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急性肾衰竭患者的代谢和营养状态因致病原因、并发症、尿毒症轻重，以及水、电解质紊乱程度等因素的不同而变化。因此，合理的营养支持对于急性肾衰竭患者是一种有效的治疗手段，可使其在急性肾衰竭的情况下避免营养素的缺乏，从而保证机体重要脏器功能。目前虽已有关于急性肾衰营养指南推荐营养治疗方案，但未见有关急性肾前性肾衰营养支持治疗的具体治疗方案报道。另一方面，营养支持药师具备良好的医学和营养学基础，熟悉营养药品的特性和应用，可充分发挥专业技能，为危重患者的综合营养治疗管理提供全面的技术支撑和全程的药学监护[1]。美国肠外肠内营养学会也曾正式发布，营养支持药师在患者个体化营养支持方案的选择、调整及监测等方面的作用[2]。本研究就以作者参与1例严重低蛋白血症合并尿路感染伴急性肾前性肾衰患者的营养治疗为例，探讨营养支持药师对急性肾前性肾衰合并尿路感染患者营养治疗方案的制订和调整，并试图探索出一个适合该类患者营养支持治疗的方案。
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患者，男，55岁，身高178 cm，体重78 kg，BMI 24.62 kg/m2。因“间断发热15 d，尿少3 d”入院。2019-06-10，患者无明显诱因出现尿少，外院CT示：双侧集合系统及膀胱扩张积液；予放置导尿管后尿量每日可达2 000 ml，好转后带尿管出院。2019-06-18，患者出现间断发热，最高体温达39 ℃；4 d后出现少尿，平均每日200 ml左右；2019-06-25，我院急诊科以“间断发热，尿少”收入院。患者既往2016年诊断2型糖尿病、脑梗死（遗留精神异常）、痴呆、言语困难；无肢体活动障碍，常规口服阿司匹林和奥氮平，可自行饮食，但常有呛咳症状。血常规：白细胞计数（WBC）13.89×109/L、中性粒细胞 92.7%、淋巴细胞 5.7%、血红蛋白103 g/L。血生化：白蛋白（ALB）24.1 g/L、前白蛋白0.05 g/L、血糖（GLU）32.73 mmol/L、肌酐（CREA）661.1 μmol/L、钙1.40 μmol/L、磷3.66 mmol/L、钠154.3 mmol/L、钾5.2 mmol/L。尿常规: 尿白细胞100(++)/μl、尿蛋白500(++++) mg/dl。颅脑MRI：桥脑腔隙性脑梗塞（近期）、双侧额顶叶皮层下多发慢性缺血灶。腹部+盆腔CT: 骶前渗出及积液、双肾周炎性渗出、膀胱壁炎性改变。
入院诊断：急性肾功能不全、泌尿系感染、低蛋白血症、脑血管病：脑梗死后遗症、2型糖尿病。
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患者因住院期间出现上消化道出血，暂停肠内营养喂养，且低蛋白血症，全身浮肿明显。D7 营养支持药师评估患者营养状况，建议启用肠外营养。D11 上消化道出血好转，在肠外营养液的基础上，联合肠内营养混悬液TPF 500 ml(750 kcal)，80 ml/h泵入。D18 患者ALB 27.9 g/L，肠内营养喂养顺利，改为全肠内营养经鼻胃管喂养，予1000 ml肠内营养混悬液TPF，考虑患者低蛋白血症明显，额外摄入20 g乳清蛋白粉（此时蛋白总摄入80 g/d）。D28 患者近期血糖偏高（15.21 mmol/L），将肠内营养混悬液TPF 1 000 ml（1 500 kcal，蛋白质60 g）换成肠内营养乳剂TPF-D 1500 ml（1350 kcal，蛋白质51 g），并继续静脉注射胰岛素，但患者出现胃肠不耐受，仅能摄入1 000 ml（900 kcal，蛋白质34 g），继续增加蛋白粉量至40 g（蛋白总摄入74 g/d）。D31 患者ALB 35.3 g/L，继续增加蛋白粉至60 g（蛋白总摄入94 g/d），D46治愈出院。
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患者入院时，T 38.5 ℃，痴呆状态，留置导尿管，考虑为导尿管相关尿路感染，给予头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染。D11患者WBC 7.67×109/L，感染控制可，降阶梯治疗，将抗感染药物调整为头孢唑肟2g bid。D28间断发热，WBC 12.72×109/L，降钙素原（PCT）0.18 ng/ml，褥疮分泌物培养出铜绿假单孢菌，药敏示左氧氟沙星敏感，抗感染治疗方案调整为左氧氟沙星氯化钠注射液（500 mg，qd，ivgtt）。D35准备安排患者出院之际，患者T 38.5 ℃，WBC 13.37×109/L，尿培养提示粪肠球菌感染，药敏提示万古霉素敏感，抗感染治疗方案调整为注射用盐酸万古霉素(1g，q12h，ivgtt)。D46患者未再发热，WBC 9.02×109/L，PCT<0.05 ng/ml，考虑治疗有效，一般状况良好，治愈出院。
患者具体用药及监测情况见图1，营养治疗过程及相关指标变化见表1。
图 1 患者重要临床信息时间轴
表 1 营养治疗过程及相关指标变化
日期（2019年） 入院天数/d 营养支持治疗方案 监测指标 营养调整 提供能量
（kcal）蛋白质摄入量
（g）ALB/
g/LCREA/
μmol/LGLU/
mmol/LWBC/×
109/LPCT/
ng/ml6月25日 1 TPF-D 450 17 24.1 661.1↑ 32.73↑ 13.89↑ / 6月27日 3 人血白蛋白 0 10 23.9 694.3↑ 18.9↑ 11.52↑ / 7月1日 7 SPN 650 21.25 24.6 662.9↑ / 6.92 / 7月5日 11 SPN+TPF 1400 51.25 26.1 689.6↑ 7.67 7.67 / 7月12日 18 TPF×2+20g蛋白粉 1500 80 27.9 659.8↑ / / / 7月17日 23 TPF×2+20g蛋白粉 1500 80 30.4 273.3↑ 8.69 5.15 0.14↑ 7月22日 28 TPF-D×2+40g蛋白粉 900 74 32.8 141.2↑ 15.21↑ 12.72↑ 0.18↑ 7月25日 31 TPF-D×2+60g蛋白粉 900 94 35.3 108.6↑ / 11.89↑ 0.06↑ 7月29日 35 TPF-D×2+60g蛋白粉 900 94 35.7 75.3 7.24 13.37↑ <0.05 8月9日 46 TPF-D×2+60g蛋白粉 900 94 35.5 57.2 7.48 9.02 <0.05 注 SPN. 补充性肠外营养 -
D7 患者ALB 24.6 g/L，肌酐662.9 μmol/L，营养支持药师参与后考虑：①患者持续1周3次的血液透析。营养不良和蛋白质能量消耗是血液透析病人的常见并发症，并且与不良预后相关[3-4]。此外，2018年，Kistler等[5]就提出：接受血液透析治疗的患者对蛋白质和能量摄入的要求更高。②根据目前国际公认的住院患者营养风险筛查表(NRS2002)对该急性肾前性肾衰血液透析患者进行评价，其营养状况受损评分为3分，疾病严重程度评分2分，年龄评分0分，总评分为5分，提示存在高营养风险，应尽快给予营养支持。危重症患者急性胃肠损伤分级评为II级，洼田饮水试验评为5级。③患者处于急性肾前性肾衰竭的血液透析期间，三大营养物质处于中高代谢速率、低蛋白血症（白蛋白23.9 g/L）、电解质紊乱（钙1.40 μmol/L，磷3.66 mmol/L，钠154.3 mmol/L，钾5.2 mmol/L）、水溶性维生素（Vc、VB1、叶酸、VB12）的缺乏和代谢紊乱、微量元素（锌、铁、硒）缺乏。④2009年ESPEN指南[6]提示：当下一阶梯不能满足60%目标能量需求达3～5d时，应该选择上一阶梯。2017年补充性肠外营养专家共识建议：NRS2002≥5分的高营养风险患者，如果肠内营养在48～72 h内无法达到60%的目标量及蛋白质需要量时，推荐早期实施补充性肠外营养[7]。因此，结合患者病情，营养支持药师提醒启用肠外营养。
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只要患者的胃肠道功能允许且可安全利用，应优先考虑为患者进行肠内营养支持[8]。患者粪便潜血转阴，上消化道出血已好转，考虑肠内营养可改善和维持肠道黏膜细胞结构与功能的完整性，防止肠道细菌易位，以促进内脏（尤其是肝脏）的蛋白质合成及代谢调节，并且肠内营养与肠外相比更符合生理。因此，降阶梯治疗，即在肠外营养液的基础上，加用肠内营养混悬液（TPF 1.5），密切关注肠内营养使用过程中的耐受性、并发症及患者血糖波动情况，并对患者进行用药宣教。
患者肠内营养喂养顺利，D18 再次降阶梯治疗，将“部分肠外营养（PPN）联合部分肠内营养（PEN）”过渡至“全肠内营养（TEN）”，给予肠内营养混悬液(TPF) 1 000 ml（1 500 kcal，蛋白质60 g）。
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严重的蛋白质分解导致的负氮平衡是急性肾前性肾衰竭患者的一个重要特征。纠正负氮平衡应调整患者病情不同阶段的蛋白质及能量需要量：
(1)肾前性肾衰竭透析时：D18 患者白蛋白27.9 g/L，根据2009年ESPEN肾病指南[9]推荐血透的患者蛋白质摄入量应为1.2～1.4 g/(kg·d)，2016年ESPEN肾病指南[10]推荐血透患者的蛋白质摄入量为1.2 g/(kg·d)。综上，对于肾前性肾衰竭的患者提倡给予高蛋白营养支持策略。该患者体重78 kg，每天蛋白质的摄入量应为93.6 g，而1 000 ml TPF1.5含有蛋白质60 g，因此，建议加用蛋白粉，并且首次给予20 g，同时，根据患者的耐受状态以93.6 g作为总的蛋白摄入目标量逐渐增加；能量：按照35 kcal/(kg·d)，此时患者摄入的能量占血透患者目标量的50%，也根据耐受性以2 730 kcal为能量目标增加。
(2)肾前性肾衰竭停止透析后：D28 患者血糖偏高，医嘱将肠内营养1000 ml的 TPF1.5换成1500 ml的 TPF-D，并继续静脉注射胰岛素，但患者仅能耐受1000 ml喂养量，其仅能提供900 kcal能量、34 g蛋白。但综合考虑，此时，①患者反复发烧，感染未得到控制，仍处于高分解代谢状态；②患者拒绝放置鼻空肠管，而通过鼻胃管不能耐受超过1000 ml肠内营养喂养量，液体喂养量不能过多；③已停止透析，但肌酐141.2仍异常，摄入过多蛋白质是否会增加肾脏负担，致肌酐出现回升，这是接下来的营养支持治疗方案制定的一个难点。此外，下空肠管需要较多的技术支持，且患者拒绝下空肠管。营养支持药师经查阅众多文献，找到2015年Doig报道的一项RCT研究结果显示，急性肾衰竭病人经静脉额外补充氨基酸2.0 g/(kg·d)，能使得肾小球滤过率增加，肾功能得到改善，并提出急性肾衰竭病人不应为避免或延迟透析治疗而限制蛋白质的摄入量[11]。因此，临床药师建议增加蛋白粉喂给量至40 g（蛋白总摄入74 g），呈现低热卡高蛋白营养支持模式。
(3)肾前性肾衰竭病情缓解期：在Wischmeyer的文章中[12]提及对于危重症患者不同阶段营养支持目标，提倡早期及全程高蛋白摄入，因此临床药师建议在病情缓解期能量无法达标的情况下继续高蛋白摄入。建议蛋白粉喂给至60 g（蛋白总摄入94 g），疗效见好，可见高蛋白摄入喂养方式并未加重患者肾脏负担，反而对肾功能的恢复有利。
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过去认为供能不足时，机体将外源性氨基酸经糖异生途径转化为糖和酮体供能，从而导致机体无法有效合成蛋白质，强调了充足的非蛋白热量对蛋白质有效利用的重要性。此外，按过去的观点也认为肾功能不全的患者应降低蛋白质的摄入量，以免增加患者的肾脏负担。该例患者因液体摄入量受限，且患者拒绝放置鼻空肠管，故建议高蛋白摄入营养支持治疗方案，在此营养支持治疗过程中，蛋白质水平逐渐升高，且高蛋白摄入喂养方式并未加重患者肾脏负担，反而对肾功能的恢复有利。因此，建议在临床中对于老年以及中老年危重症急性肾前性肾衰竭患者避免刻意一味地追求高热卡，却忽略了高蛋白摄入的重要性；建议对于没有条件放置鼻空肠管的医疗机构或者拒绝放置鼻空肠管的患者，营养支持方案为：液体量≤1000 ml，热卡摄入量可约为1 000 kcal（目标量的50%左右），蛋白质全程维持在1.2 g/(kg·d)，这样的小体积低热卡高蛋白或许更能够维持临床可操作性，也避免了大容量液体增加了老年人的心脏负担，同时，高蛋白摄入喂养过程中不但未对肾功能造成影响，而且获得较好的临床结局及患者预后。当然，该营养支持方案仍需大样本前瞻性随机对照试验来进一步研究证明，并探讨其可能的机制。
Nutritional support therapy for patient with acute prerenal failure complicated with urinary tract infection
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摘要:
目的 探讨营养支持药师对急性肾前性肾衰竭合并尿路感染患者营养治疗方案的制订和调整，为急性肾前性肾衰竭合并尿路感染患者的营养治疗提供参考。 方法 通过营养支持药师全程参与1例急性肾前性肾衰竭合并尿路感染患者的营养治疗管理及案例分析，探索该类患者的营养支持治疗方案。 结果 营养支持药师对急性肾前性肾衰竭患者营养状态开展全程化药学监护，随患者病情变化设计个体化小体积、低热卡、高蛋白营养支持治疗，患者血清白蛋白水平上升并维持在35 g/L，同时感染得到有效控制，肌酐值降至正常。 结论 小体积、低热卡、高蛋白营养支持液≤1 000 ml，热卡摄入量约1 000 kcal，蛋白质全程维持在1.2 g/(kg·d)，对于急性肾前性肾衰竭合并尿路感染患者，可获得较好的临床结局及预后，并且能更好地维持临床可操作性，充分提高营养支持治疗的安全性、有效性和经济性。 Abstract:Objective To explore the formulation and adjustment of nutritional therapy by nutrition support pharmacists in patient with acute prerenal failure complicated with urinary tract infection, and to provide a reference for nutritional therapy in such patient. Methods With nutrition support pharmacists participated in nutrition treatment management and case analysis of a patient with acute prerenal failure complicated with urinary tract infection, we explored the nutritional support treatment plan for this type of patient. Results Nutrition support pharmacists provided pharmaceutical care throughout the course for patient with acute prerenal failure and designed an individualized low-calorie and high-protein nutritional support treatment according to the change of patient's condition, to increase the patient's serum albumin level and maintain at 35 g/L, at the same time the infection was effectively controlled and the creatinine value decreased to normal. Conclusion Small-volume, low-calorie, high-protein nutritional support solution ≤1 000 ml, calorie intake is about 1, 000 kcal, and protein is maintained at 1.2 g/(kg·d) throughout the course of acute prerenal renal failure with urinary tract infected patients can obtain better clinical outcomes and prognosis, and can better maintain clinical operability, and fully improve the safety, effectiveness and economics of nutritional support treatment. -
人口老龄化、慢性病发病率增加、高价新药持续推出等因素使得全球医疗卫生支出迅速增长。为了控制药品费用，降低医疗费用开支，各国政府纷纷出台鼓励仿制药品研发和使用的政策[1]。研究显示，2003年—2012年，仿制药的替代为美国节省了超过1.5万亿美元的费用[2]。2018年，我国三级医院的患者门诊年人均费用为322.1元，其中药品费用占42.2%[3]，通常发达国家药品费用占20%[4]。而我国，广大公众的医疗消费水平还不高，质优价廉的仿制药仍是满足我国公众基本用药的重要来源和手段。近年来，国务院从国家战略层面提出开展仿制药质量一致性评价，以提高仿制药质量和用药可及性。尤其是在2018年11月，为了降低医疗开支，控制药品费用，国家组织了在北京、天津、上海、重庆4个直辖市和沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安7个城市(简称“4+7”城市)试点药品集中带量采购。各试点城市委派代表组成联合采购办公室，代表公立医疗机构实施集中采购，兼顾药品采购数量和中标价格，通过以“量”换“价”的方式，促进仿制药替代原研药使用，达到合理降低药品费用的目的[5]。2019年2月29日，上海市发布了《关于本市执行“4+7”城市药品集中采购中选结果的通知》，正式公布了“4+7”中选品种及执行时间，要求上海市所有医保定点医疗机构于3月20日正式统一执行。
本研究通过评估该政策实施对上海市某公立三级综合医院门诊治疗心血管疾病的仿制药与原研药的利用情况的影响，分析仿制药替代策略带来的经济效益，为完善相关药物政策提供实证依据。
1. 资料与方法
1.1 目标疾病与目标药物
本研究根据《中国高血压防治指南2018年修订版》[6]中常用降压药及《冠心病合理用药指南第2版》[7]中常用治疗冠心病药对照该院药品使用目录，选择使用比例高，既有仿制药又有对应原研药的口服固体制剂品种。由于缓、控释剂型与普通制剂成本不同，所以本研究均选取相同剂型药物。另外，为了进行对比，单独选取了中选带量采购品种的原研药福辛普利作为对照（该药品没有对应仿制药品种），分析其在带量采购政策实施前后的药物利用状况的变化，并与其他仿制药进行比较。
共选取高血压和冠心病的目标药物11种，分别是治疗高血压的降压药物：硝苯地平、氨氯地平、缬沙坦、厄贝沙坦氢氯噻嗪、坎地沙坦、替米沙坦、替米沙坦氢氯噻嗪、奥美沙坦；治疗冠心病的药物：氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。其中氨氯地平、厄贝沙坦氢氯噻嗪、氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀5个仿制药品种为带量采购目录品种（其对应原研药未中选带量采购），即中选品种，其余6个仿制药及其对应的原研药品种均为非带量采购目录品种，即未中选品种。
1.2 数据来源
数据来源于上海市某三级医院的药品信息管理系统，分别抽取2018年4月1日至9月30日及2019年4月1日至9月30日该院用药数据，包括药品使用量、销售金额等。本研究采用世界卫生组织（WHO）官方网站提供的药物限定日剂量（defined daily dose, DDD）确定各药物的DDD值。因为高血压的复方制剂厄贝沙坦氢氯噻嗪和替米沙坦氢氯噻嗪无法在WHO网站直接查询到DDD值，所以根据WHO发布的《ATC分类和DDD分配指南（2020）》[8]分配原则，可以采用日维持剂量，且DDD值为每日给药的片数。
1.3 方法
1.3.1 使用数量和使用金额占比
医院药品零加成后，医院销售价等于采购价，统一采用药品采购价作为研究对象。研究时间分两组：政策实施前（2018年4月至9月）和政策实施后（2019年4月至9月）。研究中某一种药物的使用数量可以标化为该药品的用量(DDDs)，DDDs =某药品的消耗总剂量(mg)/该药DDD值(mg), DDDs反映了某药物的使用人数和人均使用频率，该值越大，表明使用人数越多或人均使用率越高[9]；用一个DDD的购买费用作为该药物的日费用，以此反映该药物的可负担性。日费用(DDDc)=[某药品采购价/该药每盒的剂量(mg)]×该药DDD值(mg)。
中选和未中选原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为该组内对应类型原研药或仿制药的DDDs和使用金额，分别除以原研药和仿制药的使用数量总DDDs和使用总金额。原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为两种类型的原研或仿制药使用数量和金额占比的总和。
1.3.2 日费用及使用数量
以每组中选和未中选原研药或仿制药DDDc的加权平均费用作为研究对象，观察政策实施前后两种类型原研药及仿制药的日费用和使用数量的变化情况。原研药和仿制药DDDc是所有原研或仿制药DDDc的加权平均价格。
1.3.3 潜在费用节省率
因为药品的品种一直处于动态变化之中，而且每年的就诊人数在不断增长，本研究分别将政策实施前后的仿制药及原研药的数据进行分析，得到每个目标药品的日费用比及潜在费用节省情况。
仿制药与原研药的日费用比=仿制药DDDc/原研药DDDc×100%。
潜在节省的药品费用是指如果药物使用量不变，以仿制药替代原研药可以节省的费用。潜在费用节省率是指某药品节省的费用除以该原研药在4月至9月的使用金额。
节省费用(P)=Σ(原研药DDDc-仿制药DDDc)×原研药DDDs
潜在费用节省率=（P/原研药4月至9月使用金额）×100%
2. 结果
2.1 使用数量和使用金额占比
政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比见表1。
表 1 带量采购政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比(%)时间 未中选药品数量占比 中选药品数量占比 未中选药品金额占比 中选药品金额占比 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 38.74 6.08 45.58 9.60 26.44 2.39 59.59 11.59 2019.04-09 33.89 7.95 24.22 33.94 38.93 4.76 39.23 17.07 由表1可知，政策实施后，未中选和中选的原研药使用数量占比都呈现下降趋势，分别下降了12.52%和46.86%。未中选原研药使用金额占比呈现上升趋势，上升了47.24% ，而中选原研药使用金额占比下降了34.17%。未中选和中选的仿制药使用数量占比和金额占比都呈上升趋势，使用数量占比分别上升了30.76%、253.54%，使用金额占比分别上升了99.16%、47.28%。所有目标药物原研药使用数量和使用金额占比呈现下降趋势，使用数量占比下降更快。使用数量占比由84.32%下降至58.12%，降幅为31.07%；使用金额占比由86.02%下降至78.16%，降幅为9.14%。仿制药的使用数量和使用金额占比都呈现上升趋势，其中使用数量占比上升更快，上升了167.09%，使用金额占比上升了56.22%。
2.2 日费用及使用数量
带量采购政策实施前后目标药品原研药和仿制药DDDc、DDDs及使用总金额见表2和表3。
表 2 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的日费用(单位：元)时间 未中选药品的DDDc 中选药品的DDDc 仿制药DDDc 原研药DDDc 仿制药/原研药价格比(%) 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 4.61 2.65 8.83 8.16 6.02 6.89 0.87 2019.04-09 4.46 2.33 6.29 1.95 2.02 5.22 0.39 表 3 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的总用量及总金额时间 未中选药品DDDs 中选药品DDDs 仿制药DDDs 原研药DDDs 使用总金额（万元） 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 633 248 99 460 745 059 156 859 256 319 1 378 307 1 104.35 2019.04-09 611 842 143 490 437 290 612 604 756 095 1 049 132 700.72 由表2和表3可知，政策实施后，总的药品使用数量增加了10.44%，使用总金额却下降了36.55%。11种目标药物原研和仿制品种的DDDc均呈下降趋势，但是仿制药下降幅度更大，降幅达到66.45%，而原研药价格降幅为24.24%；仿制药与原研药在两组中加权平均日费用的比值从0.87下降到0.39，费用差距明显变大。未中选的原研药DDDc下降了3.25%，中选的下降28.77%；而仿制药则分别下降了12.08%、76.10%。相比于政策实施前，原研药使用量呈现下降趋势，下降了23.88%；而仿制药使用量呈现上升趋势，上升了194.98%，仿制药使用率明显提高。其中未中选和中选的原研药使用数量分别下降3.38%、41.31%；仿制药分别增加44.27%、290.54%。对照药品中选原研品种福辛普利的DDDs由3099增加到5451，增加了75.90%，DDDc由4.20元下降至1.26元，下降了70.00%。福辛普利日费用下降幅度与中选仿制药品种相似，且远高于未中选原研药的下降幅度，但其使用量的增加幅度不如中选仿制药品种，可能与该药本身临床应用较少有关。
2.3 仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率
带量采购政策实施前后各目标药物仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率见表4和表5（表格中药企名称为简称）。
表 4 带量采购政策实施前11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药日费用比 原研药DDDs 潜在节省费用（万元） 硝苯地平控释片 2.64 4.02 拜耳 0.66 151 130 20.79 氨氯地平片① 1.95 4.43 辉瑞 0.44 165 592 41.18 缬沙坦胶囊 2.58 5.17 诺华 0.50 165 494 42.89 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.62 4.53 赛诺菲 0.58 70 791 13.52 坎地沙坦酯片 2.18 5.17 武田制药 0.42 51 107 15.26 替米沙坦片 2.00 2.66 勃林格殷格翰 0.75 132 790 8.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.49 勃林格殷格翰 0.84 21 644 1.93 奥美沙坦酯片 4.66 6.49 第一三共制药 0.72 111 083 20.30 氯吡格雷片① 10.08 17.13 赛诺菲 0.59 151 375 106.83 阿托伐他汀钙片① 6.12 8.53 辉瑞 0.72 240 765 57.99 瑞舒伐他汀钙片① 6.88 7.53 阿斯利康 0.91 116 536 7.52 潜在节省费用总计 337.03 费用节省率，% 35% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 表 5 带量采购政策实施后11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药
日费用比原研药DDDs 2019年实际
总节省
费用（万元）潜在节省费用
（万元）硝苯地平控释片 1.62 4.02 拜耳 0.40 172 242 –8.19 41.26 氨氯地平片① 0.59 3.26 辉瑞 0.18 102 340 40.45 27.28 缬沙坦胶囊 2.53 5.01 诺华 0.51 153 188 6.96 37.92 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.18 3.67 赛诺菲 0.59 42 280 15.96 6.31 坎地沙坦酯片 2.18 4.45 武田制药 0.49 49 105 4.48 12.56 替米沙坦片 1.54 2.54 勃林格殷格翰 0.61 119 014 3.64 11.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.39 勃林格殷格翰 0.85 16 639 1.37 1.31 奥美沙坦酯片 4.59 6.49 第一三共制药 0.71 101 654 3.89 19.27 氯吡格雷片① 3.34 13.10 赛诺菲 0.25 74 032 191.82 72.26 阿托伐他汀钙片① 0.94 6.11 辉瑞 0.15 137 977 123.19 71.29 瑞舒伐他汀钙片① 1.31 5.54 阿斯利康 0.24 80 661 20.07 34.13 节省费用总计 403.63 333.99 费用节省率，% 61% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 政策实施前后，11种目标药物仿制药与原研药的日费用比分别在0.42～0.91、0.15～0.85之间。两组中日费用比差异最大的分别是坎地沙坦酯片和阿托伐他汀钙片，最小的是瑞舒伐他汀钙片和替米沙坦氢氯噻嗪片。该政策实施后，原研药和仿制药销售总金额减少了403.63万元。如果将政策实施前后目标药品原研药全部替换成仿制药，则该医院分别可节省潜在费用为337.03、333.99万元；潜在费用节省率为35%、61%。由于带量采购政策实施后，除硝苯地平、替米沙坦、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀外，原研药品种使用数量下降，而原研药与仿制药DDDc差值下降并不明显，导致潜在节省费用减少了66.41万元，故政策实施后潜在节省费用下降不是十分明显。因为潜在节省费用变化不大，而原研药使用金额却大幅下降，所以潜在费用节省率相对于政策实施前变化十分明显。
3. 讨论
3.1 带量采购政策对仿制药替代和药品费用的影响
带量采购政策实施后，仿制药使用数量DDDs大幅增加，原研药使用数量下降，患者的药品费用明显减少。仿制药使用数量急剧上升是因为大部分中选品种为仿制药，该政策执行下，医院每月必须要完成约定额度的中选品种使用数量，否则将受到处罚，如政府部门减少对医院改革的奖励资金、取消医院的医保定点资格以及降低医院的等级等[10]。同时对医生处方用药产生一定的行政压力，如医院对未优先使用带量采购药品的医生进行经济惩罚和约谈等，利用行政措施促使医生使用中选品种。由于以量换价政策的实施，药品价格降低，在医生和药师的用药教育下，部分患者愿意接受效果相同而价格更低的仿制药进行治疗。并且中选药品价格下降对未中选的药品产生“波纹效应”[11]，导致药品的整体价格下降。
3.2 带量采购政策对仿制药使用的数量和金额占比产生影响
政策实施后，11种目标药品仿制药使用数量及金额占比上升明显，如仿制药使用金额占比分别由13.98%上升到21.84%，这一结果与北京市85家二、三级公立医院调查的结果相似，其心血管类仿制药金额占比为18.93%[12]。然而，长期以来，在医师和患者中业已形成了仿制药质量和疗效远不及原研药的认知。只有保证仿制药质量和效果与原研药相同，仿制药才能真正的替代原研药，因此我国仍需要加快仿制药一致性评价。研究中发现仿制药使用率低于原研药，可能与医生的处方习惯和患者对仿制药的态度有关。本文未中选品种有一半以上，医生受到的带量采购政策的约束较少，在临床诊疗过程中，可能会优先选择同样治疗心血管疾病且存在原研产品的药物。虽然药监部门宣称仿制药与原研药拥有相同的质量和疗效，但临床疗效评价的真实世界证据的缺乏，使医生和患者对于仿制药的效果仍然有很多顾虑[13]。因此，政府部门应鼓励相关企业和医疗机构开展仿制药与原研药一致性研究，确证仿制药在临床实际使用过程中是否能够真正有效替代原研药，并及时公布相关研究结果。同时，需要制定更详细的临床用药指南来规范医师的处方行为；完善奖励机制，鼓励医生和药师优先使用仿制药，如向医生和患者普及仿制药的相关知识，提高仿制药的替代使用率。对仿制药宣传教育活动进行适当的资金支持；扩大在权威媒体上的宣传；积极进行社区教育，帮助患者了解仿制药和一致性评价制度，减少医患之间的矛盾。
3.3 带量采购政策对原研药与仿制药价格差异的影响
政策实施后11种目标药物的原研药比仿制药价格高出548.03%～17.15%，大部分药品超过了原研与仿制药价格差应在30%以下的规定[14]。这一结果与我国某省198个样本药品调查结果吻合，该省原研药与仿制药价格差异倍数的均值为3.6倍[15]。原研药因其质量优势通常与仿制药实行区别定价，缺乏竞争导致价格水平较高，仿制药竞争激烈导致价格较低。并且带量采购政策实施后，仿制药价格下降明显，原研药价格降幅较小，导致原研药与仿制药价格差进一步增大。因此，政府应该发挥主导作用，加强对原研和仿制药品价格的监管力度；药品企业在降价时，应该以保证药品质量为前提，遵循经济规律，避免出现过去集中招标采购的断供和弃标现象。
综上，带量采购政策实施后，心血管类原研药使用数量和金额下降，仿制药使用数量上升，患者的药品费用支出减少；仿制药的替代率仍然较低，存在很大的费用节省空间；原研药与仿制药价格差距增大。本文中，带量采购政策实施对药物利用的经济性方面产生了积极影响。带量采购的目的，通过促进竞争，推动药品降价和仿制药替代，通过量价挂钩、及时回款降低医药企业销售费用和财务成本，进一步降低药品价格。通过设定质量门槛，让患者以更低廉的价格用上质量高效的药品。本文发现政策实施后药品价格下降，仿制药替代效应明显， DDDc下降的同时DDDs上涨，总体使用金额下降，改革基本达到预期目标。当然，带量采购还面临着如何保障质量、如何提升药品企业参与一致性评价的积极性、医院使用中选药品的积极性等挑战，需要配套政策加以完善。比如，应当进一步加大仿制药替代原研药的政策宣传，扩大政策实施的范围，加快仿制药一致性评价进程和采取措施避免原研药与仿制药价格差距的扩大。
本研究不足之处是在上海市的1家公立三级医院进行的研究，仅选择了治疗心血管疾病的11种药物，分析范围有一定局限性。未来的研究可以进一步扩大研究范围，将该城市不同级别医院都作为研究对象，按照治疗的不同疾病，分析各药品的原研药和仿制药使用情况，提供更全面的参考。
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表 1 营养治疗过程及相关指标变化
日期（2019年） 入院天数/d 营养支持治疗方案 监测指标 营养调整 提供能量
（kcal）蛋白质摄入量
（g）ALB/
g/LCREA/
μmol/LGLU/
mmol/LWBC/×
109/LPCT/
ng/ml6月25日 1 TPF-D 450 17 24.1 661.1↑ 32.73↑ 13.89↑ / 6月27日 3 人血白蛋白 0 10 23.9 694.3↑ 18.9↑ 11.52↑ / 7月1日 7 SPN 650 21.25 24.6 662.9↑ / 6.92 / 7月5日 11 SPN+TPF 1400 51.25 26.1 689.6↑ 7.67 7.67 / 7月12日 18 TPF×2+20g蛋白粉 1500 80 27.9 659.8↑ / / / 7月17日 23 TPF×2+20g蛋白粉 1500 80 30.4 273.3↑ 8.69 5.15 0.14↑ 7月22日 28 TPF-D×2+40g蛋白粉 900 74 32.8 141.2↑ 15.21↑ 12.72↑ 0.18↑ 7月25日 31 TPF-D×2+60g蛋白粉 900 94 35.3 108.6↑ / 11.89↑ 0.06↑ 7月29日 35 TPF-D×2+60g蛋白粉 900 94 35.7 75.3 7.24 13.37↑ <0.05 8月9日 46 TPF-D×2+60g蛋白粉 900 94 35.5 57.2 7.48 9.02 <0.05 注 SPN. 补充性肠外营养 
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