和其他药物没有配伍禁忌，所以药师建议医生给予患者双膦酸盐类药物辅助镇痛。医生接受药师建议加用注射用唑来膦酸（艾朗），4 mg，静脉滴注，每3～4周1次。疗效满意。
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阿片类药物的成瘾性大，长期使用易产生耐受性和依赖性。其不良反应主要有：便秘、恶心、呕吐、嗜睡、瘙痒、头晕、尿潴留、谵妄、认知障碍、呼吸抑制等。除便秘外，阿片类药物的不良反应大多是暂时性或可耐受的。患者在使用阿片类药物镇痛的同时，应注意预防和处理阿片类止痛药的不良反应。如果患者出现呕吐、恶心等不舒服，可加用止吐药等治疗。如出现便秘等不适，加用乳果糖等药物治疗。另患者需主动向医护人员描述疼痛的程度，采用量表评测等方式评分，以便医护人员了解情况，调整用药方案。
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双膦酸盐类药物是目前常规的治疗骨转移药物，其中，第三代双膦酸盐药物唑来膦酸对破骨细胞活性的抑制作用最强。双膦酸盐可抑制破骨细胞的成熟，并且可以抑制破骨细胞介导的骨吸收作用，从而抑制骨的降解，还可减少和缓解骨疼痛，达到预防与治疗乳腺癌骨转移的目的。
需要注意的是，首次使用双膦酸盐，应该密切监测患者血清电解质水平，重点关注血清钙、磷酸盐、镁以及血肌酐的水平，如血清中钙、磷和镁含量降低，应给予补充治疗。另外，鉴于国内外文献报道，少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生下颌骨损伤和肾功能损伤等风险，所以患者在使用双膦酸盐前应进行口腔检查，用药期间注意每日口腔清洁，注意有无下颌骨酸痛、颌骨坏死，尽量避免包括拔牙等口腔手术；用药期间注意有无全身或头面部水肿、肾功能异常，如出现肾功能损伤，应停药并联系医生处理。
目前，在癌症疼痛三阶梯治疗中，对于中、重度疼痛（NRS>4分；VAS>4分），推荐直接使用强阿片类药物治疗。但是阿片类止痛药的疗效及安全性存在较大个体差异，需要逐渐调整剂量，以获得最佳用药剂量。重复用药及药物用法不合理无疑会增加患者负担，影响临床治疗。
本病例中药师针对不合理镇痛用药的医嘱进行干预，对患者进行健康教育后，临床上在药物用法用量、重复用药等问题上有所改善。临床药师对于临床中存在的常见用药问题，及时和医生沟通、讨论，可以增强医生合理用药意识，进一步提高临床合理用药的水平，这是临床药学的重要内容[14]。开展一体化全方位药学服务（药学监护、药学干预、用药咨询）是药师工作的内容和责任，是现代药学服务模式的核心内容。
Pharmaceutical care for a patient with cancer pain after surgery for metastatic breast cancer
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摘要:
目的 通过参与1例癌症疼痛患者的药物治疗和药学监护过程，临床药师参与制订药物治疗方案，并提出合理化用药建议，同时对患者进行健康教育，以减少或避免药物不良反应的发生。 方法 药师通过参与审方、发现问题，对不当处方及时干预，与医生沟通、更改用药方案，对患者进行健康教育等方式，参与患者的药学监护过程。 结果 在药师的干预下，医生更改用药方案，患者接受健康教育，并正确用药，成功地避免了不良反应的发生。 结论 药师通过参与1例转移性乳腺癌术后癌痛患者的药物治疗不当处方的干预，给予患者全方位药学监护，体现了药师在药学监护中的地位和重要性。 Abstract:Objective By participating in the process of drug treatment and pharmaceutical monitoring for a patient with cancer pain, clinical pharmacists participated in formulating drug treatment plans and proposed rational medication recommendations. At the same time, patients were given health education to reduce or avoid adverse drug reactions. Methods Pharmacists participate in the process of pharmacy monitoring of patients by participating in the review of prescriptions, discovering problems, intervening in time for improper prescriptions, communicating with doctors, changing medication plans, and providing health education to patients. Results Physicians accepted the suggestions of pharmacists and modified the medication regimen. The patient's condition improved. Conclusion The pharmacist participated in the intervention of an improperly prescribed medication for a patient with metastatic breast cancer postoperative cancer pain, and gave the patient a full range of pharmaceutical care, which reflects the importance of the pharmacist in pharmaceutical care. -
Key words:
- pain /
- analgesics /
- pharmacist /
- pharmaceutical care
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超多孔水凝胶（SPF）是一种三维结构的亲水性高分子聚合网格，在水中能够溶胀但不溶解，且因其具有良好的生物相容及生物可降解性，被广泛应用于医学、药学等领域。与传统水凝胶相比，超多孔水凝胶通过致孔剂、模板等方法调整孔隙率，从而改变溶胀速率以及释药速率[1-3]。胰岛素等生物大分子类药物不仅体内稳定性差、易被酶解、生物半衰期短、不易透过生理屏障，故现有给药方式多以注射为主，患者依从性差[4]。有研究显示[5]，超多孔水凝胶承载胰岛素灌胃后可以显著降低大鼠血糖：给药2 h后血糖显著下降，4～6 h降至最低，但12 h即回至最初血糖的80%，说明该制剂起效快但持续时间短，血糖波动大，需频繁给药，患者依从性差。上述情况，结合胃肠道对胰岛素的灭活等原因，本实验拟合成具有缓释作用的聚（丙烯酸-丙烯酰胺）/O-羧甲基壳聚糖[P(AA-co-AM)/O-CMC]互穿网络聚合物超多孔水凝胶（SPH-IPN），以期通过皮下给药包载胰岛素的SPH-IPN后，实现长效、减小血糖波动的目的。
1. 材料与仪器
1.1 材料与试剂
丙烯酰胺（AM）、丙烯酸（AA）、N,N′-亚甲基-双丙烯酸胺（Bis）、过硫酸铵（APS）、N,N,N′,N′-四甲基乙二胺（TEMED）均购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；泊洛沙姆127（PF127，北京化工厂）；O-羧甲基壳聚糖（O-CMC，大连美仑生物技术有限公司）；戊二醛（GA，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；姜黄素（宝鸡国康生物科技有限公司）；牛胰岛素（上海源叶生物有限公司）；十二烷基硫酸钠（SDS）、乙二胺四乙酸二钠（EDTA）、碳酸氢钠、盐酸、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、氢氧化钠均为分析纯，实验用水为去离子水。
1.2 仪器
85-2型恒温磁力搅拌器（上海司乐仪器有限公司）；恒温水浴锅（余姚市东方电工仪器厂）；透析袋（Viskase，美国）；Nicolet iS50傅里叶变换红外光谱仪（Thermo，美国）；AVANCE III 400核磁共振谱仪（Bruker，德国）；FE28型pH计（Mettler Toledo，美国）；Waters UPLC：二元溶剂管理系统、在线脱气机、自动进样器、PDA检测器（Waters公司，美国）；TTL-DC型多功能氮吹仪（北京同泰联科技发展有限公司）；SHA-B双功能恒温水浴振荡器（常州金坛良友仪器有限公司）。
1.3 实验动物
雄性SD大鼠，体重范围（220±20）g，合格证号：SCXK（京）2017-0002，购自北京斯贝福实验动物科技有限公司，饲养于北京中医药大学动物房。
2. 方法与结果
2.1 超多孔水凝胶（SPH-IPN）的制备[5]
依次向西林瓶中加入50% AM和AA溶液，以10 mol/L NaOH调节pH至5.0。随后再加入2.5% Bis溶液、10% PF 127溶液、20%APS溶液和50 μl 16.7% TEMED溶液，磁力搅拌混匀。室温放置15 min后，逐滴加入 6% O-CMC溶液，使溶液中O-CMC/单体比（w/w）为0.144，迅速加入NaHCO3粉末，搅拌约20 s使其产生气泡，将其置于40 ℃水浴加热5 min，室温固化30 min，即得半互穿网络水凝胶（semi-IPN）。将所得semi-IPN置于GA/O-CMC比（w/w）为2∶10的GA溶液（用0.2 mol/L的盐酸溶液调节pH至1.0）中至将其吸干，室温放置1 h，得粗P(AA-co-AM)/O-CMC超多孔水凝胶（SPH-IPN）。将SPH-IPN置于0.1 mol/L盐酸溶液中，透析5 d，无水乙醇中脱水透析2 d，30 ℃烘干至恒重，干燥密闭保存，即得纯化后的SPH-IPN。
2.2 SPH-IPN的结构表征
将样品充分干燥，KBr压片法制样，使用傅里叶变换红外光谱仪测定500～4 000 cm−1波数的SPH-IPN的IR谱。将样品置于氧化锆样品管（A=4 mm），转速5 000 Hz，固体碳谱测定。
2.3 SPH-IPN的溶胀性能测定
取干燥的SPH-IPN，室温下浸于过量水中（pH 7.0），于不同时间点用筛网取出SPH-IPN，吸去表面残余水后称重，根据以下公式计算SPH-IPN在不同时间点的溶胀比（QS）：
$$ {Q_{\rm{S}}} = \frac{{{W_{\rm{S}}} - {W_{\rm{d}}}}}{{{W_{\rm{d}}}}} $$ 其中，WS为溶胀后SPH-IPN质量（g）；Wd为干SPH-IPN质量（g）。
2.4 SPH-IPN孔隙率测定
采用乙醇替代法测定SPH-IPN的孔隙率[6]。取干燥的SPH-IPN，置无水乙醇中浸泡12 h，取出后吸去表面残余乙醇，称重，根据以下公式计算孔隙率：
$$ {\text{孔隙率}}=\frac{{M}_{2}-{M}_{1}}{\rho V}\times 100\;\text{%}$$ 其中，M1为干SPH-IPN质量（g）；M2为乙醇浸泡后的SPH-IPN质量（g）；ρ为乙醇密度（g/cm），V为SPH-IPN体积（cm3，以游标卡尺测量长方体SPH-IPN的长、宽、高后计算而得）。
2.5 载胰岛素SPH-IPN的制备及含量测定
2.5.1 载胰岛素SPH-IPN的制备
取胰岛素15 mg，精密称定，置10 ml量瓶中，加0.1 mol/L pH 7.4 PBS溶解并定容至刻度，得1.5 mg/ml的胰岛素溶液。称取50 mg SPH-IPN置装有10 ml胰岛素溶液的西林瓶中，37 ℃温浴放置2 h，取出，置烘箱内，30 ℃恒温干燥。
2.5.2 载药量的测定
取胰岛素SPH-IPN适量，研磨粉碎，取20 mg，精密称定，置10 ml量瓶中，加入0.1 mol/L pH 7.4 PBS，定容至刻度。37 ℃温浴2 h，超声10 min，精密量取上清液20 μl注入HPLC仪，记录色谱图，计算胰岛素含量，并根据以下公式计算载药量：
$$ {\text{载药量}}(\%)=\frac{cV}{M}\times 100$$ 其中，c为测得胰岛素的浓度（mg/ml），V为量瓶体积（ml），M为SPH-IPN的质量（mg）。
2.6 载胰岛素SPH-IPN降血糖实验
2.6.1 不同方法载药SPH-IPN的制备
按“2.5.1”项下方法制备载胰岛素SPH-IPN，采用冷冻干燥法将其冻干即得含胰岛素的冻干SPH-IPN。称取空白凝胶200 mg置于1.5 mg/ml的胰岛素溶液37 ℃中溶胀2 h，备用，即得含胰岛素的预溶胀SPH-IPN。
2.6.2 糖尿病大鼠模型的建立
给大鼠喂食高脂饲料（88.8%基础饲料、1%胆固醇、10%猪油和 0.2%胆盐[7]）喂养4周，动物自由进食和饮水，每周记录体重。于喂养的第28天晚禁食，在第29天一次性腹腔注射链脲佐菌素（STZ）35 mg/kg，将一次性注射STZ 3 d后大鼠空腹血糖≥11.1 mmol/L或随机血糖≥16.7 mmol/L作为成模标准[8]。对照组大鼠则腹腔注射无菌生理盐水（0.3 ml/100 g）。注意测血糖前应禁食12 h，空腹测血糖。造模期间要防止感染，注意消毒。未造模成功的大鼠再次注射STZ35 mg/kg，3 d后测血糖验证是否造模成功。
2.6.3 分组、给药及血糖测定
取糖尿病大鼠12只，按随机数字表分为2组，即模型1组和模型2组；取正常大鼠12只，按随机数字表分为2组，即正常1组和正常2组。模型组1组和正常1组皮下埋植含胰岛素的预溶胀SPH-IPN，模型2组和正常2组皮下埋植含胰岛素的冻干SPH-IPN。给药后分别于1、2、4、6、8、10、12、24、28、32、36、48、60、72 h不同时间间隔大鼠尾部取血0.02 ml，用血糖仪测定血糖值，考察不同时间血糖值的变化情况。
3. 实验结果
3.1 IPN结构表征
3.1.1 傅立叶变换红外光谱（FTIR）
图1为SPH-IPN的FTIR图。在1 651 cm−1处有-COOH的伸缩振动峰，且1 615 cm−1附近无AA和AM的C=C双键吸收峰，说明已聚合成P(AA-co-AM)，SPH-IPN中存在P（AA-co-AM），图中3 335和2 922 cm-1处分别为-O-H和-C-H的伸缩振动峰；1 604和1 416 cm−1处分别为羧酸盐-COO-的反对称伸缩振动峰和对称伸缩振动峰；1 086、1 044和1 171 cm−1处分别为O-CMC中糖环羟基-CH-OH、一级羟基-CH2-OH和醚基C-O-C中的C-O伸缩振动峰。以上结果表明SPH-IPN中存在P(AA-co-AM)，还存在的一些杂峰可能是还有一些未反应单体未被除尽。
3.1.2 核磁共振（13C-NMR）
图2为SPH-IPN的13C-NMR图。图中41.926×10−6为P(AA-co-AM)上主链碳原子的化学位移峰；179.499处为羧基碳原子的化学位移峰，说明结构中含有羧基官能团，AA与AM已聚合形成P(AA-co-AM)。
由于制得的水凝胶未找到合适的溶液将其溶解，因此在测定核磁共振图谱时，采用的是固体核磁技术[9]。
综合红外和碳谱结果可知，通过该方法可聚合形成P(AA-co-AM)结构，而该结构又是超多孔水凝胶SPH-IPN的主要结构，由此可说明已成功聚合SPH-IPN。
3.2 SPH-IPN的溶胀性能
图3为不同温度介质中SPH-IPN的溶胀曲线，可见随着温度升高，SPH-IPN的溶胀速率加快，平衡溶胀比增大，原因是温度较高时相互缠绕的聚合物链松开，破坏分子间的氢键，增加链运动，水分子在凝胶骨架内外的扩散速率加快，从而促进了聚合物的溶胀[10]。
3.3 SPH-IPN孔隙率的测定
表1为SPH-IPN孔隙率测定结果，所制SPH-IPN超多孔水凝胶空隙分布均匀。除此之外，与传统水凝胶相比[11]，孔隙率高，更利于药物的释放。
表 1 SPH-IPN的孔隙率测定结果干重M1
(m/g)湿重M2
(m/g)乙醇密度
(g/cm3)体积
(V/cm3)孔隙率
(%)平均值
(%)RSD
(%)0.5425 0.6327 0.816 0.13 85.03 81.63 3.88 0.5751 0.6779 0.816 0.16 78.74 0.5628 0.6621 0.816 0.15 81.13 3.4 SPH-IPN载胰岛素含量测定结果
37 ℃时SPH-IPN溶胀比较大，温度过高易引起胰岛素变性，故选择37 ℃温度载药，胰岛素的载药量试验结果见表2。
表 2 SPH-IPN对胰岛素的载药量试验组 载药量(w/w,%) 平均值(w/w,%) RSD（%） 1 3.13 3.19 1.88 2 3.25 3 3.20 3.5 载胰岛素凝胶降血糖实验
图4是含胰岛素的预溶胀SPH-IPN和冻干SPH-IPN对糖尿病大鼠和正常大鼠降糖作用的比较。图中预溶胀模型组在10 h时血糖值才有所降低，最低值为10 h的16.8 mmol/L，之后血糖又开始慢慢升高；预溶胀正常大鼠组在给药4 h后血糖开始降低，到24 h时血糖达到7.3 mmol/L，之后维持平稳状态；冻干模型组在包埋1 h后血糖便开始下降，血糖值降到6.7 mmol/L，在24 h后血糖开始慢慢升高，冻干正常大鼠组在1 h后血糖降至5.3 mmol/L，之后虽有起伏，但也一直在正常范围内。说明冻干凝胶的降糖作用较预溶胀组好，冻干凝胶在1～24 h时间段内的降糖作用较平稳。
4. 讨论
4.1 SPH-IPN的制备
本实验选用了能够迅速聚合的水溶性原料AA、AM为聚合反应单体；以APS/TEMED为引发体系；PF127为泡沫稳定剂，使产生的泡沫稳定时间更长；NaHCO3为起泡剂；O-CMC在合成过程中作为增稠剂，维持合适的起泡速率，使产生的气泡均匀、稳定，不致产生的气泡过快逸散[12]。采用溶液聚合法制备了含semi-IPN的水凝胶。因为该聚合反应在反应过程中会产生大量热量，这对泡沫的稳定极为有利，因此在常温条件下便能进行聚合反应，条件温和。以pH 1.0的GA溶液交联O-CMC时，可避免过度溶胀对孔隙结构的破坏，且pH 1.0时GA的交联能力较好。除此之外，相较于参考文献[5]，本实验中O-CMC/单体比较高，当O-CMC/单体比为0.144时，虽然可形成具有大量相互贯通孔隙的聚合物，但会导致其溶胀速率减慢，溶胀比降低，从而影响载药量和释药速率。随着溶胀速率减慢，药物溶出速率也相应减慢；随着溶胀比的降低，吸收的药物溶液减少，载药量随之降低。本实验提高O-CMC/单体的目的是希望通过减慢SPH-IPN的溶胀速率，从而尝试制备缓释制剂。
4.2 水凝胶的载药方法
水凝胶的载药方法通常有2种：一是将药物与单体溶液混合，随着单体聚合、交联将药物包埋于水凝胶中[13]；另一种方法为吸附载药，即凝胶在被载药液中溶胀，将载药水凝胶干燥，实现药物包埋[14]。姜黄素属于脂溶性药物，课题组前期研究结果表明，0.5%的SDS对姜黄素有一定的增溶效果；0.1 mol/L pH 7.4 PBS中SPH-IPN的溶胀比较大，对胰岛素具有一定的增溶作用，故分别选用这两种溶剂配制胰岛素溶液。
4.3 超多孔水凝胶的释药性能
文献[5]表明，超多孔水凝胶载药后的释药性能与O-CMC的含量、pH、离子强度、温度等多个因素有关，同时也有可能与载药SPH-IPN的制备过程有关。
笔者曾用SPH-IPN包载姜黄素，并开展探索性实验。结果发现20、40、60目不同粒径的凝胶累积释放率不同，前13 h三者的累积释放率均几乎一样（接近0），13 h后累积释放率逐渐增加，以40目凝胶的效果最佳，48 h后达到6.00%，明显高于其他组，但其释放速度慢，见图5。灌胃给予载姜黄素SPH-IPN后，部分大鼠排泄物中可见载姜黄素SPH-IPN，说明SPH-IPN在体内溶胀速率很慢；而载姜黄素SPH-IPN组和姜黄素原药组，灌胃后大鼠眼眶血中均未检出姜黄素，也进一步体现SPH-IPN未促进姜黄素的吸收。
将载胰岛素SPH-IPN予灌胃给药溶胀很慢，降糖效果极不明显，为延长SPH-IPN溶胀时间，最终考虑将其进行皮下包埋给药。
载胰岛素SPH-IPN皮下包埋给药发现，载胰岛素冻干SPH-IPN组的降糖效果优于载胰岛素溶胀SPH-IPN组，表明载药SPH-IPN的释放性能除与溶胀比有关外，其制备过程也会一定程度影响被载药物的疗效，与文献[5]报道一致。实验中将冻干组和溶胀组均进行包埋，均可延长溶胀时间，但冻干SPH-IPN组的降糖效果优，皮下包埋2 h后表现出明显的降糖作用，相比溶胀组而言，起效时间快（8 h左右）且持续时间长，24 h之内均具有良好的降糖作用。提示我们在制备载药SPH-IPN的过程中应该时刻关注被载药物的活性及稳定性，应在适当的条件下对药物进行包载以提高药物疗效，同时也说明载胰岛素冻干SPH-IPN可作为控释制剂，实现调节大鼠血糖的目的。结合实验结果分析可知，SPH-IPN能够增强药物的稳定性，提高生物利用度，比较适合作为蛋白质药物给药载体。
4.4 SPH-IPN载胰岛素的微针给药展望
文献研究发现，胰岛素经皮给药具有不错的疗效，与皮下给药效果几无差异，且依从性好，成为最新、有效、方便的给药方式。Norduist等[15]将微针贴剂用于胰岛素给药，结果发现，血浆胰岛素浓度变化与传统的皮下注射并无太大差异，但微针贴剂能极大地提高实验大鼠的依从性。无痛中空微针皮内胰岛素给药系统已获得 FDA批准，进入II期临床，相关产品有以色列纳米通道技术公司采用MEMS技术开发的中空微针器具，其中包括用于无痛释放胰岛素薄片与胰岛素微型泵相结合。Liu等[16]将可溶性材料透明质酸制备成负载胰岛素的微针阵列。在体实验发现，负载胰岛素的微针能够在1 h内完全溶解，携带的胰岛素快速释放入体内。
与上述研究及应用相比，本实验的载胰岛素SPH-IPN，释放药物无需微型泵，皮下包埋给药可以24 h内保持平稳、正常的血糖浓度，适合作为一日一次给药的控释制剂。为了提高患者的依从性，进一步研究将载胰岛素SPH-IPN制备为微针阵列的形式，以期得到一种方便、快捷、安全的胰岛素缓释递药系统。
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