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根据WHO的数据，每年约有399 000人死于与丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）感染有关的肝病。目前，尚没有疫苗可用于预防HCV感染。HCV是黄病毒科中一种有包膜的正链单链RNA病毒。HCV基因组RNA编码为一种多聚蛋白，这种多聚蛋白可以被宿主和病毒的蛋白酶切割转化为成熟蛋白，其中包括：核心蛋白、糖蛋白E1和E2（组成结构蛋白）、离子通道p7和非结构蛋白，包括NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B等。非结构病毒蛋白NS3/4A、NS4B、NS5A和NS5B组装并与宿主蛋白相互作用，形成病毒复制复合物。非结构蛋白之一的NS5B是一种HCV复制酶，它也是一种RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp），可以复制病毒RNA的基因组[1]。因此，NS已经成为药物开发的主要目标[2]。这类以NS蛋白为靶点的抗丙肝药物，可以直接杀死HCV，也称为直接抗病毒药，例如，蛋白酶抑制剂特拉匹韦（telaprevir）或西咪匹韦（simeprevir）和RNA聚合酶抑制剂索磷布韦（sofosbuvir）对大多数常见HCV基因型的有效率高达90%，从而提高了持续的病毒学应答率。但是，这些直接抗病毒药治疗可能会导致高昂的治疗费用以及一些其他问题：如耐药性、药物相互作用，以及疲劳、头痛、恶心、失眠、甚至贫血等不良反应。因此，针对HCV生命周期不同阶段的新型药物可能为抗HCV耐药性发展和感染复发等提供有前途的方法。
从天然产物中寻找和发现新的活性化合物一直是新药研究的主要方向之一。近些年来，具有抗HCV作用的天然化合物越来越受到重视。本文对近年来报道的具有较好活性的天然抗HCV活性化合物做一综述，为天然产物抗HCV研究提供一些思路。
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NS3作为HCV的一种重要的非结构蛋白，在HCV复制过程中起着重要的作用。NS3是一种丝氨酸蛋白水解酶，也是病毒解旋酶，可以解螺旋RNA×RNA和RNA×DNA二倍体，对病毒复制是非常重要的酶。因此，以NS3为靶标寻找抗HCV化合物也是抗HCV药物研究重要方向之一（图1）。Lee等[3]报道从中药桑白皮的乙醇提取物中分离鉴定了一类2-芳基苯并呋喃类化合物。其中moracin P（1）和moracin O（2）在这类化合物中显示出对HCV较强的抑制活性，IC50分别为35.6和80.8 μmol/L；对NS3的抑制活性IC50分别为42.9和27.0 μmol/L。
图 1 干扰HCV复制的天然产物化学结构
Zuo等报道了从黑蕊虎耳草（Saxifraga melanocentra Franch）中分离得到了一类具有HCV的NS3丝氨酸蛋白水解酶抑制活性的多酚类化合物[4]。其中化合物1,2,3,4,6-五-O-没食子酰-β-D-葡萄糖苷（3）、1,4-二-O-没食子酰-3,6-(R)-六羟基二苯甲酰基-β-D-吡喃葡萄糖（石榴皮鞣质）、1,2,4,6-四-O-没食子酰-β-D-葡萄糖苷、1,2,4-三-O-没食子酰-3,6-六羟基二苯甲酰基葡萄糖（石榴叶鞣质）和1,3,6-四-O-没食子酰-β-D-葡萄糖苷，对NS3丝氨酸蛋白水解酶抑制活性IC50分别为0.68、0.76、0.81、0.85和1.01 μmol/L。没食子酸、没食子酸甲酯、虎耳草素（4）、山奈酚、山奈酚-3-O-β-D-葡萄糖苷和2′-O-没食子酰芦丁，对NS3丝氨酸蛋白水解酶抑制作用IC50分别为1.76、1.36、1.71、1.61、1.03和4.86 μmol/L。而槲皮素和芦丁对NS3的作用相对较弱，IC50为33.11和77.05 μmol/L。从构效关系可以发现，较多的没食子酰结构有利于提高抑制NS3活性。
Zuo等[5]报道了从狭叶红景天Rhodiola kirilowii (Regel) Maxim中分离得到了4个(-)-表儿茶素衍生物：红景天素(5)、3,3′-二没食子酰基原花青素(6)、(-)-表没食子儿茶素-3-O-没食子酸酯(7, EGCG)和(-)-表儿茶素-3-O-没食子酸酯 (8, ECG)，它们均显示出较好的抗HCV NS3丝氨酸蛋白水解酶活性，其IC50分别为0.77、0.91、8.51和18.55 μmol/L。从这两个研究结果可以发现，没食子酚或者其他具有较多酚羟基结构的天然多酚类化合物具有较好的NS3丝氨酸蛋白水解酶抑制活性。
从中药桑寄生醇提物的乙酸乙酯部位分离出10种化合物，其中山奈酚-3,7-双鼠李糖苷(19.4 μmol/L, 9)和(3S)-3-羟基-1,7-双(4-羟基-苯基)-6E-庚烯-5-酮(28.7 μmol/L, 10)显示出最强的抗HCV NS3蛋白酶抑制活性，其他分离得到的黄酮类化合物和二芳基庚类化合物也均具有抗HCV NS3蛋白酶抑制活性[6]。
从葡萄根提取物中得到的一种白藜芦醇四聚体vitisin B（11）显示出对HCV复制的抑制作用（IC50=6 nmol/L），而且细胞毒性较低（EC50>10 μmol/L）。与NS5B聚合酶抑制剂索磷布韦（sofosbuvir）联合使用时，vitisin B显示出协同作用。对vitisin B耐药的HCV变异株研究表明，NS3解旋酶为其潜在靶标。vitisin B可以和纯化的NS3解旋酶在体外直接结合，而显示出强效HCV NS3解旋酶抑制作用（IC50 = 3 nmol/L）。进一步的体内药动学实验研究表明，腹腔注射vitisin B后肝脏可以达到临床上可接受的浓度[7]。
Wu等[8]报道了从楝科植物大叶桃花心木（Swietenia macrophylla）枝干中分离得到化合物3-hydroxy caruilignan C (3-HCL-C, 12) 在蛋白和RNA水平均显示出较强的抗HCV活性，EC50 = 10.5 μmol/L。3-HCL-C与IFN-α、NS5B聚合酶抑制剂NM-107(2′-C-methylcytidine)，或者NS3/4A蛋白水解酶抑制剂特拉匹韦联合使用，可以显著增强对HCV的RNA复制的抑制作用。
文献报道[9]五环三萜中的齐墩果酸（13）和熊果酸（14）能显著抑制HCV复制，IC50分别为2.9、10.6 μg/ml。而且这种作用部分是通过非竞争性抑制NS5B依赖性RNA聚合酶而产生。
从粘杆菌的次生代谢产物中得到的化合物soraphen A（15），具有显著的抗HCV活性，EC50为2.30 nmol/L。soraphen A既不抑制HCV RNA翻译，也不抑制HCV入侵，而是抑制HCV复制，可能是通过抑制HCV复制位点的膜质网发挥作用[10]。
Hu等从美洲小白菊（Parthenium hispitum Raf）中分离鉴定了9个C14-氧代1α-羟基-11(13)-伪愈创木烯6β，12-内酯类化合物,显示出较好的抑制HCV复制的作用[11]。其中化合物16在2 μmol/L浓度对HCV的抑制率可达90%。
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HCV入侵正常肝细胞，是HCV完成感染正常肝细胞的最初阶段。如果可以阻止病毒对肝细胞的入侵，那么就可以将HCV“拒之门外”，从而起到保护正常细胞的作用。由于大多数药物开发策略都针对病毒生命周期的复制阶段，因此对于研究HCV入侵抑制剂是抗HCV药物的研究重要方向之一（图2），尤其是在接受肝移植的患者中。
图 2 抑制病毒入侵的天然产物化学结构
Nakajima等[12]从海藻、苔藓等分离出的真菌菌株的代谢产物中，发现了sulochrin（17）具有较好的抑制HCV活性。sulochrin是一种funicone类衍生物，可以以剂量依赖关系降低HCV对细胞的感染率和HCV核心蛋白的表达，与空白对照相比，可以降低至其1/3～1/4水平。而且，在浓度达50 μmol/L时，仍没有表现出明显的细胞毒性。进一步采用HCVpp进行实验，结果表明sulochrin可以抑制病毒入侵正常细胞。sulochrin与干扰素或者特拉匹韦联合使用，可以显著增强对抗HCV作用。构效关系研究表明，1,3-二羟基-5-甲基苯基结构是重要的药效基团。
从植物叶下珠（Phyllanthus urinaria）分离得到的一种单萜类内酯地芸普内酯（LOD, 18）是一种新型HCV抑制剂。LOD可以有效抑制有利病毒颗粒，抑制病毒黏附和阻止病毒入侵和融合，而对病毒复制或翻译影响以及I型IFN宿主抗病毒免疫反应影响很小。基于酶联免疫吸附测定(ELISA)的结合分析，证实了单萜类化合物能够有效阻断HCV颗粒黏附于宿主细胞表面的能力。此外，LOD可以抑制几种HCV基因型菌株的感染。LOD可能成为抗HCV药物的潜在候选药物[13]。
Qian等[14]研究发现从五味子中分离得到的五环三萜酸甘五酸（SZA）能有效抑制HCV入侵肝细胞，却不会干扰病毒在细胞表面的结合或内在化。但是，在SZA的作用下，细胞融合过程会受到损害，并且宿主膜的流动性增加。此外，还发现SZA可抑制HCV向邻近细胞的扩散，并且SZA与干扰素或特拉普韦的联合使用对抗HCV活性具有协同效应。除此之外，SZA能够抑制体内HCV感染。SZA靶标不同于常规的抗病毒药物。因此，SZA是一种用于HCV抑制剂的潜在治疗性化合物，尤其是对于在肝移植过程中需要预防HCV再感染的患者。
Bose等[15]以保肝作用闻名的水果为研究对象，从中筛选寻找HCV入侵抑制剂，发现蔷薇科李属植物欧洲李中分离得到的黄酮类化合物芦丁具有抗HCV作用。研究表明，芦丁（19）能够抑制HCV-LP（丙型肝炎病毒样颗粒）与肝癌细胞的结合，并抑制细胞培养来源的HCV（HCVcc）进入肝癌细胞。重要的是，芦丁对肝癌细胞没有毒性。此外，芦丁可以直接作用于病毒颗粒来抑制HCV生命周期的早期侵入阶段。因此，芦丁是一种用于治疗HCV感染的候选药物。
从南美植物Pterogyne nitens中分离得到了两种具有抗HCV作用的类黄酮化合物：对HCV复制周期有影响的珍珠梅素（sorbifolin, 20）和胡麻黄素（pedalitin, 21）。化合物20和21能够在非细胞毒性条件下抑制病毒进入高达45.0%和78.7%。胡麻黄素通过对病毒颗粒的直接作用和干扰，阻止病毒进入宿主细胞。同样，珍珠梅素也有抗HCV作用[16]。
从海绵真菌哈茨木霉菌（Trichoderma harzianum）中分离出两个新型倍半萜烯的类似物：哈兹烷酸A（harzianoic acids A, 22）和B（harzianoic acids B, 23）。 两种化合物均显示出降低HCV RNA水平的抑制活性，且细胞毒性较低。哈兹烷酸A的EC50=24.5 μmol/L，CC50=75.3 μmol/L；哈兹烷酸B的EC50=20.4 μmol/L，CC50=74.3 μmol/L。作用机制表明，这些化合物可以阻断HCV生命周期的侵入，而病毒E1/E2和宿主细胞CD81是潜在的靶蛋白[17]。
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近年来，除了报道了一些已经初步明确了作用阶段或机制的天然产物外，还报道了一些未明确阶段和机制的化合物（图3）。Li等报道了从新疆紫草（Arnebia euchroma）分离得到的紫草素（24）显示出较好的抗HCV作用，其EC50= 0.025 μg/ml，CC50= 1.089 μg/ml，选择指数（SI）= 43.56[18]。
图 3 具有抗HCV作用的天然产物化学结构
Adianti通过活性导向分离法从甘草中提取出的甘草香豆素（25）、甘草宁（26）、甘草酚（27）、甘草素（28）均具有较好抗HCV活性，IC50分别为8.8、7.2、4.6和16.4 mg/ml。但是，甘草的主要化学成分甘草酸以及甘草酸铵仅具有很弱的抗HCV活性。此外，甘草查耳酮A（licochalcone A）和光甘草定（glabridin）也显示出较好抗HCV活性，IC50分别为2.5和6.2 mg/ml。另一个查耳酮异甘草素也显示出抗HCV活性，IC50为3.7 mg/ml[19]。
由黏杆菌Labilithrix luteola（DSM 27648 T）分离而来的两种新型次生代谢产物，labindole A [2-甲基-3-(2-硝基乙基)-3H-吲哚, 29]和labindole B [2-甲基-3-(2-硝基乙烯基)-3H-吲哚, 30]，以及已知的5种代谢物经生物活性检测发现：-氯-9H-咔唑（34）具有显著的抗HCV活性。9H-咔唑（33）和labindoles A（31）和B（32）都具有一定的HCV抑制作用，其中4-羟甲基喹啉（35）活性较弱，并且均没有细胞毒性[20]。
两种新型的乌苏烷型三萜皂苷bodiniosides O（36）和bodiniosides P（37）在体外均表现出一定的抗HCV活性，选择性指数分别为30.63和9.08。在所测试的化合物中，化合物36表现出一定抗HCV活性，EC50值为0.41 nmol/L，CC50值为12.56 nmol/L，SI值为30.63。此外，化合物37也具有较好的抗HCV活性，EC50值为1.58 nmol/L，CC50值为14.35 nmol/L，SI值为9.08[21]。
从豆科槐属植物苦豆子（Sophora alopecuroides）中提取的aloperine（38）是一种具有独特的内环结构的喹喔啉生物碱。研究发现其具有一定的抗HCV活性，最大有效浓度（EC50）为4.32 μmol/L，选择指数（SI）为54.5[22]。
从sarcocornia甲醇水提物中分离出一种新的黄酮醇三糖苷，鼠李糖3-O-2G-鼠李糖苷或鼠李糖苷3-O-（2″,6″-O-α-二鼠李糖基）-β-葡萄糖苷（39）。鼠李糖苷三糖苷被证实具有显著的抗HCV活性，IC50值为8.9 μmol/L[23]。
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综上所述，近年来从天然产物中发现了大量的抗HCV活性结构，结构类型主要包括黄酮、萜类、木质素等。这些活性天然产物可以干扰HCV复制，抑制病毒入侵等，并且毒性较低。因此，从天然产物中寻找和发现的抗HCV活性结构对于抗HCV药物的研究具有重要意义。
Research progress of natural products against hepatitis C virus
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摘要: 丙型肝炎病毒（HCV）是导致慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的重要因素。当前，没有疫苗可用于预防HCV感染。该文综述了近年来从植物中发现的具有抗HCV活性的天然产物，并依据其作用机制进行了分类阐述和总结，以期为从天然产物中发现抗HCV药物提供依据。Abstract: Hepatitis C virus (HCV) is an important factor leading to chronic hepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Currently, there is no vaccine available to prevent HCV infection. This article reviews the natural products with anti-HCV activity discovered from plants in recent years, and classifies and summarizes them according to their mechanism of action, in order to provide a basis for discovering anti-HCV drugs from natural products.
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Key words:
- hepatitis C virus /
- natural products /
- virus replication /
- virus entry /
- research progress
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人口老龄化、慢性病发病率增加、高价新药持续推出等因素使得全球医疗卫生支出迅速增长。为了控制药品费用，降低医疗费用开支，各国政府纷纷出台鼓励仿制药品研发和使用的政策[1]。研究显示，2003年—2012年，仿制药的替代为美国节省了超过1.5万亿美元的费用[2]。2018年，我国三级医院的患者门诊年人均费用为322.1元，其中药品费用占42.2%[3]，通常发达国家药品费用占20%[4]。而我国，广大公众的医疗消费水平还不高，质优价廉的仿制药仍是满足我国公众基本用药的重要来源和手段。近年来，国务院从国家战略层面提出开展仿制药质量一致性评价，以提高仿制药质量和用药可及性。尤其是在2018年11月，为了降低医疗开支，控制药品费用，国家组织了在北京、天津、上海、重庆4个直辖市和沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安7个城市(简称“4+7”城市)试点药品集中带量采购。各试点城市委派代表组成联合采购办公室，代表公立医疗机构实施集中采购，兼顾药品采购数量和中标价格，通过以“量”换“价”的方式，促进仿制药替代原研药使用，达到合理降低药品费用的目的[5]。2019年2月29日，上海市发布了《关于本市执行“4+7”城市药品集中采购中选结果的通知》，正式公布了“4+7”中选品种及执行时间，要求上海市所有医保定点医疗机构于3月20日正式统一执行。
本研究通过评估该政策实施对上海市某公立三级综合医院门诊治疗心血管疾病的仿制药与原研药的利用情况的影响，分析仿制药替代策略带来的经济效益，为完善相关药物政策提供实证依据。
1. 资料与方法
1.1 目标疾病与目标药物
本研究根据《中国高血压防治指南2018年修订版》[6]中常用降压药及《冠心病合理用药指南第2版》[7]中常用治疗冠心病药对照该院药品使用目录，选择使用比例高，既有仿制药又有对应原研药的口服固体制剂品种。由于缓、控释剂型与普通制剂成本不同，所以本研究均选取相同剂型药物。另外，为了进行对比，单独选取了中选带量采购品种的原研药福辛普利作为对照（该药品没有对应仿制药品种），分析其在带量采购政策实施前后的药物利用状况的变化，并与其他仿制药进行比较。
共选取高血压和冠心病的目标药物11种，分别是治疗高血压的降压药物：硝苯地平、氨氯地平、缬沙坦、厄贝沙坦氢氯噻嗪、坎地沙坦、替米沙坦、替米沙坦氢氯噻嗪、奥美沙坦；治疗冠心病的药物：氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。其中氨氯地平、厄贝沙坦氢氯噻嗪、氯吡格雷、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀5个仿制药品种为带量采购目录品种（其对应原研药未中选带量采购），即中选品种，其余6个仿制药及其对应的原研药品种均为非带量采购目录品种，即未中选品种。
1.2 数据来源
数据来源于上海市某三级医院的药品信息管理系统，分别抽取2018年4月1日至9月30日及2019年4月1日至9月30日该院用药数据，包括药品使用量、销售金额等。本研究采用世界卫生组织（WHO）官方网站提供的药物限定日剂量（defined daily dose, DDD）确定各药物的DDD值。因为高血压的复方制剂厄贝沙坦氢氯噻嗪和替米沙坦氢氯噻嗪无法在WHO网站直接查询到DDD值，所以根据WHO发布的《ATC分类和DDD分配指南（2020）》[8]分配原则，可以采用日维持剂量，且DDD值为每日给药的片数。
1.3 方法
1.3.1 使用数量和使用金额占比
医院药品零加成后，医院销售价等于采购价，统一采用药品采购价作为研究对象。研究时间分两组：政策实施前（2018年4月至9月）和政策实施后（2019年4月至9月）。研究中某一种药物的使用数量可以标化为该药品的用量(DDDs)，DDDs =某药品的消耗总剂量(mg)/该药DDD值(mg), DDDs反映了某药物的使用人数和人均使用频率，该值越大，表明使用人数越多或人均使用率越高[9]；用一个DDD的购买费用作为该药物的日费用，以此反映该药物的可负担性。日费用(DDDc)=[某药品采购价/该药每盒的剂量(mg)]×该药DDD值(mg)。
中选和未中选原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为该组内对应类型原研药或仿制药的DDDs和使用金额，分别除以原研药和仿制药的使用数量总DDDs和使用总金额。原研药或者仿制药的使用数量和金额占比为两种类型的原研或仿制药使用数量和金额占比的总和。
1.3.2 日费用及使用数量
以每组中选和未中选原研药或仿制药DDDc的加权平均费用作为研究对象，观察政策实施前后两种类型原研药及仿制药的日费用和使用数量的变化情况。原研药和仿制药DDDc是所有原研或仿制药DDDc的加权平均价格。
1.3.3 潜在费用节省率
因为药品的品种一直处于动态变化之中，而且每年的就诊人数在不断增长，本研究分别将政策实施前后的仿制药及原研药的数据进行分析，得到每个目标药品的日费用比及潜在费用节省情况。
仿制药与原研药的日费用比=仿制药DDDc/原研药DDDc×100%。
潜在节省的药品费用是指如果药物使用量不变，以仿制药替代原研药可以节省的费用。潜在费用节省率是指某药品节省的费用除以该原研药在4月至9月的使用金额。
节省费用(P)=Σ(原研药DDDc-仿制药DDDc)×原研药DDDs
潜在费用节省率=（P/原研药4月至9月使用金额）×100%
2. 结果
2.1 使用数量和使用金额占比
政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比见表1。
表 1 带量采购政策实施前后原研药和仿制药使用数量及使用金额占比(%)时间 未中选药品数量占比 中选药品数量占比 未中选药品金额占比 中选药品金额占比 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 38.74 6.08 45.58 9.60 26.44 2.39 59.59 11.59 2019.04-09 33.89 7.95 24.22 33.94 38.93 4.76 39.23 17.07 由表1可知，政策实施后，未中选和中选的原研药使用数量占比都呈现下降趋势，分别下降了12.52%和46.86%。未中选原研药使用金额占比呈现上升趋势，上升了47.24% ，而中选原研药使用金额占比下降了34.17%。未中选和中选的仿制药使用数量占比和金额占比都呈上升趋势，使用数量占比分别上升了30.76%、253.54%，使用金额占比分别上升了99.16%、47.28%。所有目标药物原研药使用数量和使用金额占比呈现下降趋势，使用数量占比下降更快。使用数量占比由84.32%下降至58.12%，降幅为31.07%；使用金额占比由86.02%下降至78.16%，降幅为9.14%。仿制药的使用数量和使用金额占比都呈现上升趋势，其中使用数量占比上升更快，上升了167.09%，使用金额占比上升了56.22%。
2.2 日费用及使用数量
带量采购政策实施前后目标药品原研药和仿制药DDDc、DDDs及使用总金额见表2和表3。
表 2 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的日费用(单位：元)时间 未中选药品的DDDc 中选药品的DDDc 仿制药DDDc 原研药DDDc 仿制药/原研药价格比(%) 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 4.61 2.65 8.83 8.16 6.02 6.89 0.87 2019.04-09 4.46 2.33 6.29 1.95 2.02 5.22 0.39 表 3 带量采购政策实施前后原研药和仿制药的总用量及总金额时间 未中选药品DDDs 中选药品DDDs 仿制药DDDs 原研药DDDs 使用总金额（万元） 原研 仿制 原研 仿制 2018.04-09 633 248 99 460 745 059 156 859 256 319 1 378 307 1 104.35 2019.04-09 611 842 143 490 437 290 612 604 756 095 1 049 132 700.72 由表2和表3可知，政策实施后，总的药品使用数量增加了10.44%，使用总金额却下降了36.55%。11种目标药物原研和仿制品种的DDDc均呈下降趋势，但是仿制药下降幅度更大，降幅达到66.45%，而原研药价格降幅为24.24%；仿制药与原研药在两组中加权平均日费用的比值从0.87下降到0.39，费用差距明显变大。未中选的原研药DDDc下降了3.25%，中选的下降28.77%；而仿制药则分别下降了12.08%、76.10%。相比于政策实施前，原研药使用量呈现下降趋势，下降了23.88%；而仿制药使用量呈现上升趋势，上升了194.98%，仿制药使用率明显提高。其中未中选和中选的原研药使用数量分别下降3.38%、41.31%；仿制药分别增加44.27%、290.54%。对照药品中选原研品种福辛普利的DDDs由3099增加到5451，增加了75.90%，DDDc由4.20元下降至1.26元，下降了70.00%。福辛普利日费用下降幅度与中选仿制药品种相似，且远高于未中选原研药的下降幅度，但其使用量的增加幅度不如中选仿制药品种，可能与该药本身临床应用较少有关。
2.3 仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率
带量采购政策实施前后各目标药物仿制药与原研药日费用比和潜在费用节省率见表4和表5（表格中药企名称为简称）。
表 4 带量采购政策实施前11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药日费用比 原研药DDDs 潜在节省费用（万元） 硝苯地平控释片 2.64 4.02 拜耳 0.66 151 130 20.79 氨氯地平片① 1.95 4.43 辉瑞 0.44 165 592 41.18 缬沙坦胶囊 2.58 5.17 诺华 0.50 165 494 42.89 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.62 4.53 赛诺菲 0.58 70 791 13.52 坎地沙坦酯片 2.18 5.17 武田制药 0.42 51 107 15.26 替米沙坦片 2.00 2.66 勃林格殷格翰 0.75 132 790 8.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.49 勃林格殷格翰 0.84 21 644 1.93 奥美沙坦酯片 4.66 6.49 第一三共制药 0.72 111 083 20.30 氯吡格雷片① 10.08 17.13 赛诺菲 0.59 151 375 106.83 阿托伐他汀钙片① 6.12 8.53 辉瑞 0.72 240 765 57.99 瑞舒伐他汀钙片① 6.88 7.53 阿斯利康 0.91 116 536 7.52 潜在节省费用总计 337.03 费用节省率，% 35% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 表 5 带量采购政策实施后11种药物仿制药与原研药日费用比及潜在费用节省率药品名 仿制药DDDc（元） 原研药DDDc（元） 原研药企 仿制药/原研药
日费用比原研药DDDs 2019年实际
总节省
费用（万元）潜在节省费用
（万元）硝苯地平控释片 1.62 4.02 拜耳 0.40 172 242 –8.19 41.26 氨氯地平片① 0.59 3.26 辉瑞 0.18 102 340 40.45 27.28 缬沙坦胶囊 2.53 5.01 诺华 0.51 153 188 6.96 37.92 厄贝沙坦氢氯噻嗪片① 2.18 3.67 赛诺菲 0.59 42 280 15.96 6.31 坎地沙坦酯片 2.18 4.45 武田制药 0.49 49 105 4.48 12.56 替米沙坦片 1.54 2.54 勃林格殷格翰 0.61 119 014 3.64 11.82 替米沙坦氢氯噻嗪片 4.60 5.39 勃林格殷格翰 0.85 16 639 1.37 1.31 奥美沙坦酯片 4.59 6.49 第一三共制药 0.71 101 654 3.89 19.27 氯吡格雷片① 3.34 13.10 赛诺菲 0.25 74 032 191.82 72.26 阿托伐他汀钙片① 0.94 6.11 辉瑞 0.15 137 977 123.19 71.29 瑞舒伐他汀钙片① 1.31 5.54 阿斯利康 0.24 80 661 20.07 34.13 节省费用总计 403.63 333.99 费用节省率，% 61% 注：①表示该药品为“4+7”带量采购目录中药品 政策实施前后，11种目标药物仿制药与原研药的日费用比分别在0.42～0.91、0.15～0.85之间。两组中日费用比差异最大的分别是坎地沙坦酯片和阿托伐他汀钙片，最小的是瑞舒伐他汀钙片和替米沙坦氢氯噻嗪片。该政策实施后，原研药和仿制药销售总金额减少了403.63万元。如果将政策实施前后目标药品原研药全部替换成仿制药，则该医院分别可节省潜在费用为337.03、333.99万元；潜在费用节省率为35%、61%。由于带量采购政策实施后，除硝苯地平、替米沙坦、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀外，原研药品种使用数量下降，而原研药与仿制药DDDc差值下降并不明显，导致潜在节省费用减少了66.41万元，故政策实施后潜在节省费用下降不是十分明显。因为潜在节省费用变化不大，而原研药使用金额却大幅下降，所以潜在费用节省率相对于政策实施前变化十分明显。
3. 讨论
3.1 带量采购政策对仿制药替代和药品费用的影响
带量采购政策实施后，仿制药使用数量DDDs大幅增加，原研药使用数量下降，患者的药品费用明显减少。仿制药使用数量急剧上升是因为大部分中选品种为仿制药，该政策执行下，医院每月必须要完成约定额度的中选品种使用数量，否则将受到处罚，如政府部门减少对医院改革的奖励资金、取消医院的医保定点资格以及降低医院的等级等[10]。同时对医生处方用药产生一定的行政压力，如医院对未优先使用带量采购药品的医生进行经济惩罚和约谈等，利用行政措施促使医生使用中选品种。由于以量换价政策的实施，药品价格降低，在医生和药师的用药教育下，部分患者愿意接受效果相同而价格更低的仿制药进行治疗。并且中选药品价格下降对未中选的药品产生“波纹效应”[11]，导致药品的整体价格下降。
3.2 带量采购政策对仿制药使用的数量和金额占比产生影响
政策实施后，11种目标药品仿制药使用数量及金额占比上升明显，如仿制药使用金额占比分别由13.98%上升到21.84%，这一结果与北京市85家二、三级公立医院调查的结果相似，其心血管类仿制药金额占比为18.93%[12]。然而，长期以来，在医师和患者中业已形成了仿制药质量和疗效远不及原研药的认知。只有保证仿制药质量和效果与原研药相同，仿制药才能真正的替代原研药，因此我国仍需要加快仿制药一致性评价。研究中发现仿制药使用率低于原研药，可能与医生的处方习惯和患者对仿制药的态度有关。本文未中选品种有一半以上，医生受到的带量采购政策的约束较少，在临床诊疗过程中，可能会优先选择同样治疗心血管疾病且存在原研产品的药物。虽然药监部门宣称仿制药与原研药拥有相同的质量和疗效，但临床疗效评价的真实世界证据的缺乏，使医生和患者对于仿制药的效果仍然有很多顾虑[13]。因此，政府部门应鼓励相关企业和医疗机构开展仿制药与原研药一致性研究，确证仿制药在临床实际使用过程中是否能够真正有效替代原研药，并及时公布相关研究结果。同时，需要制定更详细的临床用药指南来规范医师的处方行为；完善奖励机制，鼓励医生和药师优先使用仿制药，如向医生和患者普及仿制药的相关知识，提高仿制药的替代使用率。对仿制药宣传教育活动进行适当的资金支持；扩大在权威媒体上的宣传；积极进行社区教育，帮助患者了解仿制药和一致性评价制度，减少医患之间的矛盾。
3.3 带量采购政策对原研药与仿制药价格差异的影响
政策实施后11种目标药物的原研药比仿制药价格高出548.03%～17.15%，大部分药品超过了原研与仿制药价格差应在30%以下的规定[14]。这一结果与我国某省198个样本药品调查结果吻合，该省原研药与仿制药价格差异倍数的均值为3.6倍[15]。原研药因其质量优势通常与仿制药实行区别定价，缺乏竞争导致价格水平较高，仿制药竞争激烈导致价格较低。并且带量采购政策实施后，仿制药价格下降明显，原研药价格降幅较小，导致原研药与仿制药价格差进一步增大。因此，政府应该发挥主导作用，加强对原研和仿制药品价格的监管力度；药品企业在降价时，应该以保证药品质量为前提，遵循经济规律，避免出现过去集中招标采购的断供和弃标现象。
综上，带量采购政策实施后，心血管类原研药使用数量和金额下降，仿制药使用数量上升，患者的药品费用支出减少；仿制药的替代率仍然较低，存在很大的费用节省空间；原研药与仿制药价格差距增大。本文中，带量采购政策实施对药物利用的经济性方面产生了积极影响。带量采购的目的，通过促进竞争，推动药品降价和仿制药替代，通过量价挂钩、及时回款降低医药企业销售费用和财务成本，进一步降低药品价格。通过设定质量门槛，让患者以更低廉的价格用上质量高效的药品。本文发现政策实施后药品价格下降，仿制药替代效应明显， DDDc下降的同时DDDs上涨，总体使用金额下降，改革基本达到预期目标。当然，带量采购还面临着如何保障质量、如何提升药品企业参与一致性评价的积极性、医院使用中选药品的积极性等挑战，需要配套政策加以完善。比如，应当进一步加大仿制药替代原研药的政策宣传，扩大政策实施的范围，加快仿制药一致性评价进程和采取措施避免原研药与仿制药价格差距的扩大。
本研究不足之处是在上海市的1家公立三级医院进行的研究，仅选择了治疗心血管疾病的11种药物，分析范围有一定局限性。未来的研究可以进一步扩大研究范围，将该城市不同级别医院都作为研究对象，按照治疗的不同疾病，分析各药品的原研药和仿制药使用情况，提供更全面的参考。
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